理解并战胜抑郁症

安德鲁·休伯曼：

欢迎收听休伯曼实验室播客，我们在这里讨论科学以及适用于日常生活的、基于科学的工具。

安德鲁·休伯曼：

我是安德鲁·休伯曼，斯坦福大学医学院神经生物学和眼科学教授。本月我们将全面讨论心智障碍，包括抑郁症、注意缺陷障碍、进食障碍、精神分裂症和双相障碍。在本月的节目中，我们将探讨各类心境障碍的心理和生物学基础。你会学到很多科学知识，也会了解针对这些心境障碍现有的以及正在研发中的各种治疗方法。我们会谈到行为工具，比如运动、冥想、呼吸练习，也会谈到处方药、补充剂，以及目前正在各类临床试验中接受测试的新型化合物。在这个月里，我想你会逐渐意识到，许多心境障碍背后存在共同的通路。事实上，彼此看起来相当不同的心境障碍，往往依赖于大脑和身体中相同的神经化学物质或神经回路的作用。

安德鲁·休伯曼：

这其实应该让人大大松一口气，因为这意味着，通过理解某一种心境障碍的生物学机制，或者理解某种治疗或行为干预如何影响一种心境障碍，我们也能对其他心境障碍有所洞察。和往常一样，我们会讨论科学以及与科学相关、人们可以自行选择采用的工具。在进入今天的主题之前，我想先谈一组非常特定的科学发现，它们与今天的主题相关，并且对于理解所有心境障碍，以及动机、快乐、悲伤和抑郁等各种状态都很重要。基本上，我会转述我与安娜·伦布克博士对话中的一小段。我曾与她坐下来讨论成瘾、成瘾的生物学基础以及成瘾治疗。那次讨论中非常重要的一点，是伦布克博士描述的快乐—痛苦平衡，也就是我们大脑中控制快乐感和痛苦感的回路，它们最终决定了我们在追求快乐的过程中能否保持快乐。

安德鲁·休伯曼：

这是我们日常生活运作方式中一个至关重要的方面，在心境障碍的情况下尤其如此。她所描述的通路就是所谓的快乐系统。然而，大多数人没有意识到的是，快乐系统也与精神或心理上的煎熬和痛苦直接相关，事实上，调节这种痛苦的正是同一个系统。本质上，她描述的是：每当我们追求某样我们认为会带来快乐的东西时——它可以是任何我们认为会带来快乐的东西，从食物、电子游戏、性，到某份工作或某个目标，无论短期还是长期——我们都会经历神经调质多巴胺的释放。多巴胺与动机和驱动力水平的提升有关。它不是奖赏分子，而是渴求、动机和驱动力的分子。

安德鲁·休伯曼：

不过，正如伦布克博士所指出的，当我们追求某样东西时，大脑中会释放多巴胺。这让我们感到有动力，总体上也让我们感觉良好。但很快之后，在我们意识觉察不到的层面，大脑中的快乐—痛苦平衡会发生倾斜。确切地说，是支撑快乐和痛苦的神经回路发生了转变，使得每一点引起多巴胺释放的快乐或对快乐的追求，都会被一点点痛苦所抵消。我们并不会把它体验为身体上的疼痛，至少一开始不会。我们会把它体验为对带来快乐的那样东西的更多渴求。这听起来还挺不错：你得到快乐，然后得到一点痛苦来平衡它。这是潜意识的，你体验到的是想要寻求更多快乐的欲望。

安德鲁·休伯曼：

然而，实际情况比这更险恶。如果我们想保持快乐、想持续追求自己的目标，就真的需要留意这一点。需要理解的关键是，如果我们持续不断地追求快乐，平衡中痛苦的一侧就会倾斜，于是每次我们追求那件带来快乐的事物、活动或物质时，我们会经历……我们实际上每一次获得的多巴胺释放都会比上一次更少，因此得到的快乐更少，而渴求的程度会增加。超过某个点或阈值之后，我们就称之为成瘾。而重置这一平衡的方法——这一点非常重要——重置平衡的方法其实是进入我们不在追求快乐的状态，确切地说是进入感到无聊的状态，甚至可能有点无聊和焦虑。这会重置快乐—痛苦平衡，让我们能够以健康的方式重新追求快乐，而且从长期来看，不会导致这种过度倾斜，或者说痛苦或成瘾程度的增加。

安德鲁·休伯曼：

所以这非常重要。如果这听起来有些模糊，它的意思是：对于任何会导致多巴胺大幅增加的身心状态或追求，我们都应该始终保持谨慎。如果确实如此，我们就应该非常小心，不要随着时间推移反复去追求它。在今天的节目中，我会举一个例子，一个真实的例子，来自我与一位21岁年轻男子的交谈，他正在应对这种快乐—痛苦平衡的紊乱。他基本上处于抑郁状态，而他之所以抑郁，是因为他持续追求某一项特定活动，这项活动起初带来了大量多巴胺，但随着时间推移，带来的多巴胺越来越少，平衡中痛苦的一侧越来越重。我们可以说他对那项特定活动成瘾了。按临床标准他是否算成瘾其实并不重要。重要的是，他把这体验为抑郁，体验为所谓的低情感，或者快感缺失，即无法从那件事或任何其他事情中体验到快乐。

安德鲁·休伯曼：

他目前正在接受治疗，通过重新平衡这条快乐—痛苦通路。虽然我不能透露他的身份——那样做并不合适——但他允许我透露他所应对问题的大致情况。这周我花了几个小时和他通电话，也和与他合作的各位人士交谈，以真正了解这里发生了什么。因为我认为这可以说明多巴胺、快乐和痛苦之间的关系，不仅有助于理解成瘾，也有助于理解如何避免抑郁状态、如何让自己摆脱抑郁状态。正如你今天将看到的，在我们讨论抑郁症时，许多我们已知可用于对抗抑郁的分子、神经通路和生物学机制，都会反馈作用于这一快乐—痛苦平衡。

安德鲁·休伯曼：

在开始之前，我想说明，本播客与我在斯坦福的教学和研究工作是分开的。不过，它是我希望并努力向公众提供对消费者零成本的科学及科学相关工具信息的一部分。秉承这一主旨，我要感谢今天播客的赞助商。今天我们讨论抑郁症，尤其是重度抑郁症。“重度抑郁症”这一说法用来将一种抑郁形式与另一种区分开来，另一种是双相抑郁。双相抑郁，有时也称双相障碍，其真正特征是躁狂性的高峰——人们不睡觉，说话很快，购买东西、追求自己负担不起的资源，到处开始新的恋情；他们处于躁狂状态——随后是崩溃期，感到非常低落、倦怠等等。

安德鲁·休伯曼：

双相抑郁是我们绝对需要讨论的重要话题，因此我们会专门做一整期关于双相抑郁的节目。今天我们要谈的是重度抑郁症，有时也称单相抑郁，因为它没有高峰和低谷的交替，更多表现为低谷。我们会谈它的生物学、心理学以及各种治疗方法：行为、药物、补充剂、饮食、运动，所有这些。在进入正题之前，我想强调，任何关于心境障碍的讨论都带有一种特殊的敏感性，这种敏感性与自我诊断有关。在今天的节目中，以及本月后续关于心境障碍的节目中，你会听到用于诊断和描述这些障碍的各种症状。如果你在自己或认识的人身上发现了其中一些症状，这一点值得重视。

安德鲁·休伯曼：

然而，准确的诊断确实应该由合格的医疗专业人员来做。所以我一方面是在说，留意那些听起来熟悉、可能令人担忧的情况；同时我也在说，不一定要急于下结论。如果确实存在这些令人担忧的信号，就把它们带给合格的医疗专业人员，他们能够恰当地诊断你是否患有某种特定的心境障碍，或者诊断某人是否患有某种特定的心境障碍。这是至关重要的一步。我这样说不是为了保护我们，而是真正为了保护你。好，我们来进行一场基于事实的关于抑郁症的讨论。我向你保证，对于抑郁症我们尚不了解的地方，我会明确告诉你。事实上，我们会谈到一些看起来非常有前景、目前实际上使用得越来越多的抑郁症治疗方法。

