用干细胞治愈自闭症、癫痫与精神分裂症 | Sergiu Pașca 博士
Using Stem Cells to Cure Autism, Epilepsy & Schizophrenia | Dr. Sergiu Pașca
嘉宾：Sergiu Pașca
全文文稿 · 按对话顺序保留完整内容，深入理解上下文。
§01文字稿 — 第 1 部分
Andrew Huberman: 欢迎来到 Huberman Lab 播客，我们在这里讨论科学，以及基于科学的日常生活工具。我是 Andrew Huberman，是斯坦福医学院（Stanford School of Medicine）神经生物学与眼科学教授。今天的嘉宾是 Sergiu Pasca 博士。Sergiu Pasca 博士是精神病学与行为科学教授，也是斯坦福大脑器官发生项目（Stanford Brain Organogenesis Program）的主任。在今天的节目里，我们会讨论自闭症、精神分裂症，以及总体上的人类大脑发育——既包括孕期的大脑发育，也包括童年期，一直延续到我们人生的第三个十年。在今天的讨论中，你将获得关于自闭症及其治疗的最新信息。你会了解到自闭症患病率为何上升、基因在自闭症中扮演的角色，以及 Pasca 博士正在开发的、用于治疗所谓「重度自闭症」（profound autism，即最严重的自闭症病例）的新型疗法。Pasca 博士是为数不多的、率先发现并开发所谓「类器官」（organoids）和「组装体」（assembloids）的研究者之一；它们本质上是由干细胞衍生、在培养皿中形成的人类大脑神经回路，因此人们可以直接对其进行研究。虽然这听上去可能有些人为，但今天他会解释，为什么这些类器官和组装体对于准确理解重度自闭症、精神分裂症及其他精神疾病中究竟哪里出了问题，以及对于开发治愈方法，都极其有力。所以今天你会学到很多关于人类大脑发育和干细胞的知识，这对任何关心大脑如何布线、如何治疗各种脑部疾病的人，以及任何正在考虑干细胞疗法的人，都会很重要。你很快就会了解到，Sergiu 不仅是一位杰出的科学家，也是一位杰出的老师。到今天节目结束时，你将掌握关于干细胞、类器官、自闭症，以及为治愈自闭症和其他精神疾病正在做些什么的最新信息。在开始之前，我想强调，本播客与我在斯坦福的教学和研究职责是分开的。不过，它确实体现了我的愿望和努力：把零成本、面向消费者的科学及科学相关工具信息带给大众。本着这一宗旨，今天的节目也包含赞助商。下面进入我与 Sergiu Pasca 博士的对话。Sergiu Pasca 博士，欢迎。
Dr. Sergiu Pașca: 谢谢。很高兴来到这里。
Andrew Huberman: 我们是老朋友了。
Dr. Sergiu Pașca: 嗯。
Andrew Huberman: 多年前共用过一间实验室。这个我们稍后再聊。眼下，如今人们对自闭症有极大的兴趣，我认为也有不少误解。自闭症这个话题一被提起，立刻就会有人说：「我们为什么要去治好这个？我认识一些自闭症儿童和成人，他们都是很讨人喜欢的人，过着功能正常的生活。」
Dr. Sergiu Pașca: 是的。
Andrew Huberman: 「他们可能和别人有点不同，或者非常不同，但我们为什么非要，所谓的『治愈自闭症』呢？」然后另一些人会说：「可是有些自闭症患者需要持续照护，永远无法独立生活。」请给我们讲讲自闭症，这个谱系究竟是什么，然后我们再谈谈你的实验室在做些什么，试图真正找到针对最致残形式的自闭症的治愈方法。
Dr. Sergiu Pașca: 嗯，自闭症是一种复杂的病症。如你所说，它是一个谱系。某种程度上你可以说自闭症和神经发育障碍。它是从行为上定义的，没有生物标志物，所以某种程度上，它是一种完全靠观察行为来定义的病症。
Andrew Huberman: 嗯。
Dr. Sergiu Pașca: 其实大多数精神障碍都是如此。它基本上是依据在特定时间段内、或到某个年龄之前，某些行为的有无来诊断的。当然，我认为近年来引发大量讨论的，是因为自闭症的人数或患病率上升了。所以现在已接近普通人群的近 3%，这当然是个很大的数字。
Andrew Huberman: 3%。
Dr. Sergiu Pașca: 接近 3%，是的。
Andrew Huberman: 哇。
Dr. Sergiu Pașca: 所以就连我上医学院之后它都在上升。其实我上医学院那会儿，它被认为是一种罕见病。我之所以研究自闭症，正因为它非常罕见，而我们资源很少，所以觉得研究一种罕见病会更容易些。
Andrew Huberman: 嗯。
Dr. Sergiu Pașca: 但如今我们对这种病症也了解得多了很多。比如我们确实知道，它有很强的遗传成分，而这一点显然有很长一段时间我们并不知道。事实上，早期占主导的是精神分析视角，尤其是在 50 年代和 60 年代。当时人们认为它源于父母非常冷漠，尤其是冷漠的母亲。
Andrew Huberman: 情感上冷漠？
Dr. Sergiu Pașca: 是的，情感上冷漠。
Andrew Huberman: 嗯。
Dr. Sergiu Pașca: 这就是所谓的自闭症「冰箱母亲」假说。到了 70 年代，有了最早的一批生物学研究，主要在双胞胎中做，显示出相当引人注目的结果：如果一对双胞胎是同卵的、基因完全相同，而其中一个有自闭症，那么另一个也有自闭症的概率非常高、非常高。
Andrew Huberman: 即便母亲不同。
Dr. Sergiu Pașca: 当然。
Andrew Huberman: 嗯。
Dr. Sergiu Pașca: 是的。
Andrew Huberman: 嗯。
Dr. Sergiu Pașca: 但总体而言，我们认为自闭症有很强的可遗传成分。那是 70 年代末的事。而真正就在最近 10、15 年里，我们才确实了解到，有一些基因与自闭症相关，当然也与非常特定的自闭症形式相关。这就是我们今天一般称为重度自闭症的那些情况：病症严重、造成功能损害，而且常常伴随其他病症，比如智力障碍（也就是低 IQ）、癫痫。正因为它是一个谱系，当然会造成很多困惑；毫无疑问，在普通人群里确实有一些带有自闭症特质、但功能完全正常的人。但现实同样是，也有一些患有自闭症的孩子受损很重，实际上需要某种形式的终身照护。换个角度理解自闭症，就是：自闭症不是一种单一的疾病，我想任何研究自闭症的精神科医生、乃至生物学家，都绝不会认为这是单一的一种病。我有时会把 19 世纪医学里的「发热」拿来做类比。你在电影里经常看到，对吧？他们会说：「哦，他发烧了，高烧，他会死于高烧。」可那场发热可能是病毒感染、细菌感染，可能是癌症、转移性癌症，也可能是自身免疫病。治疗手段非常不同，但在那个年代，我们只知道这些。我们当时只是在观察那个行为——也就是体温升高——但并不了解其背后的生物学。今天，我们会用非常不同的疗法来治疗那些病症，其中有些我们甚至根本不治疗，只是观察。所以我认为，在自闭症研究里，和许多精神病症一样，它们是从行为上定义的，但与生物学之间是脱节的。按定义我们往往没有生物学标志物，而我认为这种脱节造成了很多困惑。
Andrew Huberman: 我有几个问题。首先，自闭症的患病率在男性中更高吗？有人告诉我是的。如果总体是 3%，那男性与女性的分布是怎样的？
Dr. Sergiu Pașca: 这个比例也会随严重程度而变化，但一般是一比四，也就是男性多于女性。
Andrew Huberman: 我们最近刚请到同事 Nirao Shah 上节目，他基本是说，生物学意义上的男性与女性之间的差别，归结到这个 SRY 基因。
Dr. Sergiu Pașca: 是的。
Andrew Huberman: 甚至不一定在 Y 染色体上。
Dr. Sergiu Pașca: 嗯。
Andrew Huberman: 如果一个婴儿有 SRY 基因，就会发育成功能完全的男性。
Dr. Sergiu Pașca: 是的。
Andrew Huberman: 如果没有，基本上就是女性。所以推测下来，SRY 基因的某些东西赋予了对自闭症的易感性。我觉得这很迷人。
Dr. Sergiu Pașca: 嗯，当然有很多讨论，比如是什么造成了这种差异，其中一些讨论只是从诊断角度出发：也许有些女孩没有被正确诊断。我们确实知道，她们中有些人非常擅长我们所说的「掩盖症状」，也就是学会社交技能，从而把这种诊断掩饰过去。但我们确切知道的是，男性和女性的大脑——尤其是在出生前后——在承受损伤的能力上确实存在差异。
Andrew Huberman: 嗯。
Dr. Sergiu Pașca: 比如说，想想早产。对早产儿的预后而言，最好的预测指标之一，其实就是「是女婴」。总的来说，出于种种原因，女性早产儿的状况会好得多。这与神经系统的构建方式、与复原力有关。我们知道，男性和女性的成熟阶段也不同。想想某些发育里程碑的达成，女孩要快得多。她们一般往往早几个月说话、早几个月走路。所以仅仅是神经系统成熟的节奏不同、承受损伤的方式也不同。因此，这当然可能是一个原因，但与此同时，正如我们刚才聊的，由于自闭症不是单一的一种病，很难指出背后某一个具体的因素。
Andrew Huberman: 我想稍微休息一下，感谢我们的赞助商之一 David。David 做的蛋白棒与众不同。它含有 28 克蛋白质、只有 150 卡路里、零克糖。没错，28 克蛋白质，而且其热量的 75% 来自蛋白质。这比紧随其后的最接近的蛋白棒高出 50%。David 蛋白棒的味道也棒极了，连口感都很惊艳。我最喜欢的是巧克力碎曲奇面团口味，不过话又说回来，我也喜欢新出的巧克力花生酱口味和巧克力布朗尼口味。基本上所有口味我都很喜欢，它们都极其美味。事实上，最难的抉择是搞清楚哪天吃哪一种、一天吃几次。我限制自己每天两根，但我实在太爱它们了。有了 David，我能在一份零食的热量里摄入 28 克蛋白质，这让我很容易达到每天每磅体重一克蛋白质的目标，而且不用摄入太多热量就能做到。大多数下午我会吃一根 David 蛋白棒当零食，出门在外或旅行时我也总随身带一根。它们极其美味，而且既然含有 28 克蛋白质，仅 150 卡路里就真的很有饱足感。如果你想试试 David，可以访问 davidprotein.com/huberman。再说一遍，是 davidprotein.com/huberman。今天的节目也由 Helix Sleep 赞助。Helix Sleep 生产根据你独特睡眠需求定制的床垫和枕头。我之前在本播客和其他播客里多次讲过，睡个好觉是心理健康、身体健康和表现的基础。而你睡的床垫，对你每晚的睡眠质量影响巨大。它有多软、有多硬，都会影响你的舒适度，都需要根据你独特的睡眠需求来量身调整。如果你上 Helix 的网站，可以做一个简短的两分钟小测验，它会问你一些问题，比如：你是仰睡、侧睡还是趴睡？夜里你容易觉得热还是冷？诸如此类。也许你知道这些问题的答案，也许不知道。无论哪种，Helix 都会为你匹配到最理想的床垫。对我来说，结果是 Dusk 床垫。大约三年半前我开始睡 Dusk 床垫，那是我有生以来远远最好的睡眠。如果你想试试 Helix Sleep，可以访问 helixsleep.com/huberman，做那个两分钟睡眠测验，Helix 就会为你匹配一床为你定制的床垫。目前，Helix 所有床垫订单最高可享 27% 折扣。再说一遍，访问 helixsleep.com/huberman 即可获得最高 27% 折扣。你刚才提到，自闭症是通过行为指标、或行为症状学的缺失来诊断的，也就是我们所说的阳性症状和阴性症状。
Dr. Sergiu Pașca: 嗯。
Andrew Huberman: 这可能是容易混淆的说法，因为人们会以为 positive 意思是「好」。不，positive 是「存在」，negative 是「缺失」。
Dr. Sergiu Pașca: 是的。
Andrew Huberman: 我有段时间没看这方面的文献了，但上一次看时，似乎婴儿或幼儿不能把自己的目光聚焦在别人的眼睛上，是主要的诊断标准之一。看起来他们更整体地看整张脸，或者只放大盯着鼻子，但并没有真正进行太多眼神接触。
Dr. Sergiu Pașca: 是的。
Andrew Huberman: 这现在还是一条诊断标准吗？
Dr. Sergiu Pașca: 它不属于诊断标准。
Andrew Huberman: 嗯，有意思。
Dr. Sergiu Pașca: 但它是被观察到的特征之一。
Andrew Huberman: 嗯。
Dr. Sergiu Pașca: 当然，这也和总体上有关：共同注意（joint attention）是较早出现的之一，所以如果你只是对孩子说「哦，看这儿」，如果他们有那种注意、如果他们参与到那种注意里，这是与自闭症相关的特征之一。它当然不具有诊断性，也不算所谓「特征性」（pathognomonic），也就是说，它绝不以任何方式特异于这种疾病。
Andrew Huberman: 嗯。
Dr. Sergiu Pașca: 但确实存在很多缺陷，其中一些后来其实是可以被代偿的。
Andrew Huberman: 有意思。这些年我还听过另外一些说法，比如，患有自闭症的儿童发烧时，症状会改善。
Dr. Sergiu Pașca: 是的。
Andrew Huberman: 现在还是这样吗？
Dr. Sergiu Pașca: 是的。那些大多是轶事般的报告——
Andrew Huberman: 嗯
Dr. Sergiu Pașca: ……关于一些患者的报告：他们发很高的烧，然后，比如说，他们原本是不说话的。很多自闭症患者，或者说自闭症人士，会是不说话的。他们词汇非常少，或者无法交流。所以有少数家长报告说，当他们烧到很高时，会非常短暂地开始说出完整的句子，或者开始互动。而事实上，这是已知的现象。一般来说，孩子发高烧时往往会更爱说话。它以某种方式激活了神经系统。对此有很多假说。有些与发烧时去甲肾上腺素能系统如何被激活有关；另一些说，发烧时存在的某些细胞因子、也就是免疫分子，以某种方式进入大脑，激活神经系统；还有些假说简单到，哦，离子通道——温度升高时离子通道会开得更大，所以这与那段期间神经回路以不同方式运作有关。但到目前为止这主要仍是轶事性的，而且，再说一次，它当然大概也不会出现在所有自闭症人士身上。也因为，再说一次，自闭症不是单一的一种病，所以我们本就不会预期它出现在所有人身上。
Andrew Huberman: 几年前，有一个想法引起了很多兴奋：自闭症或许以某种方式与微生物组的缺陷有关，甚至可能由其导致。当时有一些小鼠实验，做——
Dr. Sergiu Pașca: 是的
Andrew Huberman: ——把我们称为野生型（wild type）或健康小鼠的粪便移植，移植到有某些类似自闭症症状的小鼠体内，观察到了改善，以至于我记得还出现过一些使用粪便移植的人体临床试验。
Dr. Sergiu Pașca: 当然。
Andrew Huberman: 那后来怎么样了？
Dr. Sergiu Pașca: 我想，再说一次，几乎什么东西都被拿来关联过、或被认为有因果作用。但总的来说，要证明这一点非常、非常困难。所以我们不能否认，也许改善微生物组会改善其中一些人的生活质量，但它是否真有因果作用，并没有明确证据。想一想，再给你举另一个例子，想想睡眠。很多患者会报告，尤其是那些受损很重的，会有严重的睡眠障碍。我是说，其中 70%、80% 的人，可能有些夜晚睡得极少。然后连着一周都这样。所以只要想象一下，哪怕仅仅改善这些患者的睡眠质量，就能创造奇迹。我是说，我们所有人，如果三、四天不睡觉，我们的社交能力，我们就会变得社交受损。所以我认为，当然要纠正很多这类问题。比如，很多患者挑食。他们不喜欢某些质地，所以他们永远不会吃，比如说，蔬菜。这就造成，在早期，比如说，我们曾以为饮食紊乱才是真正的核心。当然，仅仅纠正这些，是只会带来改善、还是确实能逆转其中某些形式，仍有待观察。但再说一次，大多数证据都指向其背后有非常强的遗传成分，而事实上，我们现在已经知道有数百个基因：当它们发生突变时，会与特定形式的自闭症强烈相关。
