卡痛叶、阿片类药物与其他天然存在药物的健康影响与风险 | Chris McCurdy 博士

对话开篇，Huberman 将卡痛叶（kratom）框定为一种大规模消费现象，同时也是一个仍在推进中的研究课题。他介绍本期嘉宾 Chris McCurdy 博士——佛罗里达大学药物化学教授，主持天然产物及其药理效应方面的研究——并把卡痛叶描述为一种植物来源的化合物：在美国乃至全球都容易买到，如今每天有数千万人使用，且这一数字还在快速增长。据介绍，McCurdy 的研究聚焦于卡痛叶如何与神经系统相互作用、如何影响生理与行为，包括其成瘾可能性。

Huberman 以少见的细致程度列出了本期节目的议程。讨论将涵盖卡痛叶复杂的作用、它与阿片系统的关系、其活性化合物在大脑中的作用机制，以及它为何与阿片类药物有某些相似之处。关键在于，他特别指出，美国及其他地区市面上的产品大多是叶片的衍生物与分离物，产生的效果与传统叶片制品截然不同，而这已经让消费者感到困惑、并在许多情况下受到伤害。预告的范围还包括随剂量与来源而变的效果：卡痛叶既可作为兴奋剂、提升专注力的物质、止痛剂和欣快感的来源，同时也有很强的成瘾潜力。他补充说，卡痛叶已被证明能有效帮助人们摆脱传统阿片类药物；同时他宣布，本期节目也会讲解潜在危害，尤其是对大脑仍在发育的年轻人，以及此前并无阿片类成瘾史的人。

这一铺垫有意把视野扩展到卡痛叶之外。Huberman 提到其他具有药用特性的植物生物碱，包括可可和百分之百纯巧克力中的那些，也提到软饮料的历史——如 Coca-Cola、Pepsi、7Up 和 Dr Pepper，它们被描述为最初是作为药理学工具开发出来的，后来才变成今天人们熟知的、极受欢迎的饮品。他强调，无论听众此前已了解多少，卡痛叶产品如今几乎无处不在——超市、便利店、线上渠道——并以「与精力、疼痛管理或情绪相关的特定功效」为名出售；而节目的目标，是透彻理解这种植物化合物究竟如何起作用、它可能带来哪些效果，以及它有哪些严重风险。

转到嘉宾身上，Huberman 把 McCurdy 所研究的这几类化合物形容为若干个极具争议、且都在以重大方式影响健康与社会（在美国尤其如此）的对象。他指出，有些听众对卡痛叶很熟悉，另一些则完全不了解，但几乎每个人都见过卡痛叶产品——往往只是藏在密密麻麻的小字说明里——于是请对方直白地讲清楚：卡痛叶究竟是什么，它在自然界以及在美国哪里能找到，人们又想从它身上获得什么效果。

McCurdy 从最基本的原理讲起，而不是从保健品货架讲起。卡痛叶是一种原产于东南亚的树——他说得更具体，是马来半岛与泰国接壤的边界地带，并把那里称为这一物种起源的「原点」。他把该地区描述为非常乡村化的地方，居民以农民和户外劳动者为主；这一点很关键，因为他接下来要讲的传统用法，正是一种劳作性的、农耕场景下的用法。

在泰国，这些劳动者会直接咀嚼叶片，或者泡一种茶——更严格地说应叫煎煮液，因为叶子要煮上好几个小时；人们采下新鲜叶片，把煮出的液体像喝早间咖啡那样饮下，用来提供能量、支撑一整天，并耐受高温、潮湿和严酷的热带环境。撑过整个工作日的耐力是传统用法的核心，但 McCurdy 补充说，这些叶子也被用来止痛、治疗勃起功能障碍——被形容为一种「天然 Viagra（伟哥）」——而最主要的用途是提升情绪。

社会场景补全了这幅图景。由于当地居民是穆斯林、基本上不饮酒，卡痛叶便起到一种社交润滑剂的作用；周五和周六傍晚，男人们聚在一起，增加茶饮用量，以达到更接近镇静的效果。由此产生了 McCurdy 所称的对这种植物「自相矛盾」的描述：在较低剂量或较小用量下是兴奋作用，而在较高剂量下则是更偏欣快或镇静、类似阿片的作用。也就是说，传统上同样的材料早晨被当作咖啡用来提神启动，到了周末用量更大时则成了一种社交饮品。

作为阿片类药物研究者和疼痛研究者，McCurdy 被这种植物吸引，源于一系列报道：当人们的海洛因或生鸦片用尽时，会用它来避免进入戒断反应；使用者会加大用量以压住戒断症状。他明确把这一观察与美国当下阿片危机中「可能提供帮助」的潜力联系起来，并说正是这一点促使他的团队开始研究卡痛叶。