安德鲁·休伯曼：

而根据我对机制研究文献的阅读，我们对这些疗法如何起作用仍然有些不明所以。这其实是医学中的一个常见现象。很多时候，有些治疗看起来很有前景或效果非常好，但人们对其机制了解不多。然而，任何关于神经科学、尤其是关于心境障碍的好的讨论，都必须深入到机制层面。所以我们会这样做。在此过程中，我们将为相关工具搭建讨论框架：如何防止抑郁，以及如果你发现自己抑郁了，或者你认识的人抑郁了，该如何应对。

安德鲁·休伯曼：

我们所说的抑郁症到底是什么？正如我之前提到的，它有两种形式：一种是双相抑郁，今天不讨论；另一种是重度抑郁症，也称单相抑郁。重度抑郁症影响着百分之五的人口。这是一个巨大的数字。这意味着如果你所在的班级有一百人，其中五人正在应对重度抑郁症，或者在某个时候经历过。在任何环境中环顾四周，你都可以确定，你身边相当一部分人正受到抑郁症的影响，或者在某个时候会受到影响。所以这是我们真正必须认真对待、并且想要理解的事情。它是导致残障的第四大原因。很多人因为重度抑郁症而缺勤、缺课，而在此之前，很可能在工作或学习中表现不佳。

安德鲁·休伯曼：

讨论抑郁症面临一个非常严峻的挑战，这直接关系到诊断抑郁症的困难。早些时候我和卡尔·戴瑟罗斯博士做过一期节目，他既是医学博士，也拥有哲学博士（PhD）学位，是一位精神科医生。他提出了非常重要的一点：精神病学和心理学领域面临一个挑战，即他们试图理解我们大脑内部、颅骨深处正在发生什么。没有脑成像、电极之类的手段，我们无法直接获取这些信息。一个人走进诊室，而可以说，剖析抑郁症的工具是语言。为了判断一个人是否患有抑郁症，我们必须借助语言，即他们如何谈论事物，还有他们的身体姿态，以及一些总体的健康模式。

安德鲁·休伯曼：

那么我们就按临床医生谈论抑郁症的方式来谈。因为问题之一在于，我们使用“抑郁”这个词很随意。很多人会说：“哦，我好抑郁，我没得到这份工作。”或者“我好抑郁，这周过得太糟了。”或者“我累坏了，我好抑郁。”又或者“我好抑郁，本来以为要去度假，结果航班取消了。”这不是临床抑郁症。这叫做心情低落、难过或失望。当然，那个人也可能确实患有抑郁症，但临床抑郁症其实有一些非常具体的标准。这些标准主要以某些特定表现的存在和少数几种特定表现的缺失为特征。

安德鲁·休伯曼：

我们来谈谈重度抑郁症患者身上存在的表现。首先，往往有大量的哀伤，往往有大量的悲伤。这并不奇怪。容易哭泣常常是抑郁症的一个标志。但这并不意味着如果你容易哭就是抑郁了。有些人本来就比别人更容易哭。但如果你通常不容易哭，突然发现自己很容易哭，那可能是抑郁的迹象。我要强调的是“可能”。还有一种我们称为快感缺失的情况，即总体上缺乏享受事物的能力，无法享受那些通常或以前让我们享受的东西，比如食物、性、运动、社交聚会，对这些事情失去了乐趣。

安德鲁·休伯曼：

有时这种乐趣的缺失是悲伤的，有时只是平淡，只是一种中性状态。感觉不好，是因为那里什么都没有，就像淡而无味的食物。这些体验就好比咬了一口你最喜欢的食物，却觉得它不太好吃，根本尝不出任何味道。这是重度抑郁症的常见症状。另一个是内疚。抑郁症患者常常会对自己过去做过的事情感到非常内疚，或者只是总体上对自己感觉很糟。我们会谈到这一点，因为它与抑郁症中一些更严重的症状有关，有时包括自我伤害、自残甚至自杀。但目前，我们先梳理快感缺失，即无法获得或体验快乐，有时被称为情感平淡，甚至还有妄想性思维、负面的妄想性思维，尤其是反自我虚构。

安德鲁·休伯曼：

什么是反自我虚构？首先，虚构是我们心智和神经系统中一个不可思议的方面。在有记忆缺陷的人身上，有时会看到其他形式的虚构，这些人可能是因为脑损伤，或者患有与年龄相关的痴呆。一个很好的例子是，患有年龄相关痴呆的人有时会发现自己在家里的某个地方，却不知道自己是怎么到那里的。如果你问他们：“哦，你在这儿干什么？”他们会编出一套详尽的故事：“我今天在想要去购物，我打算坐公交车，然后我要去做……”他们编造这些详尽的故事，他们在虚构。然而这个人已经好几周没出过门了，而且也没有驾照。所以他们其实只是在凭空编造。他们并不是为了逃避什么而撒谎，而是在虚构。就好像一个负责编写故事的大脑回路自己开始生成内容。

安德鲁·休伯曼：

在重度抑郁症中，常常存在一种妄想性的反自我虚构状态，这些虚构并不直接或完全与现实相关联，但它们会让自我，也就是描述这些内容的人，显得有病或在某种程度上不太好。一个很好的例子是，某人遭受了身体损伤，比如也许摔断了脚踝；也许是一名运动员，而他们恰好也陷入了抑郁。你和他们交谈，问：“最近怎么样？康复进展如何？”他们会说：“哦，还行吧。我也不知道，我感觉自己一天比一天虚弱。我就是表现不好。”然后你去和与他们合作的人交谈，比如他们的运动机能学家或者物理治疗师，对方会说：“不，他们其实进步很大。我告诉他们在进步，但不知怎么，他们就是看不到这种进步，没有意识到这种进步。”

安德鲁·休伯曼：

你会注意到，有时这很微妙，有时很严重，但他们会开始虚构。你会说：“我听说你其实好多了，在好转。你现在能绕着大楼走好几圈了；以前你几乎下不了床。”他们会说：“是啊，不过基本上是因为他们对停车场做了些改动，让走动更容易了。所以其实不是我的功劳。”这些人并不是因为想推开别人的赞扬而为自己的成就找借口。他们就是这样看待自己的，他们按照一种极度自我贬低的视角来虚构，以至于与现实不符。这不是别人所看到的，而且实际上与现实并不相符。这是抑郁症的一种症状，我认为我们通常没有足够地想到或认识到它。

安德鲁·休伯曼：

所以这不仅仅是告诉别人：“哦，是啊，情况没看起来那么好，一切都很糟。”这些人真心相信这一点，而且这与现实脱节了。所以他们仿佛在陷入深坑，与世界的现实失去联系，包括关于他们自己的信息，例如在我所举的那个具体例子中，他们活动和四处走动的能力，当然也有其他例子。重度抑郁症的另一类常见症状是所谓的植物性症状。植物性症状是指那些不需要任何思考、任何行为或任何虚构就会出现的症状。它们与我们的核心生理机能有关。“植物性”（vegetative）这个词你可能知道，它听起来像“蔬菜”（vegetable）。它实际上指的是身体中的一个系统，如今更常被称为自主神经系统。历史上，植物性神经系统和自主神经系统被认为基本上是同一回事。它与应激反应或我们的睡眠能力等有关。

安德鲁·休伯曼：

所以植物性症状包括持续感到精疲力竭。这个人就是觉得精疲力竭。不是因为运动过量，也不一定是因为某个生活事件，虽然有可能是。但他们就是被耗尽了，没有了以前的精力。所以这并不是他们想象出来的。很可能——而且我认为现在我们已有很好的数据支持这一事实——是有什么地方出了问题。自主神经系统或所谓的植物性神经系统中存在某种紊乱。重度抑郁症患者最常见的症状之一，也是重度抑郁症的征兆之一，是早醒，并且尽管精疲力竭也无法再次入睡。比如凌晨3点、4点或5点自然醒来，然后无法再入睡。我想强调，这也可能由其他原因引起，但它是重度抑郁症的一个常见症状或警示信号。

安德鲁·休伯曼：

我们再多谈谈睡眠与抑郁。众所周知，抑郁症会扰乱睡眠结构。什么是睡眠结构？我已经做过整期节目谈这个，但用两句话简单说一下，虽然可能会是很长的句子：在夜间早些时候，你往往有更多的慢波睡眠，而非REM睡眠，即快速眼动睡眠。随着夜晚推进，你往往会有更多快速眼动睡眠。这种慢波睡眠先于快速眼动睡眠的结构，在重度抑郁症中会被彻底打乱。此外，睡眠特定阶段的大脑活动模式也会被扰乱。这发生在睡眠期间，所以不可能是人们自己造成了这种情况。这些是真实的生理迹象，表明这个所谓的自主神经系统或植物性神经系统出了问题。