Andrew Huberman: 我很好奇，这些基因上游是些什么样的蛋白质。我之所以问，是因为哈佛的 David Ginty 做过一些非常漂亮的实验：他只在外周、也就是大脑之外诱导突变——
Dr. Sergiu Pașca: 是的
Andrew Huberman: ——在这些自闭症小鼠模型里诱导突变，结果看到了很多相同的症状学表现。
Dr. Sergiu Pașca: 是的。
Andrew Huberman: 这就引出一个问题：自闭症究竟起源于大脑，还是大脑中的缺陷是身体变化的副产品。没错，微生物组，但也许是他们的皮肤、他们的听觉等等更敏感，也许这就是他们——你可以想象，如果你对某种环境超级敏感，你的大脑最终会据此以不同方式布线——
Dr. Sergiu Pașca: 是的
Andrew Huberman: ——并且被正在发生的一切所压垮——
Dr. Sergiu Pașca: 是的
Andrew Huberman: ——在那种感觉景观里。
Dr. Sergiu Pașca: 是的，完全没错。他做的那些实验真的很精妙。很多基因分属不同类别。你会有一类基因，产生的蛋白质位于突触，这在意料之中。其中一些是离子通道，是让离子进出神经元的蛋白质。有很多这类病症，即所谓的通道病（channelopathies）。然后有与突触相关的，即突触病（synaptopathies）。还有大量染色质基因，也就是在细胞中把 DNA 包装起来的蛋白质，那些是染色质病（chromatinopathies）。所以，再说一次，基因的类别真的非常非常多。还有一点也很有意思：这些基因中有许多在外周也有表达。所以我认为你提到的那些实验非常精妙，因为它表明，即便只影响外周，也确实能扰乱神经系统的发育。当然，在患者体内，它们也存在于中枢神经系统，所以始终很难区分。但仅仅是错过其中某些关键期、或扰乱发育中的某些关键期，之后确实可能产生毁灭性的影响。
Andrew Huberman: 那么如今如果一位家长带着被诊断为重度自闭症的孩子来到诊所，治疗是什么？我们先把癫痫的可能性放一边——希望他们也会一并治疗——或者其他可能是继发的问题。但典型的治疗是什么？而且我们假设资源无限——
Dr. Sergiu Pașca: 是的
Andrew Huberman: ——当然没人有，大多数人都没这个条件。但如果有无限资源，会怎么做？会是行为训练吗？会是某种控制大脑激活状态的东西吗？据我所知，并没有单一的自闭症疗法。
Dr. Sergiu Pașca: 没有，并没有单一的自闭症疗法。再说一次，前提是这并不是单一的一种病。我们今天能说的是：如果一个家庭带着自闭症的诊断走进诊所，或者也许是在诊所里拿到这个诊断，他们离开诊所时仍有 20% 的概率会得到一个遗传学诊断，意思是会向他们指出：你孩子身上这个基因发生了突变。有时这个突变可能原本存在于父母一方并遗传了下来，或者也许父母双方都有，而孩子不知怎地拿到了两个如今被改动过的拷贝；也有很多基因其实是新生突变（de novo），意思是该突变在父母任一方都不存在，而是发育过程中出了岔子，也许在精子细胞、卵子细胞的早期，或发育的早期阶段，于是获得了一个新的突变。我们会获得很多突变。我们每个人都有大量新突变，大约 80 个新突变，其中 30 个是导致蛋白质截短的。所以，哪怕你看到一个基因发生了突变，要判断那个基因是否真的致病，往往确实是个挑战。我们通常的判断方式是：找到很多在临床上有相似表现的患者。比如说，也许他们有并指（syndactyly），也就是手指间有蹼状相连，同时有自闭症，再加上比如说癫痫，而且他们全都在同一个通道上有突变，比如说在一个钙通道上。那就是 Timothy 综合征，一种遗传形式的自闭症，其突变非常明确。实际上，基因组里只有一个字母被改变，却在所有这些患者身上造成相对相似的表现。所以大约 20% 的患者会得到遗传学诊断。可遗憾的是，这在今天帮不上太大忙，因为我们对这些形式并没有真正特异的疗法。我希望，也许将来我们会有个体化的治疗，不管是遗传学的还是其他方式的。所以成为那个群体的一员通常是有用的。而其余患者基本上会归入「特发性」（idiopathic）这个更大的类别，意思是我们并不真正知道确切病因。
Andrew Huberman: 我想聊聊 Timothy 综合征，也想聊聊修复基因的遗传学方法——
Dr. Sergiu Pașca: 是的
Andrew Huberman: ——也就是所谓的基因疗法。在此之前，你愿不愿意先推测一下，为什么你认为自闭症发病率会有相当显著的上升？人们总会说，嗯，也许是检测更好了、诊断更好了。我想听听你的看法；如果有一些上升是这解释不了的，我也想听听你的想法。我意识到——
Dr. Sergiu Pașca: 当然
Andrew Huberman: ——我们这里不是在谈正式的生物统计学。
Dr. Sergiu Pașca: 不是。
Andrew Huberman: 只是凭你的经验，你是医学博士，对自闭症想得很多，也在研究自闭症及其他神经系统疾病的潜在治愈方法。你怎么看这个患病率上升的问题？
Dr. Sergiu Pașca: 是的。嗯，这个上升当然仍然令人费解。所以我想，一方面，毫无疑问，诊断标准随时间发生的变化——我们不得不反复细化自闭症到底是什么——在某种程度上改变了患病率。我们还看到了所谓的「诊断迁移」。比如说，有些孩子在 30 年前会被诊断为智力障碍，而今天他们符合自闭症的标准。大约三分之一的自闭症人士也伴有智力障碍，所以这些病症之间也有很大的重叠。因此，随着时间推移，诊断之间有时会发生挪动。当然，关于服务的可及性、以及它在多大程度上也有影响，有各种各样的讨论。但我们并没有真正理解这一上升背后的所有原因。这一点毫无疑问。基于遗传学研究，我们知道它是高度可遗传的。
Andrew Huberman: 嗯。
Dr. Sergiu Pașca: 所以我们知道，遗传度非常高，是我们已知的精神障碍中最高的之一。但当然，我们并没有把每一种形式的基因都找出来，所以很可能其中一些非常罕见。本质上，可以把它理解为：它们单独看是罕见形式，但合起来却很常见。因此，要把它们全部测绘出来还需要一段时间。然后，当然，历史上我们确实知道有一些环境因素会对此有作用，也就是存在各种各样的环境因素暴露。比如早期，thalidomide（沙利度胺）就是我们已知会升高自闭症风险的因素之一。所以，当然，那些也在起作用。
Andrew Huberman: thalidomide 是当年给孕妇开的、用来试图防止流产的药，对吧？
Dr. Sergiu Pașca: 没错。
Andrew Huberman: 现在已经不再开了。
Dr. Sergiu Pașca: 现在已经不再开了。
Andrew Huberman: 因为它造成了严重的出生缺陷。
Dr. Sergiu Pașca: 缺陷。没错。
Andrew Huberman: 好的。
Dr. Sergiu Pașca: 是的。所以当然，这相当复杂，首先是因为这个病症的定义就相当困难。我认为这总体上是精神障碍共同面临的挑战，或许也是我们在理解这些病症上进展如此缓慢的原因之一。因为，当然，现代医学的力量在于分子生物学，我们调动的是这种非凡的理解力。而要做到这一点，你需要两样东西。首先，你需要在生物学层面对「那种病到底是什么」有一个非常清晰的定义。想想心肌梗死，它在实际含义上定义得非常清楚，你立刻就有生物标志物。患者走进来，你抽血，马上就能判断，没错，20 分钟内你就能依据一个生物标志物判断出他发生了心肌梗死。另一样同样非常重要、而且在很大程度上是我们所有工作根源的，就是所谓人类大脑那令人难以承受的「不可及性」。在很大程度上，人类大脑在其发育的大部分时间里都是无法触及的。所以如果你真的纵观医学各个分支，会看到一个很强的相关性：一个器官有多容易触及，与我们实际拥有多少种治愈方法或疗法高度相关。哪怕只想癌症。想想癌症，一个世纪前它当然还是不治之症。想想儿童白血病，在 50 年代和 60 年代有 90% 的致死率，今天大概只有 10% 致死。那是因为这些患者的血液非常容易采集。我们一直把它带回实验室，研究哪里出了问题，然后动用分子生物学来开发疗法。
Andrew Huberman: 人们拿相关性来试图理解神经系统疾病，被利用到何种程度，有点令人瞠目。我就举两个例子，很想听听你的反思。我记得我读本科和研究生的时候，有一个很响亮的理论：母亲在妊娠中期快结束时感染流行性感冒、也就是流感，生下精神分裂症孩子的概率会高得多。
Dr. Sergiu Pașca: 嗯。
Andrew Huberman: 那件事当时被说得沸沸扬扬。可现在我们几乎再也听不到它了。不过我觉得精神分裂症在靠近两极、冬季更严酷的地方比在赤道附近更突出。但这得有人替我核实一下，因为那些统计数据也许在更细致的分析下已经消融了，我也不确定。另一件事是，如今你会听到人们对「某种疾病非常罕见的人群」兴趣渐浓。所以现在流传的、与疫苗争论有关的事情之一就是——顺便说一句，我本人在此明确表态：我认为没有任何确凿证据表明疫苗会导致自闭症。
Dr. Sergiu Pașca: 而且没有。从流行病学上看，没有证据。
Andrew Huberman: 没有。还有一个悬而未决的问题：各类疫苗是否会增加炎症，而炎症下游也许会有些什么。但郑重说明，目前没有任何已发表、且未被撤稿的论文支持疫苗与自闭症的关联。我想那些论文在新一届政府下正被重新调查，不过这个我们先放一边。人们会说，嗯，像 Amish（阿米什）人群这样的群体，自闭症发病率显著更低。结果证明它确实存在，我看过这些数据，确实显著更低。然后人们会说，嗯，是因为没有食用色素，也许是因为没有疫苗，等等。但既然这是遗传病，我们可以说，嗯，Amish 社群的人倾向于和社群内其他人繁衍，所以基因库更受限。
Dr. Sergiu Pașca: 是的。
Andrew Huberman: 所以那也能解释得通。我提这个不是为了制造更多争论，外面已经够多了——
Dr. Sergiu Pașca: 是的
Andrew Huberman: ——人与人之间的争论，只是因为我觉得，这一切的相关性本质，才让任何被观察到的现象都容易被人拿来说事，比如发烧，他们就变好。
Dr. Sergiu Pașca: 当然。
Andrew Huberman: 但正如你所说，没有重度自闭症的健康孩子发烧时也会说得更多。
Dr. Sergiu Pașca: 当然。
Andrew Huberman: 所以关于自闭症、以及可能引发它的各种病症，已经被大做文章了。
Dr. Sergiu Pașca: 是的。
Andrew Huberman: 我觉得这对大众来说非常令人困惑。即便作为一名受过训练的科学工作者，对我来说也一直很困惑。感觉好像每隔半年、每一年，我们就会冒出一个新的宠儿假说。
Dr. Sergiu Pașca: 是的。
Andrew Huberman: 但除了这些遗传学数据，没有什么真正是铁板钉钉的。
Dr. Sergiu Pașca: 对。然后，当然，另一个问题也在于，这些病症是人类大脑的障碍。所以你想想，即便是谈精神分裂症、幻觉，或那些非常难以研究的现象，当然，我们并不了解这些。我们知道，几乎在我们所知的每一个人群里都有精神分裂症，即便是孤立人群也有 1%。再说一次，这稍微容易一点，因为是在成年人身上做的；我觉得在儿童身上就困难得多。而事实上，许多早期被识别出的自闭症相关基因，就是在这类人群中、比如在 Amish 人群中被识别出来的。有一个非常经典的例子：一个与严重癫痫和自闭症相关的基因，就是最早在那里被识别出来的，它在别的地方也存在。所以，是的，我认为，当然，问题的复杂性还在于：你也会想确保自己不只是关联到某个东西，你还想在某种意义上把它逆转过来。也就是说，你会想做另一个实验：把它改掉，然后看它消失。但在人类大脑里你永远做不到这一点。我们不能随意把东西打开、关掉，来检验它们是否真有因果作用。然后，当然，人类大脑的发育也要花上长得不可思议的一段时间。要说有什么的话，似乎人类神经系统已经竭尽所能把这个过程放慢了。我们的髓鞘化一直持续到第三个十年。神经元在出生后早期仍在诞生，并在神经系统中迁移。
Andrew Huberman: 等等，你是说我们的神经元会持续被髓鞘化——当然，给不了解的人说明一下，就是构建那层鞘，让电信号能更高效地沿神经元传导——一直持续到我们 30 岁？
Dr. Sergiu Pașca: 是的。有证据表明，髓鞘化，尤其是在大脑额叶区域，会一直持续到第三个十年。
Andrew Huberman: 我们已经过世的前同事 Ben Barris，他以前在组会上会对人吼——
Dr. Sergiu Pașca: 是的
Andrew Huberman: ——当别人说了他不爱听的话。他会说：「你懂什么？你还没髓鞘化完呢。」
Dr. Sergiu Pașca: 没错。
Andrew Huberman: 所以他是对的。
Dr. Sergiu Pașca: 他完全正确。
Andrew Huberman: 好，所以如果你和一个 30 岁以下的人意见不合，而你恰好超过 30 岁，你就可以搬出这套说辞：你懂什么？你还没髓鞘化完呢。
Dr. Sergiu Pașca: 对。
Andrew Huberman: 还没完全髓鞘化呢。
Dr. Sergiu Pașca: 对。
Andrew Huberman: 玩笑归玩笑，在我们进入你正在做的那些了不起的实验、以及你为攻克这些疑难重症所采取的方向之前，我得先问两个问题。第一，自闭症的发病率在美国以外也在上升吗，还是说这是美国和北欧独有的现象？我不知道为什么我们总把这两个捆在一起。
Dr. Sergiu Pașca: 是的，在上升。
Andrew Huberman: 我该对美国和澳大利亚，或者别的什么地方公平一点。还是说，美国有什么特别之处，让自闭症在这里上升得更快？
Dr. Sergiu Pașca: 是的，不。其实早在这之前，就有报告说其他国家自闭症的患病率更高。多年前的一些早期报告显示，比如韩国，患病率就很高。如今研究也做到了斯堪的纳维亚国家，显示大概在差不多的比率，三十分之一到四十分之一，介于两者之间。
Andrew Huberman: 好，所以不可能是美国特定条件所附带的什么东西造成的。
Dr. Sergiu Pașca: 是的，非常不可能。
Andrew Huberman: 嗯，因为你会听到这些论调。
Dr. Sergiu Pașca: 当然。
Andrew Huberman: 哦，是美国农作物里的草甘膦（glyphosates）——
Dr. Sergiu Pașca: 是的
Andrew Huberman: ——美国农作物里的，虽然我并不支持那种论调，但我确实认为，我们对食品供应里有什么需要保持谨慎。
Dr. Sergiu Pașca: 完全同意。
Andrew Huberman: 同样是那些人，常常还会搬出这样的论点：嗯，欧洲不用这些东西。可要是自闭症发病率一样、而且也在上升——
Dr. Sergiu Pașca: 是的
Andrew Huberman: ——那至少就把那套说法的干净逻辑给破掉了。
