用干细胞治愈自闭症、癫痫与精神分裂症 | Sergiu Pașca 博士

本期节目开篇有意围绕“治愈”一词铺陈出核心张力。Huberman 指出，每当谈到自闭症，总有人提出异议，说他们认识的某些自闭症儿童和成年人是“讨人喜欢、能过上正常生活的人”，另一些人则指向“需要持续照护、永远无法独立生活的自闭症患者”。因此，研究所宣称针对的并非泛泛的自闭症，而是最具致残性的类型：开场介绍中点名了“所谓的重度自闭症（profound autism），也就是自闭症中最严重的病例”。Pașca 被介绍为精神病学与行为科学教授、斯坦福大学脑器官发生项目（Stanford Brain Organogenesis Program）主任，也是“为数不多的、开创性地发现并推动发展”类器官与 assembloid 的研究者之一；这些模型被描述为“由干细胞衍生、在培养皿中形成的人脑神经回路，因而可以直接对它们进行研究”。Huberman 将这些模型称为“极其强大”的工具，既能帮助理解“重度自闭症、精神分裂症及其他精神疾病”中究竟哪里出了问题，也能“用于开发治愈方法”。

它是按行为来定义的。没有生物标志物，所以从某种意义上说，这是一种完全靠观察行为来界定的病症。

Pasca 的第一个实质性主张是：这种病症完全由行为定义，“通过在某些特定时期、或截至某个特定年龄，某些行为出现与否来诊断”，并补充说这“其实是大多数精神疾病的情形”。所报告的患病率已升至“接近几乎占总人口的 3%，这当然是个很大的数字”——Huberman 把这个数字复述为“3%”，Pasca 确认“差不多 3%，是的”。Pasca 补充说，这个数字“甚至从我上医学院以来就一直在上升”，那时自闭症“被视为一种罕见病”；而他当初之所以选择研究它，恰恰是因为“我们以为研究一种罕见病会更容易”，况且当时“资源非常少”。

Pasca 描述了病因学曾如何被精神分析的视角误读。在 20 世纪 50 年代和 60 年代，主流观点把责任归咎于“非常冷漠的父母，尤其是一位冷漠的母亲”——Huberman 把它厘清为“情感上冷漠？”，Pasca 确认“对，情感上冷漠”。生物学思路在 70 年代到来，“伴随着最早的一些生物学研究……主要是在双胞胎中做的”，这些研究表明，对于基因完全相同的双胞胎，当其中一人患病时，“另一人患自闭症的概率非常非常高”。

这就是所谓的自闭症“冰箱母亲”假说。

从这些双胞胎数据出发，Pasca 说“总体来说，我们认为自闭症有很强的遗传成分”，并把这一转变定在“70 年代末”。直到“仅仅最近 10 年、15 年”，这个领域才认识到“存在一些与自闭症相关、而且肯定与某些非常特定形式的自闭症相关的基因”。他把那些严重、致损的病例——“常常伴随其他状况，比如智力障碍，也就是低 IQ（智商）、癫痫”——称作“我们今天一般所说的重度自闭症”。他谨慎地同时把握光谱的两端：“毫无疑问，在普通人群中有一些人带有自闭症特质却功能完全正常”，然而“也有些患自闭症的孩子受损非常严重，实际上会需要某种终身照护”。

看待自闭症的另一种思路是：自闭症并不是一种疾病

为解释为什么用一个统一的谱系标签会误导人，Pasca 把自闭症比作“19 世纪医学里的发热”，那时“他发烧了，发高烧”可能意味着“一种病毒感染、一种细菌感染，也可能是癌症、转移性癌症”，或者“一种自身免疫病”——这些病症的治疗“非常不同”，却因为当时只知道可观察到的“体温升高”、而“我们并不了解其生物学”就被归为一类。其中的对应是明确的：在自闭症研究中，“它们是按行为来定义的，但与生物学之间是脱节的”，而且“按照定义，我们往往并没有生物学标志物”，这一缺口“造成了很多混乱”。他坚持认为“任何研究自闭症的精神科医生、乃至生物学家，都绝不会认为这是一种单一的疾病”。

这一框架引出了一个直白的临床结论。当 Huberman 假设“资源无限”、询问一个孩子会得到什么治疗，并指出“自闭症并没有单一疗法”时，Pasca 回答：“不，自闭症没有单一疗法。再说一遍，前提在于这并非一种单一的疾病。”

关于男性偏多，Pasca 说“这个比例也会随严重程度而变化，但一般是一比四，也就是男性多于女性”。Huberman 推测 SRY 基因——此前一期节目里与他们的同事 Nirao Shah 讨论过，当时提到“生物学意义上的男性与女性之间的差别归结到这个 SRY 基因”——可能“赋予了对自闭症的易感性”。Pasca 给出了几种相互竞争的解释：女孩可能被漏诊，她们“非常擅长我们所说的‘掩盖症状’，也就是学会社交技巧，从而把诊断掩盖过去”；以及“男性和女性的大脑，尤其在出生前后，承受损伤的方式”存在性别差异。他举了早产的例子，其中“对早产儿预后最好的预测指标之一，其实就是性别为女”，女孩发育里程碑更快（“往往早几个月说话、早几个月走路”），以及神经系统“以不同的节奏成熟，因而承受损伤的方式也不同”。他提醒说，由于“自闭症不是一种单一疾病，要指出背后某一个特定因素非常困难”。