安德鲁·休伯曼：

还有一些方面与自主神经系统有关，但我们通常认为它们更多受意识控制。比如食欲下降。可以想见，一个人可能因为快感缺失、无法从食物中获得快乐而食欲下降。如果你不享受食物，你吃东西的动力可能就会降低。这说得通。同时，由于自主神经系统的这些紊乱，也就是所谓的植物性症状，可以想见，一个人可能因为某些与食欲相关的激素——下丘脑分泌素/食欲素之类，以及胃饥饿素——受到扰乱而食欲下降。如果下丘脑分泌素/食欲素和胃饥饿素这些名字你完全不明白，不用担心。它们只是影响我们何时进食、何时感到饥饿、何时更渴望食物，以及何时感到饱足——也就是吃够了、产生所谓饱腹感——的激素。如果你想了解更多，我们做过关于进食和代谢的整期节目。

安德鲁·休伯曼：

所以你可以看到，重度抑郁症的症状在多个层面影响我们。在意识层面，即我们总体上有多兴奋，这会降低。有哀伤，有内疚，有哭泣。但同时也有这些植物性方面的问题。睡眠被扰乱，这当然会让我们清醒时的一切都更加艰难。我们知道这一点。睡眠对于重置至关重要。你早早醒来，无法再入睡。这会以负面方式改变你的情感、你的情绪。我们知道这一点。食欲也不正常。还有激素会被扰乱，皮质醇水平会升高。特别是，抑郁症有一种标志性模式：皮质醇这种应激激素，正常情况下以健康的方式只在一天的早些时候释放，在抑郁时却转移到一天中的晚些时候。事实上，晚上9点出现皮质醇峰值，是抑郁样状态的生理标志之一。它不是唯一的标志，但是一个重要的标志。

安德鲁·休伯曼：

所以重度抑郁症涉及很多方面。到这里你可能在想：“天哪，这太可怕了，全是这些糟糕的东西。”确实很糟糕。发现自己处于一种事事都感到悲伤、感到内疚、精疲力竭的状态，是一件很糟糕的事。而且这往往还与焦虑系统有关联。所以，人们精疲力竭、倦怠、无法享受事物，并不一定意味着没有焦虑。也可能存在大量焦虑：我会怎么样？我能实现人生目标吗？我还能走出这种状态吗？于是各种问题开始层层叠加。如果这听起来让你感到压抑，它确实令人压抑。这正是许多人所处的境地，是一个他们不知道如何爬出来的深坑。

安德鲁·休伯曼：

那么我们花几分钟谈谈造成这一团、或者说这一系列症状的一些潜在生物学机制。我认为这非常重要，因为如果我们想理解各种治疗方法、它们如何起效、为什么起效以及如何实施，就必须理解一些潜在的生物学机制。所以我们花几分钟谈谈抑郁症的生物学。哪些是已知的？哪些是未知的？因为通过这样做，我想你会更清楚地了解为什么某些工具能够缓解抑郁，而另一些可能不行。在寻找抑郁症生物学基础的过程中，最重要的早期发现之一是：有些药物能够缓解抑郁症的部分症状。

安德鲁·休伯曼：

这些药物大致分为三大类。但最早被发现的是所谓的三环类抗抑郁药和MAO抑制剂，即单胺氧化酶抑制剂。你不需要理解这些术语，但我会给出一些细节，如果你想理解，就可以理解。这些研究大多发生在20世纪50年代末和60年代，并一直持续到80年代，那时新的药物类别被发现。这些三环类抗抑郁药和MAO抑制剂主要通过提高大脑中、某些情况下也包括身体中的去甲肾上腺素水平来起作用。它们的发现源于一系列有些奇特的情况。我们没时间讲全部历史，但简单说，它们是在探索改变血压的药物时被发现的。去甲肾上腺素会影响血压，降低血压的药物会降低去甲肾上腺素水平。而在许多情况下，这被证明会导致抑郁或抑郁样症状。

安德鲁·休伯曼：

因此这些药物，即三环类药物和MAO抑制剂，实际上会提高去甲肾上腺素。坦白说，它们在缓解重度抑郁症的部分（如果不是全部）症状方面效果相当好。然而，它们伴随着许多副作用。其中一些副作用与血压本身有关。通过提高去甲肾上腺素（noradrenaline，也称 norepinephrine），你会升高血压。这可能很危险，也可能让人不适。但它们还有很多其他副作用。之所以有其他副作用，是因为它们会影响大脑和身体中的一些系统，而这些系统影响性欲、食欲、消化等。我们会依次谈到每一项。

安德鲁·休伯曼：

好，临床医生观察到三环类抗抑郁药和MAO抑制剂能在一定程度上缓解抑郁，这一经验非常可喜。但它们有各种副作用，人们非常不喜欢这些副作用。他们一点也不喜欢这些药。很多人会口干。我提到过性欲低下。他们会有睡眠问题、食欲问题、体重增加。这些药让一些人非常难受，以至于他们宁愿不服用，尽管不服用时，他们的抑郁症状会加重或持续存在。

安德鲁·休伯曼：

大约十年后，人们发现了大脑中所谓的快乐通路。这些通路确切地说是一群群神经元，它们位于大脑的不同位置，但彼此相连，所以构成一个回路。当你通过某些行为或在实验中通过电刺激来刺激这些神经元时——信不信由你，这在动物和人类身上都做过——动物和人类会变得非常非常有动力去获得对这些通路的更多刺激。所以这条快乐通路，或者说这些快乐回路，具有我们所说的很强的强化性。事实上，动物和人类会努力争取对这些脑区的刺激，甚至比争取性、药物还要卖力。甚至，如果他们对某种药物成瘾并处于戒断状态，也就是渴求的极致状态，如果让他们选择，一个人或一只动物会选择刺激这条快乐通路，而不是药物本身。

安德鲁·休伯曼：

这是一个重大而意义深远的发现。这条有时被称为快乐通路的通路涉及伏隔核和腹侧被盖区等区域。这些脑区富含产生多巴胺的神经元。如果你想想抑郁症的症状，即快感缺失、缺乏快乐、缺乏体验快乐的能力，那么这就是一个确凿的证据，表明抑郁症中多巴胺通路出了问题。事实也确实如此。所以不仅仅是去甲肾上腺素，多巴胺通路，或者说快乐通路，也以某种方式受到了扰乱。然后在20世纪80年代，人们发现了所谓的SSRI。现在大多数人都熟悉SSRI，即选择性血清素再摄取抑制剂。SSRI的作用机制不同于三环类抗抑郁药和MAO抑制剂。正如其名称所示，SSRI，即选择性血清素再摄取抑制剂，能在两个神经元相互交流之后，阻止血清素从突触中被清除。

安德鲁·休伯曼：

这是什么意思呢？这里是一些非常基础的神经生物学入门知识。如果你对神经生物学一无所知，大约15秒后你就会了解一些。神经元之间通过向它们之间的小间隙释放化学物质来相互交流。这个小间隙叫做突触（synapse），英国人则用另一种读音来念这个词。这些化学物质与另一侧的神经元结合，引起突触另一侧那个神经元电活动的变化。血清素就是这样一种神经递质，或者更确切地说，它是一种神经调质。它能以非常显著的方式改变大群神经元的活动。选择性血清素再摄取抑制剂的意思是，当一个人服用这种药物时……其中一些药物包括百忧解或左洛复之类。更典型的名称，或者说更通用的名称，是氟西汀之类。

安德鲁·休伯曼：

人们服用这些药物后，由于这种选择性再摄取抑制作用，会有更多血清素停留在突触中，并能够被另一侧的神经元接收。它阻止了血清素从突触中被清除，从而让更多血清素能够发挥作用。所以，SSRI 并不会增加大脑中血清素的总量。它们改变的是大脑中已有的血清素在改变神经元活动方面的效力。所以它们并不增加血清素，而是以我刚才描述的方式提高血清素的效能，或者说提升血清素的功能。好吧，这超过了 15 秒，但现在你明白 SSRI 是如何起作用的了。