Dr. Sergiu Pașca: 也许还有一个很重要的论点值得提：我们发现的是同样的突变。同样的突变，比如我们说某个突变、某个特定的钙通道，你会在丹麦的一个患者身上找到它，也会在非洲、或者比如说澳大利亚的患者身上找到。所以我认为，其中一些基因突变在某种意义上是相同的。
Andrew Huberman: 是的。我们能简单聊聊基因疗法和 CRISPR 吗？就简单聊聊。
Dr. Sergiu Pașca: 当然。
Andrew Huberman: 因为我觉得，在讨论这些目前还没有完美疗法、很多情况下甚至没有疗法的神经系统疾病时，基因疗法确实抱有一些希望。
Dr. Sergiu Pașca: 是的，完全没错。
Andrew Huberman: 能不能用我和其他所有人都能听懂的简单说法，解释一下 CRISPR 有可能让医生做到什么？
Dr. Sergiu Pașca: 好的。
Andrew Huberman: 换句话说，基因能在成年期被修复吗？还是必须在胚胎期修复？就大致讲讲你对 CRISPR 和基因疗法的看法吧，因为我想大多数人都听说过它。
Dr. Sergiu Pașca: 好的。
Andrew Huberman: 但我想大多数人并不直观地理解它是怎么运作的。
Dr. Sergiu Pașca: 基因疗法是个相当宽泛的说法，涵盖很多种方式，用来一般性地纠正某个我们认为有因果作用的基因或遗传缺陷。比如说，在一个极端，你可以设想某个基因坏了、有突变，那你想做的就是把它放回去。早期有一些努力就是把它装进病毒里，再递送给患者。
Andrew Huberman: 给成年人。
Dr. Sergiu Pașca: 给成年人或儿童，取决于病症，思路是这个基因不在了、或者量不够，所以我就多递送一些进去。这是一个极端。
Andrew Huberman: 是注射进血液，还是必须进入缺乏该基因的特定细胞类型？
Dr. Sergiu Pașca: 当然，很多研究是在血液病上做的，因为更容易，你就注射进去。当然，另一种可能是：有时你不想放基因，而是想放已经做好的蛋白质。很多病症就是这种情况——缺少某种酶，也就是一种为细胞做一些必不可少的重要化学反应的蛋白质。所以有时你就直接做出那种酶，然后把它递送进去。
Andrew Huberman: 嗯。
Dr. Sergiu Pașca: 它并不总是有效，但在某些情况下，效果其实非常好。那么，另一件你能做的事，是尝试直接纠正那个缺陷。这意味着你得在 DNA 层面动手。所以你得设法进入每一个受影响的细胞，把它纠正过来。而 CRISPR 就派上用场了：理论上，将来某一刻你可以递送「向导」，也就是告诉你该到 DNA 上哪个位置去的那些微小核酸片段，再加上一种负责切割、然后再接回去的酶，或者还有其他各种用来纠正的版本。当然，这其中有挑战。
Andrew Huberman: 对啊，往哪儿放呢？比如镰状细胞贫血，我知道他们已经用 CRISPR 技术基本上逆转了镰状细胞贫血。
Dr. Sergiu Pașca: 对。
Andrew Huberman: 那是在血液里，对吧？
Dr. Sergiu Pașca: 是在血液里。
Andrew Huberman: 是血液的（病）。
Dr. Sergiu Pașca: 对。
Andrew Huberman: 但比如说，如果我们知道某个遗传缺陷，比如我们很快会细聊的、一个突变了的钙通道，它扰乱心脏功能和大脑功能——
Dr. Sergiu Pașca: 是的
Andrew Huberman: ——而你带着 CRISPR 来了，你知道哪个基因突变了，你有健康的基因、有可能放回去。你把它放哪儿？
Dr. Sergiu Pașca: 对。
Andrew Huberman: 注射进去吗？往心脏里注射是可能的。
Dr. Sergiu Pașca: 是的。
Andrew Huberman: 进入血液供应，显然更容易。
Dr. Sergiu Pașca: 是的。
Andrew Huberman: 让它定向到骨髓，但到大脑就难了。
Dr. Sergiu Pașca: 是的。嗯，想必你也可以往大脑里注射，对吧？有办法做到，要么通过手术，要么通过往椎管里注射，比如鞘内注射（intrathecally）。所以这当然是一种可行的做法。不过它非常有挑战性，因为，当然，大脑有很多细胞类型。而且你递送这些的常用方式，比如通过病毒或其他方式，你实际能放进神经系统里的病毒量是有限的，效率也还不算很高。所以另一种办法是往下走一层：那个基因会产生 RNA，RNA 再产生蛋白质。所以也许我们不必到处都去纠正 DNA，而是可以纠正下游发生的某些事。这一直是我们主要采用的策略，多半只是因为在目前、而且很可能在将来，这是可行的。谁知道呢，比如 10 年后、也许甚至更早，我们就能用 CRISPR 非常有效地递送其中一些基因疗法。
Andrew Huberman: 因为确实在非人灵长类模型里，像色盲这类——
Dr. Sergiu Pașca: 是的
Andrew Huberman: ……已经通过导入一个基因、借助一种——被挽救过来了。
Dr. Sergiu Pașca: 对。
Andrew Huberman: 我们一说到病毒，人们常会想：「哦天哪，我为什么要被注射病毒？」但我们应该提一下，有像腺病毒（adenoviruses）这类东西，感冒病毒就是腺病毒——
Dr. Sergiu Pașca: 是的
Andrew Huberman: ——它们可以被改造得不会让你生病，但能携带一份「货物」，比如你想放进——
Dr. Sergiu Pașca: 是的
Andrew Huberman: ——缺乏那个基因的神经系统或身体里的一个基因。所以当我们说用病毒递送基因时，是善意的那种。
Dr. Sergiu Pașca: 对。
Andrew Huberman: 或者至少出于善意的动机。我们认为那些腺病毒可以在我们体内长期存活——
Dr. Sergiu Pașca: 对
Andrew Huberman: ——而不造成额外的麻烦。
Dr. Sergiu Pașca: 而且它们往往经过改造，以确保不致病。
Andrew Huberman: 嗯。
Dr. Sergiu Pașca: 当然，另一个局限是，如果基因真的很大，它根本装不进病毒里。
Andrew Huberman: 嗯。
Dr. Sergiu Pașca: 比如，想想钙通道就是这种情况。钙通道是个巨大的基因，要装进病毒里会非常困难。然后，当然，这些病毒还有另一点，尤其是腺病毒或 AAV，就是你只有一次机会，意思是你必须只注射一次——
Andrew Huberman: 嗯
Dr. Sergiu Pașca: ……而且最好一次就成功，因为下一次你可能会有免疫反应，对吧？你会产生抗体，于是就没法再递送了。所以，再说一次，有各种各样的挑战，人们正非常努力地想去解决，我毫不怀疑，在未来十年里我们会看到针对其中一些病症的疗法、也许甚至是治愈方法。当然，我想你刚才也提到了，挑战之一在于我们何时来做这件事。
Andrew Huberman: 嗯。
Dr. Sergiu Pașca: 因为尤其是对于大脑障碍、神经发育障碍，也就是自闭症和其他神经发育障碍，问题永远是：多早才算太晚。
Andrew Huberman: 嗯。
Dr. Sergiu Pașca: 已经造成了多少损伤，而我实际上又能纠正多少？这正是我们在构思这一领域最早一批临床试验时，如今才真正开始探索的事情之一。
Andrew Huberman: 这可能会让你有点吃惊，但所谓「生物黑客」（biohacking）圈子里的人——不是我，我认识一些——做过 follistatin 基因疗法——
Dr. Sergiu Pașca: 嗯
§02文字稿 — 第 2 部分
Andrew Huberman: ——当作一种身体增强手段。
Dr. Sergiu Pașca: 嗯。
Andrew Huberman: 所以他们出国，因为这在美国做不了，而且真的去注射 follistatin 基因疗法，为了长更多肌肉、改善那方面。我个人不会做。再说，我喜欢锻炼，所以不需要 follistatin 基因疗法。但有意思的是，确实有人在这么做，我提这个，是作为切入干细胞讨论的引子——
Dr. Sergiu Pașca: 是的
Andrew Huberman: ——因为世界各地都有人在被注射干细胞。在美国，它——
Dr. Sergiu Pașca: 是的
Andrew Huberman: ——对大多数用途仍不被 FDA 允许。但我觉得基因疗法已经起步了，确实已经开始了。只是它还不是你的医生会早早主动提供的那种东西。
Dr. Sergiu Pașca: 对。
Andrew Huberman: 对大多数用途来说，它仍然非常实验性。
Dr. Sergiu Pașca: 而对于基因疗法，再说一次，放到你刚提到的语境里，其中一些，再说一次，是不可逆的。
Andrew Huberman: 嗯。
Dr. Sergiu Pașca: 所以一旦你把基因放进去，它进入一个细胞，比如说通过会整合的慢病毒（lentivirus），你就再也没法把它拿出来了，对吧？那会非常困难。它可能会随时间失活，但正因如此，我们对这类疗法必须格外谨慎，确保不造成更多伤害，对吧？我想这一直是我们努力的方向。
Andrew Huberman: 我想稍微休息一下，感谢我们的赞助商 AG1。AG1 是一款含维生素、矿物质和益生菌的饮品，还含有益生元和适应原。你们很多人都知道，我服用 AG1 已经超过 13 年了。我早在 2012 年就发现了它，远在我做播客之前，从那以后每天都喝。过去 13 年里，AG1 一直是同一种原味。他们更新过配方，但口味始终没变。而现在 AG1 第一次推出三种新口味：浆果、柑橘和热带水果。所有口味都含有最高品质的原料、剂量恰到好处，共同为你的肠道微生物组提供支持、为免疫健康提供支持、也为更好的精力和更多方面提供支持。所以现在你可以找到自己最喜欢的那种 AG1 口味了。虽然我一直很爱 AG1 原味，尤其是用水加一点点柠檬或青柠汁来冲——基本上 13 年来我都是这么喝的——但现在我格外喜欢新的浆果口味。它味道很棒，而且我不用再加任何柠檬或青柠汁，直接用水冲开就行。如果你想试试 AG1 和这些新口味，可以访问 drinkag1.com/huberman 领取特别优惠。目前，AG1 正在赠送一份 AG1 欢迎套装，内含五包免费随身装和一瓶免费的维生素 D3 K2。再说一遍，访问 drinkag1.com/huberman 领取这份含五包免费随身装和一瓶免费维生素 D3 K2 的特别欢迎套装。今天的节目也由 BetterHelp 赞助。BetterHelp 提供由持证治疗师进行、完全在线完成的专业心理治疗。我本人做心理治疗已经远超 35 年了，我觉得它是整体健康中极其重要的一环。事实上，我认为定期做心理治疗和定期锻炼同样重要，包括有氧运动和抗阻训练，当然，我每周也都会做。构成好的心理治疗，本质上有三件事。第一，它让你有机会与一个你真正能信任、几乎可以谈论任何想谈的问题的人，建立起非常好的默契关系。第二，它能以情感支持或定向指导的形式提供支持，当然，也可以两者兼有。第三，专业的心理治疗应当给你有用的洞见，能帮你在工作、人际关系，以及你与自己的关系上有所改善。有了 BetterHelp，你能很轻松地找到一位与你合拍的专家治疗师，获得专业心理治疗带来的这三样好处。有意思的是，在近期一项调查中，72% 的 BetterHelp 会员报告说，由于他们的 BetterHelp 治疗疗程，负面症状有所减轻。如果你想试试 BetterHelp，可以访问 betterhelp.com/huberman，首月可享 10% 折扣。再说一遍，是 betterhelp.com/huberman。我们来聊聊干细胞、类器官和组装体，由你来解释它们是什么。不过我们按事情发生的时间顺序，慢慢切入。
Dr. Sergiu Pașca: 当然。
Andrew Huberman: 大多数人都听说过干细胞，也就是能变成其他东西的细胞。我做博士后那会儿，任何研究人类干细胞的实验室，研究的都是人类胚胎干细胞。
Dr. Sergiu Pașca: 嗯。
Andrew Huberman: 说真的，是那些从——
Dr. Sergiu Pașca: 嗯
Andrew Huberman: ——被流产的胎儿身上采集、供医学研究使用的细胞。后来有了一项了不起的发现，你会给我们讲，它基本上让那项技术过时了，也让科学家得以绕开很多伦理上的考量。
Dr. Sergiu Pașca: 嗯。
Andrew Huberman: 严肃的伦理考量。
Dr. Sergiu Pașca: 嗯。
Andrew Huberman: 不管你在这场辩论里站在哪一边，你都是在用人类胚胎的组织来做研究。你可以说有些人支持、有些人不支持，但后来一项新技术出现了——
Dr. Sergiu Pașca: 是的
Andrew Huberman: ——基本上让那项技术过时了，让你和其他人得以研究干细胞、组装体等等，而不必再从人类胚胎获取细胞，这非常了不起。所以能不能请你讲讲那项真正改变整个局面的干细胞技术发现——
Dr. Sergiu Pașca: 嗯
Andrew Huberman: ——并且了结了这场严肃的伦理之争，就照它本来的样子叫它吧。
Dr. Sergiu Pașca: 当然。我们先从干细胞以及它们是什么讲起，因为我觉得给它们下定义也很重要。干细胞是具备两种特性的细胞。首先，原则上它们能变成其他细胞；如果它们属于效能最强的那一类，就是全能（totipotent），能造出一切；如果是多能（pluripotent），就能造出几乎一切。当然，细胞还有更低层级的效能。我们每个人体内都带着干细胞。大脑里没有，或者肯定更少；但肝脏里有，肠道等其他器官里也有——我们每隔几周就更新一次肠道，主要就是靠这些干细胞完成的。但那些是受限的：它们不能造出一切，大多只能造出它们某种程度上已被预先设定好的那种特化细胞类型。而最早期的干细胞，比如那些非常重要的多能干细胞，存在于胚胎发育的早期阶段。当然，这发生在受孕之后，所以难点一直在于：你必须从一个受精卵里把它们取出来；而如果生命始于受孕，那你当然就是在干预了。所以我想，很多伦理争论正是由此而起。但在早期，即便你真去做了，你也没法把这些细胞养住。事实证明，这些细胞非常难以维持。这就把我们带到细胞的第二个特性：原则上，它们可以被永远维持下去。只要你提供合适的条件，它们就会分裂、并永远保持不变。这就是那两种特性。所以你可以永远保存它们：把它们冻存下来、放进液氮，随时取出来，它们会从离开时的状态原样继续。然后在恰当的引导下，它们能变成其他细胞类型。所以直到大约 1998 年，我们才真正能在培养皿里维持其中一些细胞。有人摸索出一种可以添加的「化学汤」，细胞就能存活，因为在那之前这是做不到的。这当然点燃了这个领域的前景：如今我们能拿这些细胞、衍生出各种器官，也许移植它们、替换器官。当然，到头来这要复杂得多，也当然有围绕这些细胞来源、以及使用这些胚胎干细胞究竟意味着什么的所有这些伦理争论。尽管如此，早期我们还是对这些细胞学到了很多：这些细胞的特性是什么？然后，将近 20 年前，Shinya Yamanaka——一位在日本、也在 UCSF 的科学家——想出了一个绝对精彩的点子：我们一直以为，人类或任何生物的发育是一条单行道。一旦沿着发育走下去，就再也回不来。所以一旦你开始造一个更受限的干细胞，最后造出，比如说，一个肝细胞，你就再也不能倒回去、重新变回那个多能干细胞。一般认为这对保护我们免于癌症之类是有用的，这样我们手上才不会有一部分分化成别的东西。而他想到，也许你能做到这件事，不是以自然的方式，而是以人工的方式，那当然会非常有用。于是他所做的，是去查看在多能干细胞里以非常高水平表达的基因，非常高的水平。