McCurdy 的核心区分是：西方市场上的产品从一开始就不是传统叶片。传统用法是直接从树上摘下新鲜叶子咀嚼，或立刻冲泡；而运抵美国及更广泛西方世界的原料，是已经暴露于空气、阳光及其他环境因素、再经远洋运输而来的干叶，其中印度尼西亚被点名为绝大部分原料的种植国。他引用了一个数字：在对话发生前一年，印尼约有 25 万名卡痛叶种植者，他们生产原料并出口到全球，但主要销往美国。这些叶子随后被磨成粉装进胶囊，或作为粉末出售，人们用汤匙或克来量取，兑入温水中服用。

McCurdy 认为，即便是叶粉，也已是西方使用者所能接触到的、最接近传统用法的形态，而它在药代动力学上已经不同了。水被描述为从植物材料中提取化学物质时最差、效率最低的溶剂；当叶片被吃进体内，身体必须极其费力才能把活性成分「拉」出来——对人类、以及对大多数研究来自动物实验的情况而言，这都是一个主动过程。决定性的变化出现在补剂、浓缩物和提取物上：在那里，化合物已经由某种溶剂或液体载体（无论是乙醇、油还是别的什么）从叶片中提取出来。McCurdy 指出，Huberman 提到的那款产品以菠萝汁作载体，效率不如油或溶剂，但原理不变——化合物已经离开了叶片，被身体吸收得快得多，这彻底改变了身体所暴露于其中的动态过程。

McCurdy 把问题锚定在一个剂量论证上，可追溯到数百年前的 Paracelsus（帕拉塞尔苏斯）以及「毒性在于剂量」这一观念；他描述了一个从叶片原料一路延伸到浓缩物、提取物、最后是分离物的连续谱。在他的框定里，分离物完全是另一回事，因为它们甚至已不再算卡痛叶产品；而他的主张是，相对没什么问题的使用，大多数用的都是更接近传统用法的叶片原料。

毒性在于剂量

为了让这个连续谱更具体，McCurdy 借用了酒的比喻。在他的类比里，硬苏打气泡酒或淡啤酒更接近传统的卡痛叶用法，而像 Everclear 那样 190 proof（即 95% 酒精）的产品则代表分离物。酒类行业会按整个跨度对产品分类——啤酒、葡萄酒、苹果酒、精酿啤酒、烈酒、加强型酒饮——但卡痛叶领域却没有这样的划分，所有卡痛叶产品都被一股脑倒进同一个桶里。实际后果是：接近传统用法的产品与高度浓缩的产品并排摆在一起——一小瓶可能只有 15 毫升，瓶身也许写着 9 份，但没人看那一行字，直接把整瓶一饮而尽。

Huberman 直接把这个类比推进一步，拿一款流行的小蓝瓶为例——其主要成分是卡瓦（kava）和卡痛叶——并声明自己与该公司没有经济关系，也曾拒绝过成为早期投资人的机会。他问：这样一瓶，相对于马来西亚一位普通成年使用者喝下一大杯煎煮液，浓度到底有多高；两者究竟还算不算同一种化合物——并把这中间的差距比作吸食大麻与高度浓缩的 THC 酊剂之别：同样的化学结构到了某个点会改变药代动力学，牵动不同的脑回路和身体器官，最终变成完全不同的体验。

McCurdy 澄清说，就实际摄入的剂量而言，那个小蓝瓶其实更接近传统饮品的暴露量，大约就是一瓶。Huberman 接着讲了一则很能说明问题的轶事：一位熟人的助理说，她一开始喝一瓶，如今一天喝六瓶，而且怎么也减不下来——降到三瓶就会出现头痛、焦虑和浑身不适，他把这种模式解读为成瘾性或习惯形成，并拿尼古丁袋作比较：有人从 3 毫克起步，升到 6 毫克，最后变成一天一罐或一盒。他由此得出结论：一瓶卡瓦—卡痛叶产品，大致相当于植物本身的用量。

他说，McCurdy 的团队几乎测遍了市面上的每一款产品，并把生物碱含量与标签上所称的「一份」对照分析。按每份计，各款产品基本都差不多；真正的变量是一瓶里到底装了几份——一份、两份、九份还是十五份。如果某人习惯了一次性喝完那瓶「两份装」的蓝瓶，后来又拿起一个体积更小、却装着十倍份数的小瓶并整瓶喝下，他立刻就会获得大得多的暴露量，而且还是装在身体更容易吸收的载体里。在他看来，不去留意实际份量，恰恰就是问题的起点；他把由此形成的产品格局形容为一个非常危险的「滑坡」。