安德鲁·休伯曼：

好吧，这超过了 15 秒。但现在你明白 SSRI 是如何起作用的了，而如果 SSRI 实际上没有效果，我也不会谈论它们。是的，SSRI 存在许多问题。它们在许多人身上确实会带来某些副作用。此外，大约三分之一服用 SSRI 的人没有从中获得任何益处，它并不能缓解他们的抑郁症状。然而，对于另外三分之二的人来说，重度抑郁的症状往往会得到部分甚至全部缓解。问题在于伴随这些 SSRI 而来的副作用。

安德鲁·休伯曼：

因此，如今 SSRI 是一个复杂的话题。我会称之为一个“带刺铁丝网”式的话题，因为我们经常听到它们的各种问题。但这些药物也挽救了很多生命，也改善了很多人的生活。问题在于，它们对不同个体的效果往往不同，有时随着时间推移效果也会变化。所以它们会有效一段时间，然后又会有一段时间无效。关于 SSRI 还有很多未解之谜，而这些谜团让人们感到困扰。我指的是哪些谜团呢？SSRI 会增加血清素的量，或者更确切地说，它们会提高血清素在突触处的效能。这在人们开始服用 SSRI 后立即或很快就会发生。但人们通常要到开始服用这些药物大约两周后，才会开始感到抑郁症状有所缓解——如果他们最终能感受到缓解的话。所以其中有一些尚不清楚的机制在起作用。

安德鲁·休伯曼：

有一种观点认为，SSRI 实际上可以通过所谓的神经可塑性，即通过改变神经回路的运作方式，来改善抑郁症状，甚至消除抑郁症状。关于这方面有许多研究，但与神经可塑性相关的 SSRI 研究主要分为两大阵营。其一是关于 SSRI 可能——我想强调是“可能”——触发大脑中产生更多神经元的方式，尤其是在海马体中被称为齿状回的区域以及其他影响记忆的区域。这一点很重要。我们稍后还会回到记忆这个话题。

安德鲁·休伯曼：

另一类研究是，各种科学研究表明 SSRI 能够重新开启可塑性的关键期。我简要介绍其中一项研究。这项研究由比萨的兰贝托·马费伊（Lamberto Maffei）团队完成，探讨的是已知存在于幼年动物身上、而在老年动物身上消失的大脑可塑性。这在人类身上也同样成立：年轻人的大脑可塑性要强得多，比老年人的大脑更容易以更多方式发生改变。他们发现，给成年动物使用氟西汀（百忧解）可以重新开启这一非凡的可塑性时期，让更多可塑性得以发生。这很有意思。我的意思是，这纯粹是通过增加血清素传递实现的。还有其他研究表明，氟西汀可以增加成年大脑中新生神经元的数量，也就是所谓的神经发生，即新神经元的产生。

安德鲁·休伯曼：

所以很明显，大脑中至少有三大化学系统——去甲肾上腺素、多巴胺和血清素——与抑郁症状相关，并且能够调节抑郁症状。而这些实际上可以分为不同的类别。例如，肾上腺素，或者说去甲肾上腺素，被认为与所谓的精神运动缺陷有关，有时也称为精神运动迟滞。这就是嗜睡乏力，这就是精疲力竭，这就是早上无法起床。多巴胺被认为与快感缺失有关，或者我应该说，抑郁患者体内多巴胺的缺乏被认为会导致快感缺失，也就是无法体验愉悦。而血清素被认为与悲伤、内疚，以及抑郁中一些更偏认知或更偏情绪的方面有关。所以，去甲肾上腺素系统与活动和警觉有关，多巴胺系统与动机——愉悦以及寻求和体验愉悦的能力——有关，而血清素系统则与悲伤有关。

安德鲁·休伯曼：

不幸的是，大脑和生物体并不是按照简单的数学方式运作的，你不能只是说：“哦，这个人正在经历很多悲伤，但他们没有任何嗜睡乏力的问题。那我们就提高他们的血清素吧。”这在纸面上行得通，但在临床上往往行不通。而在另一位患者身上，你可能会遇到一个无法体验愉悦、但有点焦虑的人。他们睡眠没有任何问题，只是比平时焦虑和沮丧得多，并且符合抑郁症的症状标准。你可能会想：“哦，那就给这个人用一些提高多巴胺的药物，一切就会好起来。”

安德鲁·休伯曼：

确实，在某些情况下是这样的。有一些药物，比如安非他酮（Wellbutrin），更特异性地作用于多巴胺系统以提高多巴胺，同时也会提高去甲肾上腺素。很多人从安非他酮这类药物中获得了很大的缓解。它们对血清素系统的影响并不大，因此你不会出现很多血清素能的、即与血清素相关的副作用。然而，有些人服用这些药物后会感到过于焦虑。有些人在某种程度上会对这些药物成瘾，因为很多提高多巴胺的药物会让你想要更多这类药物。所以你开始意识到，纸面上合理的东西在临床上并不总是合理。这就是它复杂的原因。一位真正优秀的心理学家和一位真正优秀的精神科医生会与患者合作，尝试对这些不同的系统进行拉动和推动，以找到可能适合、也可能不适合他们的药物组合。

安德鲁·休伯曼：

抑郁的化学机制还有第四个方面，理解它非常重要，那就是疼痛。我们之前在这个播客中谈过疼痛，但即使你没有听过关于愉悦与疼痛的那一期，我也想强调一下：疼痛是我们在身体上体验到的东西，这不足为奇，比如受伤、割伤等等，但我们也会体验到情绪上的痛苦。而这些系统以非常错综复杂的方式相互关联。实际上有一些数据表明，止痛药，比如泰诺（Tylenol）、阿司匹林这类东西，可以帮助某些人缓解情绪上的痛苦。

安德鲁·休伯曼：

当然，我并不是建议大家赶紧去服用这些药物来缓解情绪痛苦，但实际上，如果你仔细想想，这一点并不令人意外，因为有大量的人服用止痛药、阿片类药物及类似药物，试图缓解他们的心理痛苦。而我们知道，这些药物对许多人来说问题非常非常大。它们可以帮助某些人，但非常容易被滥用，并且在相当多的人身上很容易引发成瘾。

安德鲁·休伯曼：

有一种物质，名字就叫 P 物质，就是字母 P，它由我们大脑和身体中的神经元产生，是我们疼痛感觉的基础。确实，P 物质抑制剂已被用于治疗抑郁症，并且在某些情况下有效。很多抑郁症患者对疼痛过度敏感。当然，他们可能同时存在多种问题。他们可能有慢性疼痛或慢性损伤，同时又患有重度抑郁症。于是你开始看到可能同时发生的诸多情况交织在一起。

安德鲁·休伯曼：

关于抑郁症或重度抑郁症背后的化学机制，我今天想说的就这些。这方面还有很多内容，但我认为，如果你了解去甲肾上腺素系统，以及它与嗜睡乏力、即所谓精神运动缺陷等方面的关系；了解多巴胺及其与动机和缺乏动机的关系，以及多巴胺缺乏与抑郁的关系；了解血清素及其与悲伤的关系，即低血清素可能导致极度的悲伤和羞耻，而较高的血清素水平有时可以恢复一种幸福感、安全感以及自我感觉良好的状态——如果你理解了这些，并且理解在某些情况下身体疼痛也以某种方式参与其中，我想你对抑郁症及其背后化学机制的了解会超过几乎所有人。如果你想了解更多，我建议你在网上进一步搜索这些术语，我们当然也会更深入地探讨它们，但这确实为我们接下来要讲的内容打下了基础。

安德鲁·休伯曼：

接下来我想谈谈激素以及它们与抑郁症的关系。我也想谈谈压力及其与抑郁症的关系，以及一些遗传因素，或者说抑郁症的易感性。对于那些在想“嘿，我想要工具，我想知道如何解决抑郁”的人，我理解这种愿望。我只想请求你，如果你能再跟我坚持一会儿，你不仅会更多地了解这种复杂的情绪障碍是如何运作的，了解它一些更有意思的方面，而且这也会让你从我们将要介绍的工具中获得更多收益。当然，你随时可以选择跳过，但我认为理解抑郁症中与激素和压力相关的一些方面很重要。