而且，几乎就像基因疗法一样——因为我们刚聊过基因疗法——他挑了排在前面的几十个这类基因，开始把它们加进皮肤细胞里。他先取小鼠的皮肤细胞、后来取人的，然后开始一个一个、两个两个、三个三个、四个四个、五个五个、六个六个地往里加，看这些细胞中是否有哪个，一旦带上了这组在多能干细胞里表达的基因组合，会以某种方式「犯迷糊」、以为自己其实就是多能干细胞，然后「回到过去」、真的变成多能干细胞。而他确实证明了，四个的组合就够了，当然你也可以用六个。那后来就成了我们今天所称的 Yamanaka 因子（Yamanaka factor）。在某种意义上，它几乎就像炼金术：你把一样东西变成另一样东西，用这种金属造出金子。差不多就是那样，就像炼金术的精髓。事实证明，那项发现之所以如此深刻，是因为突然之间，你可以从任何人身上取一个皮肤细胞，把这些遗传因子放进去，把那些细胞变成多能干细胞——我们后来会知道，它们几乎和那些胚胎干细胞一模一样——于是就能从我们任何人身上得到这些细胞，用于各种目的，也许比如将来制造血细胞，或者在体外给某种东西建模。而我那时正好快结束临床培训，我记得甚至读过那篇论文。当然，以我当时的天真，我想：「哇，就是这个了。这会是研究人类神经科学的入口。」我当时在做的实验，其实是研究大脑皮层、记录动物身上那些神经元的电活动，我总在想：我在诊所里看到的——那些患有严重重度自闭症的患者——与大脑记录之间，存在着脱节，心想，我们永远没法做到那件事。如果我们连实时倾听那些细胞的活动都做不到，又怎么可能理解大脑这种复杂的障碍？然后突然看到那项发现，同样带着当时的天真，我想，嗯，那也许就是我们能从任何患者身上制造神经元的路径。所以在我来到斯坦福之后不久——我想我们就是在那儿认识的——心里就带着这么个念头：我们将能从这些患者身上制造神经元，在体外重建大脑的某些细胞或某些回路，而不造成任何伤害，因为我们不是在做脑活检或任何侵入性的事，本质上只是在体外造出其中一些细胞的复制品，然后终于可以在培养皿里随心所欲地研究它们，做各种各样的实验：去掉某些东西、加上某些东西，也许有朝一日甚至开发出疗法。而如今，距那个过程真正起步已过去 16 年。花了很长时间，但现在我们第一次对其中一些病症——尤其是其中一种——有了如此透彻的理解，以至于一种疗法真的已在望，我们正在筹备第一场临床试验，而它真正是完全通过这些人类干细胞模型所做的研究催生出来的，完全没有使用任何动物模型，本质上只是在那些患者的大脑之外创造、再造出细胞和回路。
Andrew Huberman: 这很了不起，因为它让你能研究人类细胞，好处巨大。它们基本上数量无限——
Dr. Sergiu Pașca: 是的
Andrew Huberman: ——因为你只需要一个成纤维细胞——
Dr. Sergiu Pașca: 是的
Andrew Huberman: ——一个皮肤细胞——
Dr. Sergiu Pașca: 是的
Andrew Huberman: ——或者某种你可以提供这些 Yamanaka 因子、进而基本上长出其他细胞的细胞。我们稍后会聊这些你造出来的细胞能变成什么，不只是细胞，还有回路——
Dr. Sergiu Pașca: 是的
Andrew Huberman: ——过一会儿聊。但我知道这会藏在人们心里，当然也藏在我心里：这个想法，就是当一个人有了宝宝，应该把脐带留下来，因为脐带——
Dr. Sergiu Pașca: 是的
Andrew Huberman: ——含有干细胞。通常，我想脐带是被丢弃的。
Dr. Sergiu Pașca: 嗯。
Andrew Huberman: 也许有些人会留着，我不清楚。目前对脐带中干细胞的看法是什么？人们花很多钱去冷冻它们，而大多数人家里并没有零下 80 度的冰箱——
Dr. Sergiu Pașca: 对
Andrew Huberman: ——所以他们花钱去做这件事。脐带干细胞未来的潜力如何？这是不是父母们——我不想说「该投资」——但如果他们有闲钱，明智的做法会是去做的事？
Dr. Sergiu Pașca: 从脐带采集的那些细胞是干细胞，但它们在能变成什么上已经相当受限了。
Andrew Huberman: 嗯。
Dr. Sergiu Pașca: 所以它们的应用也受限，大多在血液病方面。所以我认为，重要的是要记住，它们并不是某种万能解决方案，并不能解决未来任何会涉及多能干细胞、或涉及干细胞疗法的事情。所以，再说一次，我认为要知道：虽然它们有某些应用，而且也有过相当明确的案例——这些细胞的可用性在那个孩子后来患上某种血液病时派上了用场——但它们当然并不具备有时被宣传的那种万能用途。
Andrew Huberman: 当我们听说人们通常离开美国去打所谓的「干细胞注射」——
Dr. Sergiu Pașca: 是的
Andrew Huberman: ——那些干细胞是从哪儿来的？是来自那些患者本人吗？我还得提一下，佛罗里达曾有一家诊所，为患有——
Dr. Sergiu Pașca: 是的
Andrew Huberman: ——黄斑变性的人提供往眼睛里注射干细胞的服务，那家诊所被关停了，而据我所知，美国所有的干细胞注射全都关停了，因为那些患者不仅没能挽回视力，反而很快失明了。
Dr. Sergiu Pașca: 对。
Andrew Huberman: 所以 FDA 关停了商业化的干细胞注射。我想仍然有些地方在做某种变通。
Dr. Sergiu Pașca: 是的。
Andrew Huberman: 还值得一提的是，PRP，也就是富血小板血浆，是经 FDA 批准的。尽管你可能读到别处那么说，但它并不含多少干细胞，甚至几乎没有。不过人们去哥伦比亚——好像他们是去哥伦比亚——你怎么看？
Dr. Sergiu Pașca: 哦，是的
Andrew Huberman: ——或者别处，或者墨西哥，去打干细胞注射，假设条件是干净卫生的，你怎么看？
Dr. Sergiu Pașca: 是的。
Andrew Huberman: 我这么问，是因为我至少知道一位患者，因为往脊椎间盘注射干细胞而瘫痪了。
Dr. Sergiu Pașca: 嗯。
Andrew Huberman: 瘫痪了，差点死掉。
Dr. Sergiu Pașca: 是的。
Andrew Huberman：幸运的是，现在好转了，当初是因为它出现了脓毒症、受到了感染。
Dr. Sergiu Pașca：嗯，这正是问题之一，我们往往根本不知道注射进去的到底是什么。
Andrew Huberman：嗯嗯。
Dr. Sergiu Pașca：我认为这是非常重要的一点。我们不知道里面是——有时候采集的是来自患者自身的细胞。
Andrew Huberman：嗯嗯。
Dr. Sergiu Pașca：有时候是这类脐带细胞，有时候我们甚至根本不知道注射进去的是什么细胞。
Andrew Huberman：比如可能是来自别人的细胞，或者——
Dr. Sergiu Pașca：是啊。这些操作的风险极高。当然，它们从未被真正观察研究过。真正试图以非常系统的方式去解决这个问题的临床试验，几乎寥寥无几。而很多时候，这也是因为它们本身并没有什么合理依据。所以在自闭症这个领域，这种做法非常常见，而且不只是在南美，欧洲有些地方你也能打到这种针对自闭症的干细胞注射。
Andrew Huberman：等等，家长们把孩子带到这些诊所，给他们注射干细胞——
Dr. Sergiu Pașca：是啊。他们被注射的是——
Andrew Huberman：……那些来自别的患者的细胞。
Dr. Sergiu Pașca：有些细胞是从患者本人身上采集的。这多少取决于在哪里做、以及具体是怎么做的。
Andrew Huberman：嗯嗯。
Dr. Sergiu Pașca：不过话说回来，即便从生物学角度看，比方说在自闭症里，那些干细胞据推测到底在起什么作用呢？我们并不认为大脑里缺失了某一种细胞类型，所以并不存在这些细胞可以去“补缺”这回事。而且我前面也提到过，大多数细胞的潜能其实已经受限了，它们不再能分化成任意细胞类型。所以，那种“取来这些多能干细胞，直接注射进去，比如说打进膝盖，它就会奇迹般地长出软骨”的想法，往往并不成立，因为这些细胞根本不具备生成软骨的能力。所以我认为，人们往往并不理解这类疗法到底是什么；而遗憾的是，接下来还有一点，就是人们也不清楚被注射进去的究竟是什么。因此，就自闭症而言，这种事不幸发生得比你以为的要频繁得多。
Andrew Huberman：嗯嗯。
Dr. Sergiu Pașca：所以我常常遇到家长或家属绝望地来问我：“我们已经用尽了所有办法，不知道还能怎么办。行为疗法试过了，这些疗法也试过了，全都没用，所有人都劝我们干脆现在就去南美打这一针。我们到底该不该去？”对吧。那当然，我的回答永远是不，因为说到底，没有任何理由认为那会有效。有些家长回来后，自然会报告说有改善，而据我们所知，这种改善通常只是暂时的。当然，这件事从未被真正以非常系统的方式研究过。其中一部分原因，当然是存在很强的安慰剂效应，尤其是当孩子病得很重时，家长身上那种由孩子代为体现的安慰剂效应特别强。这类安慰剂效应非常非常强。这些家长真心希望孩子好转，于是他们就会“看到”各种在变好的迹象。再说，这些孩子本身还在发育，一星期一星期过去，他们可能本来就获得新的发育里程碑。另外还有一点，当然也可能是其中一部分原因，就是这类操作往往会引发炎症效应。所以在某种程度上，这几乎就像发烧一样，对吧？它也许会让某些细胞因子升高，引起发热，也许与此有关。我们其实并不清楚，但可以肯定的是，像这类操作是存在危险的：首先它缺乏合理的科学依据，其次，当然，它也缺乏任何监管框架。
Andrew Huberman：是啊，我认为对干细胞注射进任何组织的担忧都是实实在在的，但一旦涉及眼睛或大脑——当然眼睛本身就是脑的一部分——
Dr. Sergiu Pașca：是的
Andrew Huberman：……到那儿我就得深深吸一口气、屏住呼吸、瞪大眼睛，心想“哦天哪，可别”，因为我们不会长出新神经元。
Dr. Sergiu Pașca：对。
Andrew Huberman：神经元一旦失去就没了。我们只在嗅球、在海马的齿状回里能得到少量新神经元，只有一点点。可一旦没了，就彻底没了。
Dr. Sergiu Pașca：对。
Andrew Huberman：而往大脑里注射东西，长肿瘤的概率高得惊人。
Dr. Sergiu Pașca：一点没错，尤其大脑里空间本来就不够，对吧？我们知道，颅腔里任何多长出来的东西都会向下压迫生命中枢。所以这当中当然是有风险的。
Andrew Huberman：嗯嗯。那我们来聊聊另一种思路，也就是你一直在做的这条路线。我永远忘不了我们当博士后的时候。各位，我们当时在同一间屋里做博士后，就是 D222 那间。
Dr. Sergiu Pașca：是的。
Andrew Huberman：我们对那间屋子特别有感情、特别自豪，屋子两侧各排着实验台，我们算是把那间空屋子给“占”了下来。现在大概不能这么干了，但当时就像是“有间空屋子，咱们搬几台显微镜进去吧”。我们就这么在那儿做起实验来。我也永远忘不了你开始构建类器官（在培养皿中由干细胞培育出的微型三维组织）的时候——你开始在培养皿里构建神经系统，当时你是那么兴奋。
Dr. Sergiu Pașca：是啊。
Andrew Huberman：看着你从那时一路走来的轨迹，真的很了不起；我也一直很清楚，你当时就极其拼命——……而且一直如此，才真正成了这个领域的领军人物之一。跟我们讲讲类器官是什么，为什么它们有用，以及它们已经在告诉我们关于大脑如何发育、以及它们治疗潜力的哪些东西。
Dr. Sergiu Pașca：好，那我们从头说起。大约 15、16 年前，我们第一次得以获得如今被称为诱导多能干细胞的那类细胞，也就是经人工诱导后能够分化成多种细胞类型的细胞。
Andrew Huberman：就是 Yamanaka 的那套？
Dr. Sergiu Pașca：对，也就是 iPS 细胞（即诱导多能干细胞，指通过人工诱导使已分化的体细胞重新获得多能性的一类细胞）。
Andrew Huberman：嗯嗯。
Dr. Sergiu Pașca：之所以叫“诱导”，是因为它们是以人工方式被诱导成多能状态的。不过话说回来，它们会一直保持这个状态，所以之后你可以把它们分享给任何其他人。我们早年间拿到了最早的那批细胞，接下来的问题就是：怎么造出神经元？你要做的，其实是把发育生物学里已知的一切都充分利用起来。我们已经知道，有某些分子对生成神经元非常关键。所以你要做的就是把这些细胞放到培养皿里，一个塑料培养皿里，然后几乎像做菜一样，开始往上面一样样加各种分子，再看会发生什么。而我们当时就知道，造出神经元其实相当容易，这早就清楚了。在那之前的十年里已经做过大量实验，表明哪怕你只是撤掉一部分维持这些细胞多能性的因子，这些多能干细胞就会开始分化，而且它们倾向于变成神经细胞。
Andrew Huberman：默认就是这样。
Dr. Sergiu Pașca：几乎就是默认如此。所以造神经元其实没那么难。早年间，你把这些细胞——那些多能干细胞——好好地在皿里养着，然后撤掉其中一些因子，几天之内你就会看到它们改变形状，几周之内，其中一些就真的长得像神经元了。你去观察它们时，甚至能检测到只有神经元才会有的蛋白。你还可以把电极插进一个细胞里，去“听”它的电活动。所以那时候非常令人兴奋，你大概还记得。可以这么说，这股好奇心迸发的劲头，一直就是实验室生活的 ATP（三磷酸腺苷，细胞用来储存和传递能量的分子）吧。
Andrew Huberman：确实是。
Dr. Sergiu Pașca：对吧？你一醒来就想去看看那些细胞怎么样了。那时候很清楚，我们是能造出这些细胞的，但真正的问题是：我们到底能不能在这些细胞里看到什么异常？如果你从一位自闭症患者身上取得细胞，你怎么知道自己发现了什么异常的东西？我想这才是问题所在。我们甚至都不知道大脑里什么才算异常。于是就在那时，我们决定干脆聚焦在一个相对可预测的东西上。那就是钙通道上的一个突变，它是在那之前几年、在极少数患者身上被发现的：这些患者整个基因组里实质上只有一个字母发生了改变，出在一个编码“钙通道”蛋白的基因上，这种蛋白位于可兴奋细胞里，也就是心脏细胞和脑细胞。每当细胞接收到电信号输入，这个蛋白就会打开，让钙进入细胞内部。这一点非常重要，因为它把网络的电活动和细胞内的化学活动耦联了起来。而关于那个突变，我们当时所知道的——早年几乎也就只知道这些——是它很可能让通道保持开放的时间略微变长，只是长那么一点点，于是会有更多钙进入细胞。当然，当时根本没办法验证，因为你没法从这些患者身上拿到一个神经元或心脏细胞来实际检测。所以我们所做的，基本上就是招募了其中一些患者，把他们接到斯坦福来，然后取一小块皮肤活检（一小块皮肤组织），制备出这些 iPS 细胞。这一步要花好几个月，光这就已经要四五个月。接着我们把这些细胞放到皿里，开始诱导分化出神经元，大约五、六、七周之后，把它们放到显微镜下，开始观察钙。你可以通过显微镜测量细胞内的钙，就那么直接地看着它。而我永远忘不了那一幕……[原文截断]
Andrew Huberman：他特别喜欢给东西起名字。
Dr. Sergiu Pașca：他特别喜欢给东西起名字。
Andrew Huberman：是啊。而且他明白命名有多重要，不只是出于职业上的考虑——尽管他对怎么经营职业生涯也门儿清——
Dr. Sergiu Pașca：是啊，也许是吧
Andrew Huberman：……而是因为把“Yamanaka 因子”这样命名本身是说得通的——
Dr. Sergiu Pașca：是啊
Andrew Huberman：……以 Yamanaka 的名字来命名。他拿了诺贝尔奖，就这样被“永生”了，就像干细胞一样，被永生化了。