关于可观察的特征，Pasca 澄清说，婴儿或幼儿未能把目光聚焦在他人眼睛上“并不属于诊断标准”，但“是已被观察到的特征之一”。共同注意——对“哎，看这儿”作出反应——“是较早出现的”特征之一，而且“可以这么说，它并不是特异性的，所以决不是这种疾病所独有的”。Huberman 提出了“阳性症状与阴性症状”这一术语，并厘清“阳性指的是存在，阴性指的是缺失”，因为“人们会以为阳性是好的意思”。Pasca 补充说“确实存在很多缺陷，其中一些后来其实是可以被代偿的”。

Huberman 问到一些报道，说“患自闭症的孩子发烧时，症状会改善”。Pasca 称这些“大多是轶事式的报告”：家长描述一个原本不会说话的孩子，在“发很高的烧”期间会“很短暂地说出完整的句子，或者开始互动”，同时他也指出“一般来说，孩子发高烧时往往本来就会更爱说话”。他列举了若干假说——“发烧时去甲肾上腺素能系统是如何被激活的”、细胞因子以及“发烧时存在的免疫分子以某种方式进入大脑”，还有温度升高时“会开放得更多”的离子通道——但结论是“目前这主要还是轶事性质的”，而且“当然，再说一遍，大概也并非出现在所有自闭症患者身上”，恰恰因为“自闭症，再说一遍，并不是一种单一的疾病”。

关于微生物组，Huberman 回顾了小鼠粪菌移植实验（“把所谓野生型或健康小鼠的粪便移植到有一些类似自闭症症状的小鼠体内”）以及“一些使用粪菌移植的人体临床试验”。Pasca 回答说，“几乎什么东西都被认为与之相关、或被认为有因果作用”，但“要证明这一点非常非常困难”：“我们不能否认，或许改善微生物组会改善其中一些人的生活质量，但它是否真的具有因果性，目前并没有明确证据。”他用睡眠作类比——在重度受损者中“有 70%、80% 的人”“会有严重的睡眠障碍”，其中“只要想象一下，哪怕只是改善这些患者的睡眠质量，就可能创造奇迹”——以及挑食，它曾“造成……饮食方面的紊乱”，一度被认为“真的是核心所在”。与这一切相对的是，“大多数证据都指向背后有非常强的遗传成分”，有“数百个基因，我们知道当它们发生突变时，会与特定形式的自闭症高度相关”。

Huberman 接着提到 David Ginty 在哈佛做的“非常漂亮的实验”，那些实验“只在外周、也就是大脑之外诱发突变”，用的是自闭症小鼠模型，并“观察到了很多相同的症状学表现”，由此提出一个问题：“自闭症究竟起源于大脑，还是大脑中的缺陷其实是身体变化的副产品？”Pasca 称这些是“非常精妙的实验”，并把相关基因分门别类：位于突触的蛋白质；离子通道，即“所谓的通道病（channelopathies）”；突触相关基因，即“突触病（synaptopathies）”；以及“染色质基因，也就是把 DNA 包装进细胞里的那些蛋白质”，即“染色质病（chromatinopathies）”。他强调“这些基因中有很多也会在外周表达”，因此扰乱“发育中的某些关键期，日后肯定可能产生毁灭性的影响”。

被问及治疗时，Pasca 说，一个带着自闭症诊断前来就诊的家庭，“仍有 20% 的概率在离开诊所时得到一个遗传学诊断”。那个突变“有时可能是父母一方原本就携带并传递下来的突变”，或者“双方都有”，又或者是“从头突变（de novo），意思是父母双方都不携带该突变”，而是“可能早在精子细胞、卵子细胞里，或是在发育的早期阶段”产生的。Pasca 指出“我们每个人身上都有很多新突变。大约 80 个新突变，其中 30 个是蛋白质截短的”，所以即便“当你看到一个基因发生了突变”，难点仍在于“判断那个基因是否真的在致病”。

临床上确立因果关系，靠的是找到“许多临床表现相似的患者”——例如并指（“他们手指之间有蹼状相连”）、自闭症和癫痫——他们“全都在同一个通道上、比方说在一个钙通道上带有突变”。这就是“Timothy 综合征，一种突变非常明确的自闭症遗传形式”，其中“基因组里只有一个字母发生了改变，就在所有这些患者身上造成相当相似的表现”。然而“可惜的是，这在今天并没有带来太大改变，因为我们其实还没有针对这些形式的特异疗法”，而“其余患者基本上会归入特发性（idiopathic）这个更大的类别，意思是我们并不真正清楚确切病因”。

被要求推测“自闭症发病率这一相当显著的上升”，以及那句常见的说法“也许只是检出更好、诊断更好”时，Pasca 回答“这种上升当然仍然令人困惑”。他把它归因于“诊断标准随时间发生的变化”，这些变化“在一定程度上改变了患病率”，以及“可以说是一种诊断迁移”，其中“举例来说，有些孩子 30 年前会被诊断为智力障碍，而今天则符合自闭症的标准”，并指出“大约三分之一的自闭症患者同时有智力障碍”。他还提到“服务的可及性”，但结论是“我们并没有真正理解这一上升背后的全部原因”。

所以本质上，不妨这样理解：它们每一种单独看都很罕见，但合在一起却很常见。