安德鲁·休伯曼：

那么我们来谈谈激素。20% 的重度抑郁症患者甲状腺激素水平偏低。甲状腺激素与新陈代谢有关。我们通常认为甲状腺只与代谢快有关，但甲状腺与所有形式的新陈代谢都有关，包括我们合成新组织（比如蛋白质）以及修复损伤的能力。如果你想了解，我专门做过一期关于甲状腺激素和生长激素的节目。所有内容都存档在 hubermanlab.com，都有时间戳等等。你可以在 YouTube、Apple、Spotify 等所有平台找到。所以如果你对甲状腺激素和生长激素感到好奇，想深入了解它们，并想学习如何通过各种方法改变它们的水平，可以去看看。

安德鲁·休伯曼：

但 20% 的重度抑郁症患者存在甲状腺功能减退。他们分泌的甲状腺激素不足。这会导致大脑和身体能量低下、代谢低下。有一种疾病叫桥本氏病，本质上就是甲状腺分泌不足。同样，我不想深入讨论所有与甲状腺相关的工具。有时精神科医生会给抑郁患者开甲状腺药物以增加甲状腺分泌，这能够缓解症状。所以，问题不一定直接出在血清素、多巴胺和去甲肾上腺素或 P 物质上；有时是甲状腺的问题。

安德鲁·休伯曼：

因此，有某些情境或状况会影响甲状腺激素系统，使人更容易患上抑郁症，或使原有的抑郁加重。这些包括分娩。众所周知，分娩后的女性常常会经历所谓的产后抑郁症。这个词实际上来自“分娩后抑郁”（post-parturition depression）。她们生下孩子。还有什么比一个健康的新生命诞生更幸福、更快乐的呢？然而她们却会陷入抑郁。这被认为与激素有关，要么直接与甲状腺系统有关，要么可能也与皮质醇系统有关。我们稍后会谈到皮质醇。此外，某些女性在月经周期的某些阶段会出现非常类似临床抑郁症的症状，并且常常被恰当地诊断为临床抑郁症。当然，月经周期与激素水平的变化相关。此外，处于更年期和绝经后的女性更容易患上重度抑郁症，无论她们早年是否曾患过重度抑郁症。

安德鲁·休伯曼：

所以这些都是需要留意的情况，一定要和医生沟通，并做一次血液检查，最好包括甲状腺激素和皮质醇激素的检测。为什么要查皮质醇？因为在整个人生过程中，压力越大，与重度抑郁发作的次数越多相关。多少次呢？事实证明，当你从一次到两次到三次，嗯，当你经历四到五次人生中非常强烈、充满压力的时期——这些往往是长期的压力时期——你患重度抑郁症的风险就会大幅上升。

安德鲁·休伯曼：

所以，无论你是否有抑郁症的遗传易感性，为了尽量避免陷入抑郁，你能做的最好的事情之一就是学会控制你的压力系统，不要从每个人都会经历的短期压力——我们都有短期压力源——发展到中期压力，再到长期压力，并且不要经历太多次长期压力，因为那样陷入抑郁的概率会大大上升。这是我一次又一次看到的情况，不仅在我的科研生涯中，而且在整个生活中，在各行各业的人身上，无论老少。我看到人们会经历一段非常激烈的感情、一次分手。有时候正是维持在一起这件事带来了压力。有时候是读研究生带来的压力。有时候是其他某个事件。然后几个月后，他们就陷入了抑郁。这是因为压力系统与皮质醇的释放有关。皮质醇系统会极大地影响多巴胺、去甲肾上腺素和血清素这些不同神经调质的运作方式。所以，这会对影响情绪和幸福感的系统产生一种潜伏的或更持久的影响。

安德鲁·休伯曼：

所以学会控制压力确实是关键。如果你没有抑郁，或者你最近没有陷入抑郁，那就掌控你的压力系统。我们专门做过一整期关于如何战胜压力的节目，其中涉及如何应对短期、中期和长期的压力。做到这一点有很多不同的方法。

安德鲁·休伯曼：

学会对抗压力以抵御抑郁之所以如此重要，其中一个更重要的原因是，某些人携带容易陷入抑郁的遗传易感性。现在已有针对成千上万人的研究——这些研究主要在新西兰进行，但现在其他地方也做过类似研究——观察了数以万计携带特定基因拷贝的个体，这些拷贝被称为多态性，尤其是一个名为 5-HTTLPR 的基因，它是一种血清素转运体。所以这是一个控制或调节大脑中可用血清素数量的基因。如果你携带这个基因、这种多态性，并不一定意味着你会抑郁，但它会在压力条件下大大改变你对抑郁的易感性。

安德鲁·休伯曼：

我知道有些人在收听，有些人在 YouTube 上观看。所以我会用一种不需要看任何图表的方式来描述。我希望你想象一座非常平缓的小山，坡度很缓的那种。就是一个倾斜约 10 到 15 度的斜坡。我们在你脑海中描绘的是：每经历一次严重的压力——可能是努力完成学位、一次感情破裂、家人生病，或失去亲人或宠物——每经历一次压力，你经历重度抑郁的概率就会上升。然而，如果你携带这个基因，这个 HTTLPR 基因，这条曲线的陡峭程度就会大大增加，实际上更像一条（陡直的）线，以至于你只需要少得多的压力发作次数就会陷入重度抑郁。所以，如果一个不携带这种多态性的普通人需要经历两次、三次、四次或五次压力才会陷入抑郁，那么携带这个基因的人可能只经历一次或两次强烈的压力就容易患上抑郁症。

安德鲁·休伯曼：

这就是这些基因的作用方式。它们并不会预先注定或决定你会抑郁。它们提高的是易感性，而许多基因、许多与遗传性相关的东西总体上都是这样运作的。我们知道抑郁症有很强的遗传成分。我们是怎么知道的？在所谓的一致性同卵双胞胎中，也就是完全相同的双胞胎。他们在子宫内可能在一个生物囊中，也可能在两个生物囊中，即所谓的单绒毛膜或双绒毛膜。嗯，通常是单绒毛膜。在同卵双胞胎中，如果其中一人后来患上重度抑郁症，另一人患重度抑郁症的概率为 50%。所以不是 100%；它不是 100% 遗传的，不是你可能会说的 100% 由基因决定，但患抑郁症的易感性要高得多。而在异卵双胞胎中，这个数字会下降。在兄弟姐妹中，这个数字降至约 25%。在同父异母或同母异父的兄弟姐妹中，大约是 10%。这些数字因研究而异。但基本上，你与重度抑郁症患者的血缘关系越近，你也患上重度抑郁症的可能性就越大。因此，如果你还没有患上重度抑郁症，你就越应该采取措施学会缓解压力，因为压力是可能触发这些抑郁发作的主要因素。

安德鲁·休伯曼：

所以我们讲了很多关于抑郁症的压力、激素和神经化学方面的内容。事实上，我想这可能是我在这个播客中，在讲到任何具体工具之前，对任何话题的生物学机制探讨得最深入的一次。我提到，学会缓解压力和应对压力，学会测量和调整你的甲状腺激素，这些可能会有用。但接下来我想转向一些非常具体的工具，适用于患有抑郁症或容易抑郁的人，也适用于没有抑郁症、只是想保持良好情绪、想保持积极情感并在生活中追求事物的人——你能做些什么？事实证明，有些事情是你可以做的。而支撑这些方法有效性的所有生物学原理，也就是这些方法起作用的原因，现在你都会明白了，因为它们会调节血清素和多巴胺等物质，并且是通过非常特定的通路来调节的。

安德鲁·休伯曼：

我知道对很多人来说，学习机制有点折磨人。我意识到这个播客不一定是你可以一边做其他事一边被动收听的那种，尽管我希望你那样也能享受并获取信息。为什么要讲机制？机制非常关键，因为理解机制有点像理解烹饪中的一些化学原理。如果你读一份食谱，你能照着食谱做——你经常听人说：“哦，我能照着食谱做。”这意味着如果你拥有食谱里的每一种食材，你就没问题。你很可能能做出那道菜，做出那顿饭。然而，如果你稍微理解一些化学原理，知道为什么盐必须第三个加而不是第一个加，或者为什么必须在特定时间调整火候，那么你不仅能照着食谱做，而且当没有盐的时候，或者你想调整菜的味道的时候，或者你想尝试一道新菜、想做些实验的时候，这也会给你灵活性。