Dr. Sergiu Pașca：是的。
Andrew Huberman：不过我觉得命名至关重要，否则东西很容易淹没在技术细节里。
Dr. Sergiu Pașca：是的。
Andrew Huberman：那 assembloid（组装体，指把不同脑区来源的类器官组合起来、让它们建立连接的模型）这个名字是谁想出来的？
Dr. Sergiu Pașca：他一直坚持要我找个名字。于是我列了一个长长的清单，现在还记在我笔记本里，大概有 20 个左右。我就不停地给 Ben 发一个，而 Ben 好像永远醒着，简直是 24 小时在线。
Andrew Huberman：是啊，他睡得很少。
Dr. Sergiu Pașca：他根本不睡。
Andrew Huberman：可不。
Dr. Sergiu Pașca：我记得来来回回发了好多封邮件，他总是回一句：“不行，名字不好，我不喜欢。”后来某一刻我想，嗯，-oid 是因为它“像”那么个东西，再取“组装”之意，因为我们把回路组装起来。于是我想到 assembloid，把这个发过去，他说：“完美，我太喜欢了。”
Andrew Huberman：所以是你给 assembloid 起的名。
Dr. Sergiu Pașca：是我给 assembloid 起的名——
Andrew Huberman：嗯嗯
Dr. Sergiu Pașca：……而且 Ben 是在某天凌晨 3:00 算是给它“加持”了一下。于是那就是第一个 assembloid。第一个 assembloid 是用来研究细胞迁移的。但接下来的问题是：细胞得彼此找到对方、形成回路。所以没过几年，我们就开始做带有轴突的 assembloid——也就是神经元那些长长的突起去找到其他伙伴。你知道那句——我忘了是谁说的了，大概是 Rodolfo Llinás，还是谁说过，大脑在某种意义上是通向“运动”的下一个进化台阶。
Andrew Huberman：嗯嗯。
Dr. Sergiu Pașca：所以有这样一个理论：神经系统是作为一种四处移动的方式而演化出来的。
Andrew Huberman：那是 Sherrington 说的。
Dr. Sergiu Pașca：是 Sherrington 吗？
Andrew Huberman：“最后共同通路”就是运动。他是位生理学家。他那个说法讲得有点含糊，不过我觉得——
Dr. Sergiu Pașca：也许就是
Andrew Huberman：……就是 Sherrington。我也不怀疑 Rodolfo 也说过类似的话。我可不想抢 Rodolfo 的功劳。凡是知道 Rodolfo Llinás 是谁的人都知道，他可不是个你想去惹的人。
Dr. Sergiu Pașca：嗯，我们该查一查，到底是谁说的。
Andrew Huberman：别，把功劳给他。
Dr. Sergiu Pașca：可是——
Andrew Huberman：我喜欢 Rodolfo
Dr. Sergiu Pașca：……但对我们来说，那成了下一个目标：我们到底能不能搭出一个有非常明确输出的回路，这样我们就能确知自己真的把这个回路搭成了。所以我们所做的，基本上是去想运动的最简单回路，大概就是皮质脊髓束（从大脑皮层一路下行到脊髓的神经通路）。好，也就是说，大脑皮层深层的一个神经元，沿着轴突一路把信号送到脊髓，找到一个运动神经元，建立连接；然后运动神经元离开脊髓，走向肌肉。本质上，你只有这两个神经元，对吧？它们彼此相连、又与肌肉相连，两个连接，一个在二者之间，一个与肌肉之间。所以这是你能有的最简单的回路了。
Andrew Huberman：现在让我动一下大脚趾。
Dr. Sergiu Pașca：对，一点没错。
Andrew Huberman：仔细想想，这距离可真够长的。
Dr. Sergiu Pașca：它非常简单，当然，在别的物种里会稍微复杂一点。结果发现，在小鼠身上那里多了一个神经元，所以进化过程中是发生过一些变化的。但对我们、对灵长类来说，就是这么简单。所以我们所做的，基本上是做了一个类似大脑皮层、带有其中一些神经元的类器官，再做一个类似脊髓、里面带有一些运动神经元的类器官，然后又做了一团可以用活检制得的人肌肉。你真的可以去活检一块肌肉，拿到成肌细胞（可分化为肌肉细胞的前体细胞），把它们养起来，就能得到一团漂亮的肌肉。接着，当然，难点在于现实是：我们并不知道这些细胞是怎么找到彼此的。就好比在发育过程中，我们知道它们会用到一些分子线索，但离全面理解它们如何找到彼此还差得很远。我记得当时我们坐在实验室里琢磨，我有好一阵子其实一直不愿意把这个作为实验室里第一个 assembloid 来做，因为概率对我们不利。比如皮层类器官里那些细胞占比不到 5%，运动神经元不到 10%。它们能完美地找到彼此、而且数量多到足以触发肌肉收缩，这个概率几乎接近于零。可你偏偏就做了：把这三个部分放到一起，让它们自行组装，几周之内，你居然真能用你想用的任何方式去刺激皮层——用电极、用光——然后肌肉就开始收缩了。而且事实上，你做得越多，这个过程就越可靠。之后，当然，我们继续往下做，相当于去反向工程它，结果发现这些细胞确实就是以那种精确的方式连上了。所以我想，我们开始真正意识到的是，当然，很多干细胞生物学——我觉得很多生物学——都建立在我们当时所借助的化学和物理因子之上……[原文截断]
Andrew Huberman：你能用这个 assembloid 来研究不同止痛药的效果吗？
Dr. Sergiu Pașca：可以。那当然是一个潜在用途。你能做的另一件事、也是我们已经有的第一个应用，是针对遗传形式的疼痛疾病。我们常常认为，那种成因非常明确的遗传病，就像是理解一切的切入点、像“罗塞塔石碑”一样。所以有一些很有意思的突变出在钠通道上——也就是另一种允许钠离子通过的离子通道。结果发现，如果因为突变导致这个钠通道过度活跃，你就会疼痛过度，这类患者高度敏感。可反过来，如果这个通道基本上丧失了功能，这些患者就会失去痛觉。那同样糟糕。这类患者中很多人其实会因此死亡，因为他们完全感觉不到疼痛。
Andrew Huberman：是啊，我觉得人们没意识到，在那些让人感觉不到疼痛的突变里，人没法做出姿势上的调整——
Dr. Sergiu Pașca：正是
Andrew Huberman：……那些让你得以活下去的调整；又或者因为，很不幸，他们可能让右腿承重稍微多了一点。我们通常会觉得“没事，没什么大不了”，可是——
Dr. Sergiu Pașca：对
Andrew Huberman：……你其实一直在不停地做这些姿势调整。一旦不做，你就真的可能损伤——
Dr. Sergiu Pașca：对
Andrew Huberman：损伤被压得太狠的那条腿。看着像是微不足道的一点重量，对吧，相对于你自身的体重而言。
Dr. Sergiu Pașca：对。
Andrew Huberman：可我们没意识到，自己有多频繁地在重新分配——
Dr. Sergiu Pașca：是啊
Andrew Huberman：……自己的体位。
Dr. Sergiu Pașca：不不不，这千真万确。总体来说，反馈非常重要，包括通过这类疼痛刺激、以及一般而言通过一切刺激。结果发现，如果你现在做一个带有“导致疼痛过度”突变的四部分 assembloid，感觉神经元会过度活跃，一直不停地爆发式放电。后来我们本想把它单独取出来；当然，在这些患者身上它们是可以放电的。结果却发现并不是这么回事——并不能说它们就能放电。出于某种原因，大概有别的一些通道在帮它们代偿，但它们没法以同步的方式调动起通路中其余的部分。
Andrew Huberman：嗯嗯。
Dr. Sergiu Pașca：所以这就是我们需要这四个部分的原因，我觉得这也正是 assembloid 总体上会非常有用的原因：大脑中相距较远的细胞相互作用，会涌现出一些“涌现性质”（即整体才具有、单个部分并不具备的新属性），而很可能许多疾病都与此有关；当然，我们对自闭症这类复杂疾病的理解还差得很远。但可以肯定的是，回路中这些远距离的出错相互作用，很可能是理解这些疾病生物学的关键，也有望在某一天把它们逆转过来。
Andrew Huberman：我想稍作停顿，感谢我们的赞助商之一 Function。去年，在寻找最全面的实验室检测方案之后，我成了 Function 的会员。Function 提供 100 多项先进的实验室检测，能给你一张关于全身健康的关键快照。这张快照能让你洞悉心脏健康、激素健康、免疫功能、营养水平等等。他们最近还新增了针对毒素的检测，比如来自有害塑料的 BPA（双酚 A，常见于某些塑料制品的化学物质）暴露，以及针对 PFAS（全氟及多氟烷基物质，即“永久化学品”，在自然环境中极难降解）的检测。Function 不只提供 100 多项对身心健康至关重要的生物标志物检测，还会分析这些结果，并给出相关领域顶尖专家医生的见解。比如，在我用 Function 做的第一批检测里，我得知自己血液中的汞含量偏高。Function 不仅帮我查出了这一点，还就如何最好地降低汞水平给出了建议，其中包括限制金枪鱼的摄入——我那会儿金枪鱼吃得很多——同时尽量多吃绿叶蔬菜、补充 NAC（N-乙酰半胱氨酸，一种有助于体内抗氧化与解毒的补充剂），这两者都有助于支持谷胱甘肽的生成和排毒。而且我得说，通过做第二次 Function 检测，那套办法确实奏效了。全面的血液检测极其重要。有太多与心理和身体健康相关的东西，只能通过血液检测才能发现。问题在于，血液检测一直都非常昂贵又麻烦。相比之下，Function 的简便程度以及它的价格水平让我印象特别深，它非常实惠。因此，我决定加入他们的科学顾问委员会，也很高兴他们来赞助这档播客。如果你想试试 Function，可以访问 functionhealth.com/huberman。Function 目前的等候名单已经超过 250,000 人，但他们向 Huberman 播客的听众开放提前体验。……[原文截断]
Dr. Sergiu Pașca：是啊
Andrew Huberman：……能够意识到，我们对那一切哪怕只理解了一点点。
Dr. Sergiu Pașca：是啊。
Andrew Huberman：而直到上世纪早期前后，人们所知都还很少，一些奠基性的组织和相互作用正是在那个时期才被首次发现，所以这算是一门相对年轻的学科。
Dr. Sergiu Pașca：嗯嗯。
Andrew Huberman：如今我对此更觉敬畏，因为你只要看到一个——
Dr. Sergiu Pașca：是啊
Andrew Huberman：……九个月前还不存在的小孩，你就真的会开始——大多数人都明白婴儿是怎么来的，可它依然令人震撼；而我觉得最令人震撼、最不可思议、简直是个奇迹的，是它那种自组织的特质。
Dr. Sergiu Pașca：是的。
Andrew Huberman：而现在我又听到，这种自组织、细胞自身关于“该做什么、何时做”的那种“知识”，是被保留下来的。同时我还得再次强调并赞赏一点：无论一个人在胚胎干细胞争论中持什么立场，你描述的这些 assembloid，本质上是从取出一个成纤维细胞、一个皮肤细胞开始的——
Dr. Sergiu Pașca：正是
Andrew Huberman：……取自患者，或取自非患者、至少不携带那种突变的健康人，把它们放进培养皿，通过 Yamanaka 因子让它们回到干细胞状态，再给它们某些东西，把它们推向神经元命运、以及其他命运，然后把它们组合到一起——而这一切都不涉及使用流产组织。
Dr. Sergiu Pașca：不涉及。
Andrew Huberman：我能问你一个问题吗？如果今天你能把自己的成纤维细胞、并转成少量神经元保存起来——
Dr. Sergiu Pașca：嗯嗯
Andrew Huberman：……你会这么做吗？明知道那些细胞最终可以被用来造出任何组织——我当然希望你长命百岁，Sergio。但假设你到 100 岁时心脏出了问题，人类是能做心脏移植的——
Dr. Sergiu Pașca：是啊
Andrew Huberman：……用另一个人的心脏。这里面存在免疫排斥问题。猪心脏也已经被移植到人体内了。
Dr. Sergiu Pașca：是啊。
Andrew Huberman：但你完全可能造出一颗由你自己的细胞构成的心脏，没有免疫排斥。那你为什么不把自己的细胞存起来呢？
Dr. Sergiu Pașca：我觉得原则上你随时都可以采集，只要你能——
Andrew Huberman：好吧，那你 99 岁生日那天再去取也行。
Dr. Sergiu Pașca：我觉得那时候照样能取到。
Andrew Huberman：好吧。
Dr. Sergiu Pașca：当然，这倒可以成为一个理由——
Andrew Huberman：所以各位，你们还有时间。
Dr. Sergiu Pașca：对。所以可以提出这样一个理由：所有细胞都会衰老，那些细胞里会发生一些变化，也许它们带上了某些突变的——
Andrew Huberman：是啊，它们会累积突变。
Dr. Sergiu Pașca：是啊，这确实可以成为反对的一个理由。另一方面，我们现在在更广泛意义上看到的一些正在开发的细胞疗法，还有一点：它们未必非得是个性化的，也就是说，未必非得用你自己的细胞来制备。因为你可以使用免疫抑制，这是一种可行的做法，这样你就能移植来自别人的细胞。当然，如果考虑到大脑、要替换大脑的大片区域，这带来的挑战就更大了，那当然属于——
Andrew Huberman：是啊
Dr. Sergiu Pașca：……很遥远未来的事。
Andrew Huberman：谈论的是谁的大脑，你得格外小心。
Dr. Sergiu Pașca：是啊，当然。但大体上你可以想见，未来我们也许会有不必定制的“现货”细胞：要么由某个普通个体制备、配合免疫抑制来移植，要么经过基因改造，使它们不被免疫系统排斥，从而与我们所有人都相容。我觉得到那时，它才更可能成为一种被普遍使用的疗法。所以这就是为什么我现在并不太急着去采集自己的细胞。
Andrew Huberman：有这样一个说法：在不太遥远的未来某个时候，我们将能让身体里的整个器官“永生”。你怎么看？倒不是说我们自己这么认为，而是我们的同事、斯坦福遗传学系主任 Michael Snyder——
Dr. Sergiu Pașca：嗯嗯
Andrew Huberman：……他跟我说，他认为至少在我有生之年——我比他稍微年轻一点，我快 50 了，Mike 多大我记不清了，快 70 吧——但他说，至少在我有生之年，人体组织的永生化会成为可能。他不觉得那是幻想。
Dr. Sergiu Pașca：是啊，我觉得“永生化”这个说法，不同的人指的是不同的东西。我们通常说，比如在体外研究、或者在培养皿研究里，当你让某样东西永生化时，意思是这个细胞被永久地维持下去，但这一般要用一种类似癌症的因子、赋予它们癌细胞那样的特性。仔细想想，能被永生化的细胞，要么是我们前面聊过的干细胞，要么就是癌细胞。
Andrew Huberman：好。
Dr. Sergiu Pașca：所以我们始终得小心，真正让一个细胞永生化到底意味着什么。“让细胞重返年轻”倒是个有意思的概念。就算细胞已经衰老，我们真能让它们重新变年轻吗？最近有很多讨论，说的是你能不能真的用 Yamanaka 因子——不是用到把细胞彻底重编程的程度，而只是用那么一点点，让细胞部分地恢复年轻，而不是完全。不过你可以想见，那些都是很复杂的实验，得反复去调校。
Andrew Huberman：嗯嗯。
Dr. Sergiu Pașca：那个“旋钮”你得非常精细地拿捏。