他用一个零售细节把风险落到实处：在 Murphy USA 加油站（即沃尔玛旗下的加油站），卡痛叶能量饮小瓶就摆在 5-hour Energy 能量饮旁边，匆忙的买家很可能拿错。令人担心的是，孩子把一整瓶多份装喝下去，起初没什么感觉，又听人说会「上头」，于是再喝一瓶，结果所有剂量几乎同时被吸收、一起更猛地袭来。他用淡啤酒的类比、以素材本身的说法点明这个道理：一罐 12 盎司、酒精度 3.5% 的啤酒很快喝下，带来的酒精暴露很小；而同样时间里三杯龙舌兰烈酒送下的量则多得多。即便把「一份」调到相当于传统一满杯茶，产品仍可能非常、非常浓缩。

McCurdy 把这一点从浓度进一步延伸到化学身份：半合成物经过化学改性变成了别的东西，其中有些仍被叫作卡痛叶产品，或叫卡痛叶衍生产品，却已无法再追溯回植物原料。Huberman 从目前的讨论中引出两条实际结论——凡是在考虑卡痛叶产品的人，都得仔细看清份量（包装上的字小到他开玩笑说需要一台复式显微镜才看得清）；买家也应当把「卡痛叶衍生」或「卡痛叶提取」产品与真正的植物原料区分开来。他明确表示，这期对话并不是在推荐使用，但很多人已经在用、也将会用这些产品，因此有必要明白：这个类别并不是单一的一种东西。

Huberman 回到随剂量变化的药理学，重述道：在较低剂量下，卡痛叶有点像兴奋剂，甚至可能带有催情特性——他以「非药物化学家」的身份推测，这或许意味着多巴胺能、胆碱能或血管舒张方面的活性——而在较高剂量下则变得更偏镇静。他接着问：美国那些使用衍生物和加工制品（比如小蓝瓶或能量饮小瓶）的人，追求的是那种兴奋、催情效果，还是镇静、麻木放空的效果，因为这是两件非常不同的事。

我认为我们并没有良好、有力、确凿的数据。

McCurdy 对证据基础很坦率。他并不声称拥有良好、有力、确凿的数据，并介绍了与同事、约翰斯·霍普金斯大学（Johns Hopkins）的 Kirsten Smith 博士以及团队其他成员共同开展的调查工作：在这些研究里，使用者是主动自愿报名参与的，而不是在街上随机拦下的人——他明确点出了这一取样局限。他说，在迄今规模最大的那项研究中，大多数使用者是以非常负责任、目标明确的方式使用卡痛叶，并不是为了获得快感、欣快或镇静感；Huberman 请他把这点再说一遍，因为他认为这句话需要被听见。

关于使用人数，McCurdy 公开对比了不同估计。他引用的最新文献报告大约是 200 万到 250 万使用者，但产品销售情况以及与生产商的交流，把美国的估计值推到远超 2000 万使用者；而产品的可获得性也提示，较高的那个数字更接近实际。Huberman 确认这是每日的数字，而非年度数字。更确凿的锚点是 2019 年的进口数据：每月有 1950 公吨进入美国，随后被加工制造。

他所描述的最有力的自我报告工具，是生态瞬时评估（ecological momentary assessment，简称 EMA）研究：智能手机应用会在每一次用药时记录使用者，捕捉他们当时的感受、为什么用它以及何时使用。这些研究里的大多数参与者，都是以恰当、并非为了「上头」的方式使用。当 Huberman 问他们用它来做什么时，答案大多是获取精力、提升情绪和止痛，往往是作为阿片类药物的替代品。

McCurdy 补充了一个很能说明问题的意外发现：他的团队原本预计会有多得多的人用卡痛叶来戒断阿片类药物；确实有人这么做，他也几乎每周都会收到来信，说它让自己从沙发上站了起来、通过恢复服用阿片类药物时缺失的精力，帮他们把家庭和生活重新找回来——但他并不确定这就是最大的一群人。报告中更大的一簇是提升情绪和整体精力提振——用作锻炼前的耐力兴奋剂，很像炎热户外劳作中的传统用法；也用作锻炼后乳酸酸痛的止痛处理。他坚持说，被报告最多的效果是一种整体的良好感觉，而不是快感；并表示他们曾明确追问过使用者是不是为了「上头」才用。

整体的良好感觉，而不是快感

与此同时，他也承认存在另一类截然不同的人群，纯粹为了「上头」而用，并描述了把它当作周五夜晚欣快与放松来源的人。关键在于，他说数据还无法细化到足以证实那个显而易见的假设——追求快感的使用者会倾向浓缩产品，而日常使用者则固守叶粉——尽管大体上他们观察到的正是如此。一个具体的行为发现是用药时机：人们会在醒来后的头半小时内服用，这引得 Huberman 追问：他们是有它可用，还是离不开它。