安德鲁·休伯曼：

所以当你理解了机制，它会让你在与自身系统协作时处于非常有力的位置。这样就不只是生搬硬套，比如服用 12 毫克某种东西，要么感觉好些，要么没有。你可以真正开始理解处方药、补充剂、营养、行为工具是如何相互交织，从而对你有效或无效，并引导你走向身心健康的道路。

安德鲁·休伯曼：

那么，我们来想一想为什么任何工具能够缓解抑郁。我们已经谈到了一些影响这些不同化学系统的药物可能是如何起作用的，以及它们为什么会带来某些问题。问题主要源于它们会影响大脑和身体中的许多系统。比如你服用一种药物来增加血清素，但血清素不仅与情绪有关，还与性欲和食欲等方面有关。于是你就开始扰乱多个系统。

安德鲁·休伯曼：

行为工具也是如此，对吧，任何能够调节某种特定化学物质水平的行为工具，或许都应该能够在一定程度上缓解重度抑郁的某些症状。我们举一个我之前在播客中谈过的例子：如果你洗一个非常冷的冷水澡，或者泡冰浴，你的大脑和身体就会释放去甲肾上腺素和肾上腺素。这一点毫无疑问。我想没有人能真正逃脱这种反应。这是对身处冷水中的一种普遍反应。那么，如果抑郁的某些方面与去甲肾上腺素水平低有关，洗冷水澡能缓解你的抑郁吗？也许能。它甚至可能缓解抑郁的某些方面。它是一种治愈方法吗？这要取决于个人。

安德鲁·休伯曼：

运动会有帮助吗？如果你出去跑步，你会增加体内去甲肾上腺素的量。如果你享受这次跑步，你很可能还会提高大脑和身体中多巴胺的水平，可能也包括血清素。这能治愈你的抑郁吗？有很多研究在探索运动如何影响抑郁。确实，规律运动被认为是一种预防抑郁的保护性行为，但它也有助于缓解抑郁的某些症状。

安德鲁·休伯曼：

所以你可能会问自己，为什么还需要药物呢？为什么还需要处方药，或需要补充剂或其他东西来缓解抑郁症状？这正是抑郁症残酷的本质所在：如果人们在这种状况——有时被称为疾病，有时被称为障碍，但总之是重度抑郁症——中陷得足够深，他们往往连起身洗个澡或冲个淋浴的力气都没有。他们没有任何动力去做。他们也没有任何想去跑步的欲望。

安德鲁·休伯曼：

于是你说：“来吧，走吧。你会感觉好些的。我知道你会感觉好些。这会产生各种化学物质。我在某某播客、休伯曼实验室播客或另一个播客上听说，行动起来会带来这些好处。”而他们就是不想去做。对于你这样一个没有经历抑郁的人来说，这也许看起来是世界上最令人沮丧、最令人困惑的事情。但非常重要的是要强调一个事实：我们中一些人能够调用的这些回路——关于快乐、追求愉悦、运动，或者如果你喜欢的话洗冷水澡的回路——这些回路存在于所有人身上，但对于某些正在经历重度抑郁、真正处于抑郁深渊中的人来说，他们无法像没有抑郁的人那样调用这些回路。所以我希望这能说清楚，这并不是在为他们找借口。确实，我认为这些行为会帮助他们从一些抑郁症状中被“震醒”出来，但并不是每个人都能做到。

安德鲁·休伯曼：

那么我们来谈谈人们可以做些什么来应对抑郁。再次强调，任何时候你增加一种行为、工具或补充剂，或者减少一种行为、工具、补充剂、药物等等，你绝对应该和你的医生沟通，尤其是如果你正在应对重度抑郁症。我想重点关注压力系统，我不会只是告诉你要让阳光照进眼睛、要睡个好觉，尽管我认为每个人都应该经常这样做，最好是每天都做。这些我在这个播客里已经讲到让人厌烦了。它们会改善你的睡眠，会帮助你缓解压力。我认为你应该掌握实时应对压力的工具，等等。

安德鲁·休伯曼：

但让我们从一个更深层的生物学现象的角度来看待抑郁，那就是炎症和免疫系统。现在有越来越多的证据表明，许多形式的重度抑郁症，即便不是全部，都与过度炎症有关。炎症在伤口愈合中起着重要作用。它是我们免疫系统积极的一面，体现了我们对抗伤口、对抗疾病等的能力。但不受控制的炎症，持续时间过长或强度过高的炎症，也就是体内有太多抗炎或促炎细胞因子之类的东西，是有害的。现在有相当不错的证据表明，炎症可能导致或加重抑郁，而如果我们想控制抑郁，或者限制乃至消除抑郁，专注于减少炎症及其相关通路是一件非常好的事情。我认为无论你是否患有抑郁症，这对每个人来说都是一件非常好的事情。今天我们将具体讲讲抑郁是如何通过炎症通路产生的。

安德鲁·休伯曼：

好，首先，在大脑和身体中造成慢性炎症的主要角色是谁？它们是促炎细胞因子，比如 IL-6，即白细胞介素 6，比如肿瘤坏死因子 α（TNF α），比如 C 反应蛋白。好吗？并不是所有这些都是细胞因子。还有干扰素、前列腺素以及很多这类物质。但当我们处于压力之下、处于慢性压力之下时，我们就会发炎。我们的大脑以及大脑中的各个部位会发炎，因为某些类别的细胞，尤其是那些胶质细胞——通常被认为只是支持细胞的那些细胞——这些细胞及其生物化学过程，以及它们与大脑和身体神经元之间的对话，开始受到干扰。

安德鲁·休伯曼：

我之前可能提到过，我记不清了，但我在之前的一期播客中肯定提到过：肾上腺素在体内释放时，不会穿过血脑屏障。但当我们处于压力之下时，有某些物质能够穿过血脑屏障，比如 E2 前列腺素；它们能穿过血脑屏障，因此我们的血液和大脑、我们的大脑和身体能够相互沟通，因为某些物质可以穿过这道我们称为 BBB 即血脑屏障的屏障。此外，我们还有一种叫做类淋巴系统的东西，它实际上是一个连接大脑和身体的管道系统。它是免疫系统与大脑之间的连接。那么，我们可以采取一系列行动来限制炎症。目前已有几项高质量的同行评审研究表明，这些行动能够减少炎症，并缓解重度抑郁的部分症状，在某些情况下甚至能缓解全部症状。

安德鲁·休伯曼：

其中一种方法是增加我们对所谓 EPA，或者说必需脂肪酸的摄入。现在高质量同行评审期刊上已经有一长串论文表明，当人们摄入一定水平的 EPA omega-3 脂肪酸时，抑郁症状的缓解程度与 SSRI 相当。这很不可思议，对吧？必需脂肪酸缓解抑郁症状的效果可以和一些处方抗抑郁药一样好。当然，这并不一定意味着，如果医生给你开了抗抑郁药，你就可以马上停药。请不要那样做。请和你的医生沟通。我还应该提到，其中一些研究也表明，增加这些必需脂肪酸的摄入，尤其是 EPA 类的 omega-3，可以降低 SSRI 等药物的有效剂量。也就是说，如果我们原本需要 50 毫克或 40 毫克剂量的氟西汀，通过摄入或补充 EPA，人们可以用更低的剂量维持，从而或许不会出现那么多或那么严重的副作用。

安德鲁·休伯曼：

现在看来，阈值水平大约是 1 克，即 1000 毫克的 EPA。所以你有时会在磷虾油、鱼油或任何其他来源——甚至植物来源或其他来源的 EPA——的瓶子上看到标注 1000 毫克或 1200 毫克。但真正重要的是看 EPA 的含量是否超过 1000 毫克，因为在这里，尤其重要的是 EPA。实际上，在查阅一些关于 EPA 对心血管健康影响以及对抑郁影响的文献时，会发现一些有趣的剂量依赖性反应：服用 400 毫克到 5000 毫克不等 EPA 的人获得了各种不同的益处，在某些情况下也出现了一些副作用。我们会谈到这些。看起来，这 1000 毫克确实是从抑郁症状中获益或获得一定缓解的关键阈值。