Andrew Huberman：微剂量用 Yamanaka 因子。
Dr. Sergiu Pașca：对。因为你其实有可能一不小心就滑进另一种状态。不过这在将来某个时候也许是可行的。
Andrew Huberman：是啊。我记得曾经有一个担忧，关于把 Yamanaka 因子以及这整套技术用于治疗，就是你可能把细胞年龄的倒退一路推回干细胞状态、推回干细胞。
Dr. Sergiu Pașca：是啊。
Andrew Huberman：可那样的话，你怎么让它们停在那个点上？还有你怎么把它们送——说到底，你要的并不是一个干细胞，你要的是一个完全分化的心脏细胞或神经元，而且你要它停在那儿。
Dr. Sergiu Pașca：对。
§03文字稿 — 第 3 部分
Andrew Huberman：这里的意思是，对任何想逆转年龄的人来说，你愿意往回走多远？
Dr. Sergiu Pașca：对。而且当你使用 Yamanaka 因子、或它们的某种组合时，确实如此，因为我们后来发现，能做到这一点的并不只是那些因子，别的因子的组合同样可以做到。
Andrew Huberman：嗯嗯。
Dr. Sergiu Pașca：所以组合是多种多样的。那条通路里有大量冗余，如果你在合适的时机、在细胞里击中恰当的组合，就能把它在时间上往回推。
Andrew Huberman：嗯嗯。
Dr. Sergiu Pașca：当然，难点在于重编程是“彻底”的，意思是一切都会被抹掉。如果重编程做得到位，理论上所有的甲基化——也就是你加在 DNA（脱氧核糖核酸）上、随年龄累积起来的那些甲基基团——都会被清除。所有的印记基本上都被抹去，于是细胞就真正回到了最初那种年轻状态。
Andrew Huberman：嗯嗯。
Dr. Sergiu Pașca：而正如你提到的，也许你并不想做得那么彻底。
Andrew Huberman：嗯嗯。
Dr. Sergiu Pașca：你能不能像有些人说的那样，做成“部分重编程”？不过这方面当然还处在很早期，但它确实是一种可能。
Andrew Huberman：我想对大多数人来说，如果我说：“瞧，科学家正在研发人造工程眼，能给失明的人替换眼睛，也许一只，也许两只，”他们会说：“太好了。”
Dr. Sergiu Pașca：对。
Andrew Huberman：你实际上是在治愈失明。
Dr. Sergiu Pașca：是啊。
Andrew Huberman：而且确实有人在尝试做这件事。Neuralink 在做，斯坦福的 Ejieshe Oniski 和 Dan Palanker 也在尝试做这件事。
Dr. Sergiu Pașca：是啊。
Andrew Huberman：如果我说，有科学家和公司在研发芯片，好让瘫痪的人重新行走、让闭锁综合征（意识清醒但几乎无法活动的状态）患者重新说话——
Dr. Sergiu Pașca：嗯嗯
Andrew Huberman：……通过这样或那样的某种方式，他们会说：“太好了。”可如果我说，有科学家正在培养皿里构建 assembloid，好让你也许不再只有两个海马、而是有三个，拥有超强记忆——
Dr. Sergiu Pașca：是啊。
Andrew Huberman：我想大多数人会反应说：“哇哦，慢着，你们在扮演上帝，这可不行。”再举个平行的例子，我们前面聊过的 CRISPR（一种能够精准剪切并改写基因的基因编辑技术）基因治疗——
Dr. Sergiu Pașca：是啊
Andrew Huberman：……曾被一位中国科学家用来，我记得是用来突变 HIV（人类免疫缺陷病毒，即引起艾滋病的病毒）受体。
Dr. Sergiu Pașca：用来改造两个人。
Andrew Huberman：嗯嗯。
Dr. Sergiu Pașca：两个婴儿。
Andrew Huberman：是啊。所以据我们所知至少有两个婴儿，世界各地可能还有更多、但肯定不算特别多，是用 CRISPR 做了基因改造的。那些婴儿被怀到足月出生，而那并不是为了治疗某一种特定疾病，而是为了赋予他们某种额外的东西。
Dr. Sergiu Pașca：是啊。在这个案例里，是为了防止推测中的、来自母亲的 HIV 传播。
Andrew Huberman：嗯嗯。
Dr. Sergiu Pașca：不过在那个案例里，这未必站得住脚。
Andrew Huberman：对。那位母亲有 HIV 吗？
Dr. Sergiu Pașca：我想当时的想法是，为了避免母体把病毒传给胎儿，就可以不让它发生。但其实还有别的办法同样能避免这件事。所以在这个案例里，选这个疾病来“纠正”，也许并不是最合适的选择。我想这正是科学界相当愤慨的原因，我想既针对它的理由，也针对实验开展的方式——那显然没有遵循——
Andrew Huberman：嗯嗯。是啊，正如你说的，科学界对此非常不满，这就把我们带到了伦理这个问题上。
Dr. Sergiu Pașca：是的。
Andrew Huberman：我相信你对这项技术非常熟悉，肯定想过一些我想不到的伦理问题，或者你也许从公众、从内科医生和精神科医生那里听到过一些说法。说到 assembloid 将来最终要作为疾病疗法落地，你首先想到的关键伦理问题有哪些？
Dr. Sergiu Pașca：是啊。我们对伦理问题想得很多，而且是以斯坦福我中心下属的一个小组在集体思考。我们有 Hank Greely，他是法学教授，也是伦理学家。其实我们还请了很多伦理学家、宗教社会学家参与。今年 11 月，我们将在 Asilomar 召开第一次会议，专门讨论神经类器官（在培养皿中培育出的微型神经组织）、assembloid 及其移植的伦理。伦理问题有各种分类方式。我的看法是：一方面，有与细胞相关的伦理问题。我们从人身上取细胞，所以你会预期，使用这些细胞应当已经获得了恰当的知情同意，无论具体形式如何。另一方面，比如你把它们放进一只动物体内，那就有与这只动物相关的伦理问题：你是否造成了伤害？对这只被移植的动物，我们如何管理它的疼痛？此外还有处于两者交界面上的问题。比如，会不会在某个时刻涌现出某些“涌现性质”——不管是在培养皿里，还是也许在动物体内？这样一个回路能复杂到什么程度？会不会存在某种形式的学习、某种计算？当然，有人提出过一个问题：也许存在感知、觉知、意识。它们会不会感到疼痛？比如，这就是对我们近期某项工作的一条批评。当然，在那个案例里，我们知道疼痛的情绪成分是在不同的脑区加工的，而培养皿里并没有那些脑区，所以我们知道它们并不是真的在“感受”疼痛。我们有的是疼痛的通路。但这也说明，我们必须非常谨慎地对待如何传播这类研究。哪怕只是用一些把事情说得过于轻巧的措辞，都可能造成大量混淆。而我们这个领域最经典的例子，就是把这类制备物、这些类器官或 assembloid，叫作“迷你大脑”……[原文截断]
Andrew Huberman：是啊，我完全同意。我觉得几年前，合作成了常态，而不再是偶尔为之的事；我一直认为实验室应该以项目、以使命来命名——
Dr. Sergiu Pașca：是啊
Andrew Huberman：……而不是以个人来命名，不过那是——
Dr. Sergiu Pașca：是啊
Andrew Huberman：……那又是另一回事了。总之，你把这些问题考虑得如此周全、还把大家聚到一起专门来商定命名法，真该给你点赞。回到命名这个问题：事物被怎么称呼太关键了，真的太关键了；如今在公共卫生领域，人们谈论“功能获得性研究”时，我们就能看到这一点。
Dr. Sergiu Pașca：是啊。
Andrew Huberman：很少有人提到，功能获得性研究对于理解事物至关重要。并不总是你在给病毒做突变。功能获得是一类通用技术。我觉得，语言上更精确一些，将大有裨益。所以——
Dr. Sergiu Pașca：是啊
Andrew Huberman：……很感谢你这么做。
Dr. Sergiu Pașca：而且这些术语是会随时间变化的。我觉得还有一点也很重要：我们的认识在不断演进。科学在进步，有时候有些东西我们以为自己懂了，接着新技术出现，又把它改写了。我记得是 Sydney Brenner 说过，科学的进步通常来自一项新技术，它带来新发现、又催生新想法。所以你以为自己理解了某件事，突然你有了一台新机器，能把它测得更好、更精确；或者比方说，你有了这项能重现某些回路的技术，忽然之间新想法、新发现就从里面冒出来，于是我们重新思考、作出调整。我觉得这正是科学之美：在某种程度上，随着我们对周围世界的理解越来越好，它是会自我修正的。
Andrew Huberman：这一点也必须让大家听到，因为我觉得，每当科学或医学站出来试图自我纠正时，公众往往——不是全部，但其中一部分——会炸开锅，就像一个青少年发现父母年轻时也干过一些不地道的事，于是说：“看吧？你说的话我一句都不该信。”可事实是，科学作为一个整体，我认为是一份用意非常良善的事业。偶尔会冒出几颗坏苹果，但我觉得，这种自我修正的观念是根本性的。
Dr. Sergiu Pașca：是啊。
Andrew Huberman：就跟工程学越来越进步一个道理。
Dr. Sergiu Pașca：是啊。
Andrew Huberman：你现在用的手机，跟它一点都不像——
Dr. Sergiu Pașca：对
Andrew Huberman：……无论从技术还是速度上看，都是你十年前用的那部手机比不上的；任何技术也都是这样。
Dr. Sergiu Pașca：正因为如此，我们作为科学家向公众传播时，使用不把事情说轻、不说得过于简单的措辞才这么重要。我觉得我们常常被叮嘱：“尽量简化，好让公众听得懂。”可公众的理解力远比我们以为的要强得多。
Andrew Huberman：嗯嗯。
Dr. Sergiu Pașca：总有一些办法，能让你把一件事讲清楚，而不把它说得过于轻巧，也不必造个新词或打个比方来让他们明白。因为类比往往也可能是危险的。但我始终假定——这一直是我的座右铭——哪怕你是在向普通公众讲解，他们的知识是零，智力却是无限的。我想科学界有这个说法。所以我觉得，总有办法把科学讲得很简单，同时又要传达出：科学是会随时间变化的，会有新的认识在不断纠正科学；当然，我们在医学里见过这种事。令人遗憾的是，我们在精神医学里也多次见到：贴标签、重新贴标签、采用一些事后看来也许并不那么妥当的疗法。但我认为，重要的是告诉公众，我们一直在努力朝某个方向前进。我认识的大多数内科医生、大多数精神科医生，真正驱动力都是真心想让病人好起来。
Andrew Huberman：那我们来玩个思想实验：假如我说，取两个人类皮层神经元——
Dr. Sergiu Pașca：嗯嗯
Andrew Huberman：……或者三个、五个、十个、一千个，由我的一个成纤维细胞发育而来，你把它们放进一只小鼠、或一只非人灵长类动物，比如一只恒河猴里；我觉得你得到的仍然是一只携带着我几个神经元的小鼠，或一只携带着我几个神经元的恒河猴。到什么程度，那只动物就不再是严格意义上的小鼠、或严格意义上的灵长类了？那当然还有一个平行的例子：假设我能从由你的成纤维细胞制成的神经元里取一些，把它们放进我的大脑。
Dr. Sergiu Pașca：对。
Andrew Huberman：到什么程度，我会变得更像 Serguei、而不像 Andrew 了？
Dr. Sergiu Pașca：当然，是啊。
Andrew Huberman：那你怎么看这些问题？虽然现在考虑这些似乎为时过早，但历史教会我们，着手去想永远都不嫌早——
Dr. Sergiu Pașca：确实
Andrew Huberman：……去思考伦理影响——
Dr. Sergiu Pașca：确实
Andrew Huberman：……思考这样一项涉及移植的技术的伦理影响。
Dr. Sergiu Pașca：不，其实一点都不算早。思考这件事的正确时机，是在实验真正在筹划的时候，而不是等实验都做完了之后。
Andrew Huberman：啊，说得好。
Dr. Sergiu Pașca：我们一直是这么做的。也正因如此，实际上我们做的所有实验都要经过斯坦福的伦理审批。我想在大多数主要机构、当然在美国，你得先提出你打算做什么，尤其是涉及多能干细胞、尤其是涉及动物时，然后由一个委员会来裁定这是否可接受。当然，也有一些实验未必就违法，但当你试图去闯一片新前沿时……不过我觉得，关于移植这个过程——把细胞取出来、放进另一个个体或另一个物种——有一点我们现在已经认识到、而且非常关键，那就是时机：你到底在什么时候移植这些细胞。结果发现，大脑、成年大脑，并不太容许形成新的连接。我们也许能形成一些小的连接，连接有很大的可塑性，但比方说在我们成年人的大脑里，并没有细胞在神经系统中到处迁移，也没有整条通路在被重新布线。你永远不会有哪个皮层神经元就那么重新长出来、然后连到脊髓神经元上，这正是神经系统损伤如此具有破坏性的原因。恢复得这么少，是因为细胞通常基本上不会重新变年轻，也没有细胞在补充它们。而且不光是没有细胞来替换它们，还在于这些细胞并不像发育早期那样热衷于与其他细胞建立连接。所以几年前我们发现，虽然我们能把其中一些培养物在皿里维持很长时间、并把它们连成越来越复杂的 assembloid——如今人们做出来的 assembloid 真有几十、上百种，而且还不限于神经系统，实际上甚至在神经系统之外……[原文截断]
Andrew Huberman：嗯。
Dr. Sergiu Pașca: 这些其实是所发生情况的某种缩影版。所以当时很自然地，我们立刻就想：在体内（in vivo）到底发生了什么？是不是像人们常说的『体内见真相』（in vivo veritas）那样，往往确实有某种东西，对吧？我们知道免疫学里就是这种情况：许多体外（in vitro）实验，一旦你真正在真实的病人身上研究，结果并不总能成立。所以正是在那个时候，我们也开始采用移植，也就是说我们开始琢磨：能不能真的把一些细胞放进动物体内，看看它们会不会获得新的特性，或者看上去更接近真实情形？当然，移植技术已经用了 40 年了。很多这类实验在我出生之前就做过了，尤其是在瑞典，当时科学家会取各种细胞移植到动物体内。我们开始做的，是取真正的类器官，也就是大脑皮层类器官，然后把它移植到大鼠——一只刚出生不久的大鼠——的躯体感觉皮层里，也就是大脑中接收触须信息的那个区域。我们是在它出生后的头几天里做这件事的。后来证明这一点非常关键，因为如果做得晚一些，细胞就不能很好地整合进去。它们会整合，但不会完全整合。如果你把这个类器官移植进大鼠的躯体感觉皮层，然后等上几个月，移植物就开始生长。大鼠会为这些细胞建立血管，它们甚至会迎来小胶质细胞——大鼠神经系统的免疫细胞开始进驻其中。这时你再看 MRI（磁共振成像），就能看到大鼠一侧大脑半球大约三分之一已经由人类细胞构成。也就是说，在 MRI 上真的可以从脑室一直看到软脑膜。现在，你可能以为那不过是一块待在那里的惰性组织，但事实是它与宿主连接得相当好，之所以如此，是因为在发育的早期阶段大脑仍然急于建立连接，而到了后期就不这样了。因此，比如说你可以做这样的实验：一边记录人类神经元的活动，一边拨动大鼠的触须。如果你拨动对侧的大鼠触须——显然因为神经通路是交叉的——那么人类神经元就会开始对此作出反应。我认为这可能最重要的后果在于，它们现在接收到了输入，处在一个更加接近生理状态的环境中。所以当我们再去看这些细胞时，发现它们比我们在培养皿里培养时大了大约六到八倍。它们还不是完全一致的复制品，但已经非常、非常接近了。这对我们来说其实至关重要，也让我们开始真正理解其中一些疾病的生物学。比如，在 Timothy 综合征里，神经元的大小会出现非常显著的变化，它们几乎只有对照神经元的一半大。
Andrew Huberman: 在病人身上。