安德鲁·休伯曼：

但服用两克的人似乎效果更好。而在心血管健康领域，情况要复杂一些。有些研究表明，增加 EPA 的摄入量对心血管健康有非常积极的作用，另一些研究则没那么明显。现有数据表明，每摄入一克 EPA，心血管健康大约改善百分之九。但在心理健康、对抗抑郁方面，并不能说存在同样的剂量依赖性改善。可以这么说，我不会说 EPA 吃得越多，你的感觉就会越好。我认为数据并不支持这一点。不过，如果服用一克，也就是 1000 毫克，或者 2000 毫克 EPA，似乎确实能让许多人的重度抑郁症状得到相当大的缓解；我要强调是许多人，不是所有人。

安德鲁·休伯曼：

那么这是如何起作用的呢？事实证明，这些炎症性细胞因子会影响神经元，以及大脑中与血清素、多巴胺和去甲肾上腺素等相关的神经回路。这些炎症性细胞因子的作用方式多种多样，但主要是抑制血清素、去甲肾上腺素和多巴胺的释放，或者抑制血清素、去甲肾上腺素和多巴胺的合成。我会举一个例子，说明 EPA 如何能对这一过程产生积极影响。这也引出了第二个工具，就是合理利用运动来抵消抑郁的影响。

安德鲁·休伯曼：

所以现在你应该明白，为什么维持健康的血清素水平对保持健康的情绪很重要。它并不负责健康情绪的所有方面，还有多巴胺和去甲肾上腺素，但它是非常重要的一种。多巴胺，也称为 5-HT，本质上来源于一种叫作色氨酸的前体物质。色氨酸通过我们的饮食进入体内。

第 1 部分（共 3 部分）结束 [00:30:04]

安德鲁·休伯曼：

色氨酸通过我们的饮食进入体内。好，色氨酸是一种氨基酸。火鸡里有色氨酸，碳水化合物里也有。这自然会让人想到：嗯，我在想，抑郁的人之所以特别想吃富含碳水化合物的食物，原因之一会不会是他们在试图获取更多色氨酸，从而获得更多血清素。事实确实如此。色氨酸最终会转化为血清素。然而，如果炎症过度，这些炎症性细胞因子会使色氨酸不那么多地转化为血清素，而是被分流到另一条通路上。这条通路涉及一种叫作 IDO 吲哚胺的物质，它会把色氨酸转化为犬尿氨酸。明白吗？犬尿氨酸会转化为一种叫作喹啉酸的物质，从而实际上起到神经毒素的作用。明白吗？而喹啉酸是促抑郁的。

安德鲁·休伯曼：

如果这听起来像是一条复杂的生化通路，那么这里基本发生的事情是：通常会被合成为血清素的色氨酸，在炎症条件下被分流进入一条神经毒性通路；而摄入 EPA，由于它能限制这些炎症性细胞因子，比如 IL-6、C 反应蛋白等等，可以让一个人摄入的或体内已有的色氨酸更多地被导向血清素通路。事实证明，运动对色氨酸转化为血清素的通路也有积极作用。

安德鲁·休伯曼：

而它的作用方式非常有意思。你现在知道，色氨酸要么可以转化为血清素，要么可以转化为这种神经毒素，而后者是坏事。运动，也就是通过有节奏的反复使用来激活肌肉，尤其是有氧运动，不过抗阻训练也已被证明在一定程度上有这种作用，往往会把犬尿氨酸隔离或转运到肌肉中，使它不会被转化为这种促抑郁的神经毒素，明白吗？通向抑郁的通路有很多步骤，但这本质上意味着：让 EPA 摄入量达到某个阈值水平，无论是通过补充鱼油、磷虾油，还是如果你不愿意吃鱼或磷虾，就通过某种植物来源；或者通过摄入特定的食物来源，努力让 EPA 超过 1000 毫克这个阈值。你当然可以通过食物做到，不一定非要服用补充剂，但用补充剂更容易做到。

安德鲁·休伯曼：

这样做会限制那种把色氨酸分流到神经毒性通路的炎症。运动同样会增强色氨酸向血清素的转化，因为它把这种可能成为神经毒素的物质隔离起来，把它拉走，让它无法真正发挥促抑郁作用。所以这里有多个步骤。我们在描述两个工具，增加 EPA 和规律运动，作为在某种程度上间接提高血清素的方式，对吧？它是通过限制这条坏的通路来促进一条好的通路的活动。但从发表在高质量同行评审期刊上的数据来看，这条炎症通路确实似乎会通过这些途径加重抑郁。因此，知道既有行为层面的步骤，也有补充剂层面的步骤，或者如果你更喜欢从普通食物中获取 EPA，也就是通过营养途径，我觉得这些机制都汇聚到一条共同的通路，也就是血清素上，这让我非常放心。

安德鲁·休伯曼：

这让我很安心：当人们说“嘿，出去跑跑步吧”，或者“你应该去户外运动”，或者你知道的，“你应该吃鱼油”，或者像斯堪的纳维亚人那样做的时候。我有斯堪的纳维亚的家人。他们以此闻名，或者我应该说，他们很坦然地承认，尤其是在冬季那几个月，也就是更容易出现抑郁的时候，但其实一年到头都是如此，他们会努力规律地摄入大量 EPA，要么是吃富含脂肪的鱼和鱼皮，我个人不太喜欢吃富含脂肪的鱼的鱼皮，要么是补充鱼肝油或其他类型的鱼油，比如沙丁鱼之类，沙丁鱼油。市面上有很多不同的东西可以用。所以我觉得非常、非常令人安心的是，存在一条共同的生化通路，可以解释为什么这些东西不仅有效，而且为什么它们理应有效。

安德鲁·休伯曼：

它们理应有效，是因为它们作用于与医生开给患者的抗抑郁药完全相同的生化通路。那么这对你意味着什么？如果你患有重度抑郁症，我再说一遍，不要停用医生开给你的药物，去和你的医生谈谈，但也许可以和他们谈谈 EPA 和运动，以及这些东西如何作用于相同的生化通路。如果你没有患重度抑郁症，我仍然认为了解这些通路非常重要。实际上，了解这些通路也是坚持规律运动的额外动力。我想我们都知道，为了心血管方面的益处，我们每周应该进行 150 到 180 分钟所谓的 2 区有氧运动。2 区是那种比较温和的有氧运动，如果需要的话你大致可以维持对话，但会有一点吃力，你会有点喘不上气。

安德鲁·休伯曼：

这会限制这些类似抑郁的症状。我认为这对我们所有人都适用。我不认为我们应该把抑郁看作一个严格的阈值。我个人选择每天服用 1000 毫克 EPA。我是通过补充鱼油做到的。目前有争议的是，按特定比例服用 EPA 和 DHA 是否更好，以及 DHA 是否会影响 LDL，也就是所谓的坏胆固醇。这就涉及非常细的细节了，我们可以在以后的节目中再谈。但就我自己而言，我注意到每天服用 1000 到 2000 毫克 EPA 会带来相当明显的积极效果。我是通过补充剂做到的，同时我也确实努力吃一些鱼，尽管坦白说，我从来都不喜欢鱼的味道。

安德鲁·休伯曼：

如果你想更详细地了解，或者想深入得多地了解 EPA 对抑郁的影响以及对缓解抑郁症状的作用，如果你想钻研其中的细节，我建议你去 examine.com，输入 Depression EPA。他们列出了 28 项关于 EPA 对重度抑郁症影响的研究，并附有链接。如果你去 PubMed，现在有非常多关于这个问题的研究，实际上可以追溯到几十年前。如果你对 EPA 而非 DHA 的特定作用感兴趣，我想向你推荐一项特定的研究，标题并不出人意料，叫作《EPA 而非 DHA 似乎是 omega-3 长链多不饱和脂肪酸补充剂治疗抑郁症疗效的原因：来自随机对照试验荟萃分析的证据》。这是一篇非常出色的论文。作者是 Julian Martins，M-A-R-T-I-N-S。