Dr. Sergiu Pașca: 嗯，是在病人身上。只有当你把细胞移植进去，我们才能看到那个缺陷。在培养皿里，你看它们，它们是一模一样的。
Andrew Huberman: 嗯嗯。
Dr. Sergiu Pașca: 然后你把它们移植进去，其中一些相比对照会长得特别大，而来自病人的细胞则长不起来。这种表型只有在体内（in vivo）才能真正看清楚。所以这一点其实也至关重要，因为在我们为这种疾病开发疗法时，你会开始想：该怎么检验一种疗法呢？如果这种病没有动物模型，你就只能在培养皿里做所有测试。首先你确实想做某种安全性检查，确保没有不良反应，但你也想确认它在体内环境里确实有效。而事实上，我们建立的这个模型被证明是必不可少的，因为现在我们可以真的取这只动物，把疗法注射进它的神经系统，却在体内（in vivo）情境下观察它对人类神经元产生的效果。所以我认为这是它的一个用途；但如果你在较晚的阶段做移植，比如在成年个体身上，那种整合很可能就不会发生了。
Andrew Huberman: 我明白了。
Dr. Sergiu Pașca: 所以这在很大程度上取决于物种。还有另一点：物种之间亲缘关系越远，细胞当然就越不可能整合进去。
Andrew Huberman: 嗯嗯。
Dr. Sergiu Pașca: 想一想就会明白：大鼠只需要几周就能形成皮层，而我们人类要花 20 周才能生成大部分皮层细胞。所以人类细胞总是落在后面。大鼠很快就完成发育了，人类细胞也在努力，但仍按自己的节奏走。因此两个物种之间的整合在某种程度上确实发生了，但并不完美。而这其实并不是我们的目标。我们的目标从来都不是实现完美的整合。我们想做的，只是拥有一个更好的系统，能捕捉到用别的方式看不到的疾病侧面，或者检验用其他任何方式都没法检验的疗法。所以这正是这套方法派上用场的地方，而且它一直非常有用。
Andrew Huberman: 很有意思的是，对大多数人来说——再说一次，我在这里做了很多假设——对大多数人来说，把一块芯片、一个电极植入病人大脑或脊髓这种想法，并不那么让他们不安。如果没有临床上的问题，谁也不会选择这么做。不过，确实有些人热衷于通过植入芯片来增强大脑，比如制造超强记忆力，或者能以某种方式处理更多信息。但通常这类话题是在治疗的语境下讨论的。可一旦我们听说，比如说，把一颗猪心脏或狒狒心脏移植进了人体，一下子就触及到关于我们人之为人的某些非常核心的东西。
Dr. Sergiu Pașca: 是的。
Andrew Huberman: 然后，我当然不由得想起你听到的那些轶事：哦，有个病人去世了，把心脏捐给了医学，心脏被移植过去，结果接受移植的人觉得自己或许沾染上了捐献者的某些特征——
Dr. Sergiu Pașca: 当然
Andrew Huberman: ……那个人的经历，而你其实没法做对照实验。但这里头有很多有意思的问题，几乎带点神秘色彩。
Dr. Sergiu Pașca: 是的。
Andrew Huberman: 不过，既然经历是映射在神经系统里的，那么至少身体经历的记忆痕迹被刻进器官系统之中，并不是不可想象的。尽管我们通常认为那些东西是在大脑里。所以，随着我听到、了解到越来越多关于这些了不起的组装体的东西，我对它的未来方向非常兴奋。当然，我也认为治疗疾病才是首要的切入点。这才是——
Dr. Sergiu Pașca: 对
Andrew Huberman: ……而不是去打造超人。我想，这也正是那次 CRISPR 实验——改写 HIV 受体——之所以受到抨击的原因。当时有这样一种看法：也许 HIV 受体在没有 HIV 的情况下，还承担着与学习和记忆有关的其他功能。
Dr. Sergiu Pașca: 没错。
Andrew Huberman: 所以当时隐约有点优生学那类做法的意味。这就给我引出了一个问题。你提到过，有很多基因与自闭症相关。
Dr. Sergiu Pașca: 是的。
Andrew Huberman: 我想大多数父母或准父母并不会去做那些基因的检测。现在湾区有像 Orchid 这样的公司，会对 IVF（试管婴儿）中的胚胎做深度测序。你付的钱越多，他们测的就越多。几周或几个月前这事还上过新闻。
Dr. Sergiu Pașca: 是的。
Andrew Huberman: 于是人们开始想，哦，这就像优生学，对吧？可另一方面，择偶，也就是选择和谁生孩子，本身就是一种形式的基因选择。
Dr. Sergiu Pașca: 是的。
Andrew Huberman: 他们会说：『哦，他很善良。她很善良。她很聪明。』人们做决定时，但愿是依据他们希望在后代身上造就的特质。但也不总是如此。所以我认为，有时候我们所谓的优生学、择偶，以及用纯粹老派的方式生儿育女，这之间的界限是模糊的，它变成了一个连续谱。我们离把父母的基因检测变成某种强制性要求，还有多远——
Dr. Sergiu Pașca: 嗯嗯
Andrew Huberman: ……既然我们已经知道了一些与自闭症相关的基因？我们会给父母做 Tay-Sachs 病、镰状细胞贫血之类的检测——
Dr. Sergiu Pașca: 唐氏综合征
Andrew Huberman: ……先天性肾上腺皮质增生症，这类几乎是确定性的疾病。
Dr. Sergiu Pașca: 对。
Andrew Huberman: 唐氏综合征，三体。
Dr. Sergiu Pașca: 嗯嗯。
Andrew Huberman: 而且在一些国家，他们会植入并非我们所说的整倍体、也就是染色体组合不正常的胚胎。但在美国，通常是劝阻这么做的。
Dr. Sergiu Pașca: 是的。
Andrew Huberman: 那你怎么看待这一切呢？你并不需要替所有人做决定，但你正站在可能性的最前沿，能嗅到接下来什么会变得可能。一个打算要孩子的人，究竟应该掌握多少信息，才能做出最知情、最周全的决定？
Dr. Sergiu Pașca: 所以对这些疾病里的某一些，情况比另一些要直截了当。正如你刚才说的，其中一些非常具有确定性。比如说，如果你有三条 21 号染色体，就会患上唐氏综合征，而且会伴随非常典型的表现。但另外一些，事实证明——我认为这也正是它远比『测一下、做个决定』复杂得多的地方——遗传学里所说的基因突变的外显率是可变的。意思是，同一种基因突变，在某个病人身上可能造成非常严重的表现或表型，在另一个人身上却可能很轻微。Timothy 综合征不是这种情况，它其实相当可预测：我们所认识的大多数病人里，我们从未发现过未受影响的患者，而且他们受累都非常严重。但还有另一些常见得多的疾病。我想最典型的是发生在 22 号染色体上的一段缺失，也就是所谓的 22q11.2 缺失综合征，它有很多名字，腭心面综合征、DiGeorge 综合征，之所以有这么多名字，正是因为它太常见了。它其实是人类中最常见的微缺失，大约每 3000 例新生儿中就有 1 例。这种疾病会伴随心脏问题、免疫方面的病症，其中很多其实可以通过医疗手段处理。但它还带来 30% 的精神分裂症风险，
Andrew Huberman: 30%？
Dr. Sergiu Pașca: 对。你想想普通人群是 1%，所以这大约高出 30 倍。它还带来 30% 的自闭症风险。但你也可以完全没有这些。有些人携带 22q11.2 缺失——顺便说一句，这是一段很大的缺失，经典缺失中少了 60 个基因——却照样带着它生活，只有极轻微的缺陷或表型。
Andrew Huberman: 我们会检测这个 22q 吗？
Dr. Sergiu Pașca: 如今一般都会做这项检测，是的，因为它太常见了。但我认为难点在于外显率这个问题，而且在某些病人身上，我们并不知道具体的背景是什么。我们每个人都拥有非常复杂的遗传背景。所以有可能是，同样的突变，两个不同的个体严重程度不同，因为其中一方出于某种原因或许代偿得好得多。发育过程中有大量的随机力量，如果某个细胞更快地开启另一个基因——比如那个未突变的相似基因——而另一种情况下没有，又或许还有其他环境因素在相互作用。但另一种可能是，我们各自的遗传背景差异非常大。所以，对于遗传背景在调节这些疾病严重程度上的作用，我们真正理解起来还处在很早期的阶段。不过这本身就是一个非常有意思的问题：为什么有些人少了 60 个基因这么大的一段缺失，却仍然能活动自如。所以我想，这背后会有很多有意思的生物学等待发现。当然，我们也知道动物和人类之间存在差异——这一点我们早已清楚：往往在人类身上非常严重的突变，在动物模型里几乎没有缺陷，部分原因在于那个基因也许扮演着不同的角色，或者遗传背景非常不同。
Andrew Huberman: 说到这个，还有哪些疾病正在用组装体来建模和研究？
Dr. Sergiu Pașca: Timothy 综合征在某种意义上算是第一个例子，一方面是因为在早期，它是最早从 iPS 细胞（诱导多能干细胞）、从神经发育障碍病人身上获得的神经元之一；另一方面也因为它是我们从各种可能角度研究得非常多的一个疾病。先用二维神经元，再用三维类器官，然后用组装体。到了某个节点，我喜欢说，可以说一种疗法变得不言自明了。我原本并没想过我们会为 Timothy 综合征开发出疗法，至少在近期没想过。但到了某一刻，我们只是积累了足够多的生物学信息，你一看就会说：『哦，这正是我们需要做的。』结果是——这大约是我们五年前做的——我们把这种通道在细胞里是如何被加工、会造成什么，理解得非常透彻，以至于某一刻我们意识到，我们要做的只是生成这一小段核酸，让它能进入细胞。它会进去，改变通道实际被加工的方式，从而挽救或逆转那些表型。而结果是，过去 15 年我们在研究里描述过的每一个缺陷，只要加入这一小段核酸就都能被挽救。在某种意义上，这几乎有点像基因疗法。
Andrew Huberman: 嗯嗯。
Dr. Sergiu Pașca: 只是它不涉及病毒。所以这是第一种以这种方式开发的疾病，我们正在为临床试验做准备。这些病人非常罕见，所以我一直在世界各地奔走，设法找到大多数 Timothy 综合征患者，甚至想弄清这个疾病的复杂性和严重程度。现在我们已经准备好了一个规模不小的患者队列，正在筹备首次临床试验。我们已经开始生产这种药了。
Andrew Huberman: 所以它是可成药的。
Dr. Sergiu Pașca: 我们认为它是可成药的，但这将是第一种完全只用人类干细胞模型、不借助任何其他东西开发出来的精神疾病疗法。我还常拿这件事开玩笑。你大概很熟悉 Lubert Stryer 吧。
Andrew Huberman: 他开发了所谓的基因芯片，那是在早期用来评估不同细胞中的基因。他最近去世了。
Dr. Sergiu Pașca: 他最近去世了。
Andrew Huberman: 真令人难过。他以前会顺路带咖啡过来。
Dr. Sergiu Pașca: 他以前会顺路带咖啡过来。
Andrew Huberman: 是的。
Dr. Sergiu Pașca: 他的办公室就在我们 D222 对面，所以他会在 9:00 过来。
Andrew Huberman: 凡是上过生物化学课的人，那本大红皮的生物化学教材，Stryer——
Dr. Sergiu Pașca: 就是 Stryer
Andrew Huberman: ……那就是 Lubert。
Dr. Sergiu Pașca: 正是如此。
Andrew Huberman: 是的。
Dr. Sergiu Pașca: 他是个了不起的沟通者。
Andrew Huberman: 嗯嗯。
Dr. Sergiu Pașca: 我认为最重要的是，他是个极有气场的人物，能在一次交谈里陪你从深奥的分子机制一路聊到『这到底意味着什么』。
Andrew Huberman: 是啊，也是个非常善良的人。
Dr. Sergiu Pașca: 我和 Lubert 的最后一次交谈，我想是在他去世前一个月，他来到我在斯坦福的办公室。我们每隔几个月会见一面。他对这件事的进展极其感兴趣。我记得他坐在我办公室里，然后想知道：『Timothy 综合征你们做到哪一步了？』那篇论文当时还在《自然》（Nature）审稿修订，再过几个月就要刊出。接着他说：『最让我难过的是，我看不到这篇论文发表了。我多想看到它发表。』我说：『为什么？』他说：『你知道你们做成了什么吗？』因为他平时说话常带着那种力度，我心里想：『天哪，也许他发现我们论文里哪里出了错，或者要指出某个漏洞。』结果他说：『不，你们揭开了精神疾病的神秘面纱。』我问：『你这话什么意思？』他说：『你想想精神障碍，它们是那么玄奥、那么复杂，是浮现出来的心理过程、是行为上的改变，而你们却一路追到了一个分子缺陷、一个点突变，把其余的都弄清楚了，如今正处在或许还不能逆转、但至少能改善一部分的关口上。』他对此兴奋极了，而我想我或许从来没充分体会过这一点。他是最后一个提醒我、专注于我们了解较多的这些遗传性疾病有多么重要的人。当然，这只是疾病的一种形式，往后还有许许多多。但我们的希望是，仅仅通过理解它、从中学习，我们就能把它应用到其他疾病上。所以我们现在研究的另一种，是一些很难研究的癫痫。有一些难治性癫痫。带有这类基因突变的病人——突变无论是在离子通道里，还是在对细胞彼此黏附很重要的分子里——都可能一天发作 60 次。所以这确实是极具破坏性的疾病，光是 10 年、15 年里每天都有这样的发作，就会造成损害。因此目前它们是个很大的难题。所以我们一直把大量精力放在为这些癫痫发作建立模型上，要么通过体外（in vitro）研究，要么在移植之后，再去研究病人身上更复杂的网络。再就是智力障碍，重度智力障碍、精神分裂症、某些形式的精神分裂症。我们研究 22q11 缺失综合征到现在已经差不多 12、13 年了。我们觉得它像一个切入点，是我们已知的、精神分裂症最高的遗传风险因素，所以认为它或许能为我们打开几扇窗，看清分子缺陷是如何产生的。所以我想，只要是具有很强生物学遗传成分的大多数精神和神经疾病，你现在都可以去研究。
Andrew Huberman: 嗯嗯。
Dr. Sergiu Pașca: 所以我认为，那些带有社会成分、比如说由社会压力触发的疾病，像某些形式的焦虑、抑郁，研究起来要难得多，因为，当然，那种社会环境很难去模拟。
Andrew Huberman: 我能提个请求吗？
Dr. Sergiu Pașca: 请讲。
Andrew Huberman: 希望你实验室里有人能去攻一攻肌张力障碍。
Dr. Sergiu Pașca: 嗯嗯，好。
Andrew Huberman: 去年我遇到过一件事，有人联系我。我经常会收到求助，都是些令人极度难过的情况，对吧——
Dr. Sergiu Pașca: 是的
Andrew Huberman: ……干神经科学这一行，这种事在所难免。通常来找我的是有视觉缺陷、已经失明或正在失去视力的人。这一次，是一位小男孩的母亲，孩子得的是某种形式的肌张力障碍，他基本上从一个据说外表和举止都完全正常的孩子，变成了几乎完全无法动弹、什么也做不了。
Dr. Sergiu Pașca: 是的。
Andrew Huberman: 不能去夏令营，不能去上学，情况非常悲惨。他做了一次神经外科手术，很快我就会知道他现在怎么样了。但我了解到，这类肌张力障碍并不算特别罕见。
Dr. Sergiu Pașca: 是的。
Andrew Huberman: 我是说，幸好它们还算少见，但你只要亲眼见过其中一个这样的故事就忘不掉。
Dr. Sergiu Pașca: 是的。
Andrew Huberman: 而结果表明，这些病是有遗传基础的。
Dr. Sergiu Pașca: 对，是的。
Andrew Huberman: 所以我要投肌张力障碍一票。
Dr. Sergiu Pașca: 不。
Andrew Huberman: 对父母、对孩子来说，这都是毁灭性的。而我们并不常听到这些人的声音，这背后有社会学层面的原因。某些疾病在公共话语里是被低度呈现的。
Dr. Sergiu Pașca: 是的。
Andrew Huberman: 自闭症我们听得很多，不只是因为患病率，也因为我们对孩子天然有某种亲近感，这就解释了这一点。这个话题改天再聊。但这些肌张力障碍，目睹起来实在太难受，以至于它们在某种程度上被遮掩了——
Dr. Sergiu Pașca: 是的
Andrew Huberman: ……不为公众所见，可它们危害非常非常大，所以如果能去研究就太好了——我知道你手头已经堆了很多事，但我还是要强力地投肌张力障碍一票。
Dr. Sergiu Pașca: 但其实我们已经在研究肌张力障碍了——
Andrew Huberman: 太好了
Dr. Sergiu Pașca: ……因为它们确实是毁灭性的疾病，而且现在已经发现一些基因突变，会造成非常严重的运动障碍和肌张力障碍，也就是这些孩子身上那种完全无法控制的动作，对社会功能乃至整体发育都极具破坏性。
Andrew Huberman: 嗯嗯。
Dr. Sergiu Pașca: 所以我们对它背后的生物学确实知道一点。我们知道基底神经节，也就是大脑深处这个结构，对运动非常重要。我们常常针对帕金森病去刺激那个脑区，或者刺激那条环路的一部分，所以知道它极其重要。因此我们一直在试着把它重建出来——
Andrew Huberman: 嗯嗯
Dr. Sergiu Pașca: ……在培养皿里重建。所以现在我们能搭建出其中一些环路。我们管它们叫环路组装体，基本上你可以放一个皮层进去，而我们已经做出了纹状体。
Andrew Huberman: 嗯嗯。
Dr. Sergiu Pașca: 然后再放入中脑的一部分以及丘脑。
Andrew Huberman: 太棒了。
Dr. Sergiu Pașca: 然后这些细胞会连成一个环路——
Andrew Huberman: 嗯嗯
Dr. Sergiu Pașca: ……而现在它们有了活动。所以你现在可以在环路的各个层面引入突变，看看那个突变在哪个位置最关键。比如说，假如你要开发一种基因疗法——
Andrew Huberman: 嗯嗯
Dr. Sergiu Pașca: ……你会把那个基因递送到哪里？如果你必须选一个位置、又没法把它递送到整个大脑的话。所以这些都还非常早期，但我认为它是可以推广应用的。而且总的来说，你前面提到过自闭症，对吧，还提到如何向公众传达这些疾病、公众关注度有多高，对吧？我想，当我说自闭症时，我一般指的是严重的类型，以及重度自闭症。
Andrew Huberman: 对。
Dr. Sergiu Pașca: 而且正如我们前面讨论的，这当然是一个连续谱，有很多人是高功能的，对吧？他们能力很强。他们可能缺乏某些社交技能，但拥有别的技能。他们只是不同，他们在社会上是能有所产出的。我说的并不是要为其中任何一个人去发现或开发疗法。我们谈的是重度形式的自闭症，是那些父母至今甚至还难以开口去谈的类型，对吧？是那些可能永远无法上学、可能永远没法真正独立生活的孩子。许多重度肌张力障碍患者也是同样的情况。所以我觉得这一点非常重要，因为就自闭症而言，部分由于它被广泛讨论，再说一次，也因为它是一个谱系，它同时还是一部分人群身份认同的一部分，对吧。
Andrew Huberman: 嗯嗯。
Dr. Sergiu Pașca: 而那完全没有错。我想也许将来某个时候，用不同的术语——
Andrew Huberman: 是啊，那会很有用
Dr. Sergiu Pașca: ……可能会有用，因为我们之前聊过术语的问题，那是非常重要的。所以也许将来某个时候，用它来界定重度形式的自闭症与其实算不上疾病的自闭症形式之间的边界，会很有用。
Andrew Huberman: 是啊。精神医学界尽管出于好意，却受制于那个 DSM 第几版来着——
Dr. Sergiu Pașca: 对
Andrew Huberman: ……不管它现在出到第几版。
Dr. Sergiu Pașca: 第五版。
Andrew Huberman: 这有其可以理解的原因，但我觉得更好的命名法——
Dr. Sergiu Pașca: 完全同意
Andrew Huberman: ……真的会很有帮助。它有社会层面的影响，关系到我们总体上怎么对待人。其实，顺带说个小小的回想，多年前我曾和 Bob Desimone 坐下来聊过，他——
Dr. Sergiu Pașca: 嗯
Andrew Huberman: ……如你所知，他是世界级的神经科学家，但当时是美国国家精神卫生研究所的所长，他当面跟我说，那是在一次午餐时，他说：『你知道为什么花在理解自闭症上的钱，比花在精神分裂症上的多得多吗？』至少当时是这样，我想现在也还是。我说：『不知道。』他说：『因为精神分裂症很强的遗传关联意味着，很多时候父母自身也在挣扎，他们不会把孩子带过来。』而重度——如今叫他们『精神分裂症患者』在政治上不正确了。对于重度精神分裂症的人来说，待在他们身边是让人害怕的。
Dr. Sergiu Pașca: 是的。
Andrew Huberman: 那真的很吓人；而自闭症不一样，即便是重度案例，那也是孩子，而作为人类这个物种，我们天生就有一种本能，想要照料我们的后代。它就是这样牵动着我们。他还说：『所以才会有这么一股对政府强大的游说力量，进而给 NIH 施压，把资金导向研究自闭症，而投向精神分裂症的则少得多、少得多。』联想到加利福尼亚州和其他地方的无家可归者问题，以及大量的——
Dr. Sergiu Pașca: 是的
Andrew Huberman: ……精神疾病和药物成瘾问题，这挺有意思。我觉得如今人们对脑疾病有了一种更宽泛的理解，把它看作人们所罹患的疾病，而不是——
Dr. Sergiu Pașca: 对
Andrew Huberman: ……什么『冷漠母亲』之类的说法——
Dr. Sergiu Pașca: 对
Andrew Huberman: ……像那样荒唐的理论。
Dr. Sergiu Pașca: 是的。
Andrew Huberman: 我确实想聊一点关于你本人的事。不想太涉及隐私，但我认识你有些年头了，从第一次见你起就很清楚，你会去钻研某件重要的事，而且会把它弄明白，你的工作投入程度令人叹服。不夸大数字的话，你现在花在电脑前处理科研相关事务、待在实验室，或者思考你的科学问题上的时间有多少？在你醒着的时间里，占百分之多少？
Dr. Sergiu Pașca: 嗯，我从来没把这当成工作，所以大概是一直都在做。我时时刻刻都在想这些。当然，幸运的是现在我有一个由杰出科学家组成的实验室，他们中很多人如今已经有了自己的实验室。
Andrew Huberman: 嗯嗯。
Dr. Sergiu Pașca: 而且我们已经在教全世界很多人，通过我们在斯坦福开设的课程，把这项技术非常系统地落地到全球 350 多个实验室。所以我觉得我们把影响放大了太多，以至于总会有事情在发生。
§04文字稿 — 第 4 部分
Andrew Huberman: 嗯嗯。
Dr. Sergiu Pașca: 但说实话，我从来没把它当成工作。我觉得思考人脑实在太有趣了。思考这些疾病背后的生物学当然令人着迷，而对我这个接受过医生训练的人来说，我想亲眼目睹精神障碍带来的一些毁灭性后果，正是当初真正走进神经科学的强大动力。
Andrew Huberman: 我永远忘不了你做博士后时第一篇论文发表的时候。
Dr. Sergiu Pașca: 对。
Andrew Huberman: 你给大家带了蛋糕。不知道你还记不记得。
Dr. Sergiu Pașca: 不，我不记得了。
Andrew Huberman: 你给大家带了蛋糕。
Dr. Sergiu Pașca: 我不记得那件事了。
Andrew Huberman: 我当时就想：『这还是我头一回见到这种事，太了不起了。』那时候我还吃蛋糕，现在不吃了。每过一个十年，我对饮食就越来越严格。我仍然非常享受食物。但这真的说明了你的为人和慷慨。我觉得特别有福气，将来有一天我能说：『我可以给你们讲很久以前的故事，D222，那时候我们没经允许就占了那间屋子。』我想我们就是直接占了。
Dr. Sergiu Pașca: 我想我们就是直接占了，对。
Andrew Huberman: 就该这么干。
Dr. Sergiu Pașca: 那是没经过正式登记的。
Andrew Huberman: 嗯，Ben 以前总爱说，在做科学的恰当语境下，『宁可事后求原谅，也不要事先求许可』。他做博士后时有个出了名的习惯：把实验带到讲座上去做，这样就不会耽误实验时间。后来我记得有个故事，有人当场点他说：『喂，你干嘛把实验带到研讨会来？别人都在喝咖啡、忙别的。』他说：『因为我不知道你的研讨会到底好不好，我不想把实验的时间浪费掉。』他在这种对知识无休止的追求上有一种不可思议的劲头，而显然你也有。Sergiu，我特别感激你从极其繁忙的日程里抽出时间来到这里，给我们所有人讲解这项你开发出来、如今别的实验室也在用的了不起的技术。我知道这是一个领域，但显然是一个由你开创性地发起的领域。我想对很多人来说，如果只是在新闻里听到类器官，或者听到『好，我们取了这些神经元，能在培养皿里把它们养大，它们形成了一些有点像环路的东西，我们再把它们放进小鼠体内』，他们会说：『这听着很像某种客厅魔术，或者科学家拿我们纳税人的钱给自己找点事干。』但我就是想谢谢你，因为你漂亮地展示了这条一步一步、线性推进的路径：从人类疾病出发，到把技术一点点搭建起来——培养皿里一种细胞类型、两种细胞类型、培养皿里的环路、三个突触、建模、用药物和其他手段、基因疗法——去弄清到底需要修复什么，再回到病人身上，这实在太令人兴奋了。我绝对相信，这就是未来为治愈神经系统和精神疾病而研究大脑的方式。我之所以如此确信，是因为动物模型虽然自有其位置，但它们就是无法重现我们感兴趣的一切，而正如你提到的，我们从其他领域也知道这一点。所以，无论要做什么来让你继续下去都值得。你看起来比上次我见到你时还年轻，而那已经是一阵子以前了。开场前你跟我说，你走很多路。你一天走多少步？
Dr. Sergiu Pașca: 我一天肯定走 12000 步以上，15000 步也有。
Andrew Huberman: 所以你是走路上下班？
Dr. Sergiu Pașca: 对，而且我一直都在走。我喜欢走路，尤其是出差的时候。我经常去欧洲和世界其他地方，就爱随便走走，而艺术是我做的唯一另一件事——
Andrew Huberman: 哦，是吗？
Dr. Sergiu Pașca: ……除了科学之外。
Andrew Huberman: 真的吗？
Dr. Sergiu Pașca: 我热爱艺术。
Andrew Huberman: 你画画吗？
Dr. Sergiu Pașca: 我以前画。现在主要是思考艺术，还有比如——
Andrew Huberman: 好的
Dr. Sergiu Pașca: ……到现在，欧洲大多数博物馆我都看过好几遍了。
Andrew Huberman: 现在谁的作品让你兴奋？我对此很着迷。我也爱艺术，但你最近对谁的作品感兴趣？
Dr. Sergiu Pașca: 嗯，我最喜欢的一直是印象派，不过我也会经历不同阶段，所以我把一切艺术都当作一种表达来喜爱，我觉得这有点像——我走很多路，逛博物馆。我想你大概能追溯出我大部分路是在哪里走的，多半是在博物馆里，或者是在加利福尼亚夜里散步，一边和学生或别人聊科学之类。
Andrew Huberman: 太好了。而且完全没有那些『生物黑客』之类的噱头。你一天只吃一顿饭，就是这么保持身材的。
Dr. Sergiu Pașca: 我一般一天吃一顿，对。
Andrew Huberman: 你这样多久了？
Dr. Sergiu Pașca: 我想有好些年了，好些年。我想最初在医学院是出于不得已，因为我在罗马尼亚长大，也在那里读的医学院，当时并没有专门留给科研的时间。所以我别无选择，只能把实验放在清晨很早或者深夜很晚的时候做。
Andrew Huberman: 嗯嗯。
Dr. Sergiu Pașca: 所以老实说，那时候真正用来吃饭的时间非常少。我感觉自己一直在奔忙，不是做实验就是做临床工作。
Andrew Huberman: 哦，就像我说的，你的精力似乎与日俱增，真是太好了。显然你找到了适合自己的职业道路，而且它会让我们所有人受益。其实已经受益了。所以请再回来跟我们讲讲你的进展——
Dr. Sergiu Pașca: 一定
Andrew Huberman: ……六个月、一年，等时机合适，我们再请你回来。再一次感谢你所做的一切。在这个听到那么多负面消息、觉得科学被捆住手脚等等的时候，科学显然需要支持。
Dr. Sergiu Pașca: 是的。
Andrew Huberman: 不过网上那句话怎么说来着？『不是所有超级英雄都披斗篷。』你做的是上帝的工作，所以谢谢你。
Dr. Sergiu Pașca: 非常感谢，谢谢。
Andrew Huberman: 感谢你收看今天与 Sergiu Pasca 博士的对话。想进一步了解他的工作，请查看节目简介字幕里的链接。如果你从这档播客里有所收获并且／或者喜欢它，请订阅我们的 YouTube 频道，这是支持我们的一个绝佳的零成本方式。另外，请在 Spotify 和 Apple 上都点击关注按钮来关注本播客。在 Spotify 和 Apple 上，你还可以给我们打最高五星评价，现在也可以在这两个平台给我们留言。也请留意今天节目开头和中间提到的赞助商，那是支持本播客最好的方式。如果你有问题要问我，或者对本播客、嘉宾，或希望我在 Huberman Lab 播客里考虑的选题有意见，请写在 YouTube 的评论区。所有评论我都会看。还没听说的朋友，我要出一本新书了，是我的第一本书，书名叫《Protocols: An Operating Manual for the Human Body》。这本书我写了五年多，基于 30 多年的研究与经验，涵盖从睡眠、运动到压力控制的各类方案，以及关于专注力和动机的方案，当然，我还为书中收录的方案提供了科学依据。这本书现已在 protocolsbook.com 开放预售，那里能找到各家销售渠道的链接，你可以挑一个最喜欢的。再说一遍，书名叫《Protocols: An Operating Manual for the Human Body》。如果你还没在社交媒体上关注我，我在所有社交平台上的账号都是 hubermanlab，也就是 Instagram、X、Threads、Facebook 和 LinkedIn。在所有这些平台上，我都会聊科学和与科学相关的工具，其中一部分与 Huberman Lab 播客的内容重叠，但很大一部分是独立于播客信息的。再说一次，所有社交平台上都是 hubermanlab。还有，如果你还没订阅我们的 Neural Network Newsletter（神经网络简报），它是一份零成本的每月简报，包含播客摘要，以及我们称之为『方案』的一到三页 PDF，内容包罗万象，从如何优化睡眠、如何优化多巴胺，到刻意冷暴露。我们还有一份基础健身方案，涵盖心血管训练和抗阻训练。所有这一切完全免费。你只需前往 hubermanlab.com，点右上角的 Menu（菜单）标签，向下滚动到 Newsletter（简报），输入邮箱即可。我还要强调，我们不会把你的邮箱分享给任何人。再一次感谢你收看今天与 Sergiu Pasca 博士的对话。最后但同样重要的是，感谢你对科学的兴趣。
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