安德鲁·休伯曼：

它发表于 2009 年。我们会在说明栏里提供这项研究的链接。至少在我看来，正是这项研究指出了为什么起作用的特别是 EPA；至于 DHA 是否有问题，那是另一个问题，但如果一个人的目标是缓解抑郁，或者通过保持情绪高涨来防止抑郁，真正需要达到某个阈值水平的是 EPA，这也是我服用高剂量 EPA 的原因。所以我们有了 EPA，有了运动。现在你理解了它们是如何调节情绪的。接下来我想谈一样东西，至少对我来说，第一次了解到它可用于治疗情绪障碍时相当惊讶，那就是肌酸。肌酸在全身有许多非常重要的功能。

安德鲁·休伯曼：

对于喜欢抗阻训练的人，其实对于喜欢耐力训练的人也一样，肌酸近年来非常流行，因为补充肌酸可以把更多水分吸入肌肉，并能提高肌肉的功率输出。所以它确实是有效的。关于长期大剂量补充肌酸是否对肾脏不利一直存在争论，你可以自己去深入研究。我认为现在大多数人都接受这样一个观点：对于大多数人，不是所有人，但对于大多数人来说，每天一克到五克的低剂量肌酸补充可以对身体表现产生许多积极作用。有肾脏问题等情况的人需要格外谨慎。但肌酸在这方面很有意思。不过，大脑中还有一个所谓的磷酸肌酸系统，而这个磷酸肌酸系统与神经元和另一类叫作胶质细胞的细胞之间的交流密切相关。

安德鲁·休伯曼：

胶质细胞包括几种细胞类型：小胶质细胞、星形胶质细胞等等。而前脑中的磷酸肌酸系统，尤其是大脑前部的磷酸肌酸系统，已被证明参与情绪的调节和一些奖赏通路，也与抑郁有关。现在已经有几项研究，至少三项，不过等这期节目播出时可能会更多，因为现在这类研究出得很快，至少有三项高质量研究指出，补充肌酸不仅对身体表现有这些积极作用，还可以用来提升情绪、改善重度抑郁症的症状。这已经在几项双盲、安慰剂对照研究中得到检验。这些研究考察了女性，考察了男性，也考察了青少年，其中一些人在服用 SSRI，一些人没有。

安德鲁·休伯曼：

他们做了磁共振波谱分析。波谱分析是一种可以在人体中实时观察大脑内特定化合物浓度的方法。当然，它也可以用于其他用途。基本上观察到的是，提高前脑中磷酸肌酸系统的活性可能是有益的，或者至少与情绪改善相关。那么我们就来简单谈谈，为了改善情绪、甚至可能治疗抑郁而使用或补充肌酸涉及哪些内容。首先，我说的肌酸是指一水肌酸。肌酸有多种不同形式。这里我说的是一水肌酸。《美国精神病学杂志》在 2012 年发表了一项研究，是一项口服一水肌酸的随机双盲安慰剂对照试验。研究发现，它可以增强或提高对选择性血清素再摄取抑制剂的反应，尤其是在患有重度抑郁障碍的女性中。

安德鲁·休伯曼：

所以，和 EPA 一样，补充肌酸似乎要么可以降低治疗抑郁所需的 SSRI 剂量，要么可以提高某一给定剂量 SSRI 的疗效。不过，也有其他研究直接考察了在不使用 SSRI 的情况下补充肌酸的效果，这些研究同样很有意思。有一篇关于用肌酸治疗重度抑郁症的出色而非常全面的综述，里面有很漂亮的表格，列出了所有受试者和剂量等信息。我不会把那篇综述里的每一行每一列都念出来，但我们也会提供那篇综述的链接。他们所收录的研究清单中，非常引人注目的一点是，大多数研究使用的剂量对大多数人来说都相当合理，每天三克到五克，有时多达 10 克肌酸。

安德鲁·休伯曼：

其中许多研究还表明，肌酸能提高前脑中这一磷酸肌酸系统的活性，有些研究显示了这一磷酸肌酸系统与大脑中一类特定受体之间的关系，这类受体叫作 NMDA 受体，即 N-甲基-D-天冬氨酸受体。NMDA 受体是每个初学神经科学的人最先学到的东西之一，因为这种受体具有特殊的电学和化学特性，使它成为所谓神经可塑性的关键门控。所以它通常不是大脑日常运作时就会被激活的受体。它是在神经回路即将改变时被激活的受体，也就是当回路受到某种非常强烈的刺激而被激发去改变时，这种刺激指的是某种经历，有时是某种药物，有时是别的东西。

安德鲁·休伯曼：

但 NMDA 受体是改变大脑神经回路的一个关键节点。因此，虽然细节还不完全清楚，但似乎补充肌酸会增强前脑中的磷酸肌酸系统，而前脑磷酸肌酸系统活性的增强与 NMDA 受体功能方式的变化有关，并可能带来某些可塑性，也就是神经回路的变化，而这些变化是从负面情绪和情感转向正面情绪的基础。现在，这里还有很多空白。我刚才为你勾勒的示意图里有很多小方框或小格子，其中一些仍然是真正的黑箱，就像我们常说的，意思是我们其实还不知道里面是什么，更多关于机制的数据还在陆续出现。然而，当你浏览这篇综述中的数据时，或者说当我浏览这篇综述中的数据时，你会发现肌酸有相当显著的积极作用。

安德鲁·休伯曼：

其中一个比较有意思的作用是，实际上已有研究表明，肌酸会加重已经处于躁狂状态的人的躁狂。这很有意思。我们今天不讨论双相抑郁，但肌酸似乎会提高激活水平以及整体的情绪。你可以理解为什么这对已经处于躁狂期的人来说是个问题，但对于情感非常低落、患有重度抑郁症的人来说，这实际上可能是有益的。那么你应该补充肌酸吗？和往常一样，请咨询你的医疗服务提供者。但如果你正在考虑可以做些什么、可以服用些什么来改善情绪、防止抑郁，甚至可能辅助重度抑郁症的其他治疗，那么肌酸系统似乎是一个合乎逻辑的选择。至少有可靠的研究，而且数量不少，可以参考来判断它是否适合你。

安德鲁·休伯曼：

我个人出于其他原因每天服用五克肌酸。我服用它是为了提升身体表现，但想到它也许还在帮助我改善情绪，感觉挺好的。这是我为自己做的选择，对我和我的生活来说，它在安全范围之内。我不知道它是否适合每个人，但我觉得这非常有意思。再说一次，我觉得它特别有意思，是因为存在一条合乎逻辑的生化通路，可以支持这样的发现：它能改善情绪，在某些情况下能抵消重度抑郁症的影响，或者在许多情况下能增强抗抑郁药物的效果。当我看到机制，看到有效性，而且这些机制和有效性对应到处方药所涉及的许多相同机制时，这让我非常放心：肌酸可能起作用的方式并不是某种神秘的通路，它也不是某种神秘的化合物。

安德鲁·休伯曼：

所以现在我们把这些归在了一起：EPA、运动以及它们与炎症的关系；肌酸及其与前脑功能的关系；还有磷酸肌酸系统和这种 NMDA 受体。你几分钟后就会看到，这种 NMDA 受体其实极其重要，而且实际上是目前精神科诊所正在探索的一些更新颖、更令人兴奋的疗法的主要作用节点之一。

安德鲁·休伯曼：

那么我们再多谈一点这种 NMDA 受体，以及它与一些用于治疗重度抑郁症的较具实验性或较新颖的治疗化合物之间的关系。我们要谈的这些化合物你以前可能听说过。一种是氯胺酮，它在精神科诊所以及各种实验性和临床研究中受到越来越多的关注。另一种是 PCP。氯胺酮和 PCP 都是众所周知的滥用药物。多年来人们一直滥用这些药物，它们的街头名称有 Special K 等等，它们会产生解离性的麻醉状态。所谓解离状态，就是人们感觉自己与情绪和感知不再那么紧密地交融在一起。据我所知，那是一种奇怪的状态，而临床医生现在正在利用这种奇怪的状态来治疗抑郁。我们会谈到其中的原因，但先来谈谈这种 NMDA 受体，以及为什么氯胺酮和 PCP 可能对治疗抑郁有效，或者说它们究竟怎么可能起作用。我想非常直接地说明，这个领域仍然需要大量数据。

安德鲁·休伯曼：

不过，确实有一些来自非常出色团队的优秀论文。其中一篇是去年，也就是 2020 年发表在《自然》上的论文。第一作者是 Vesuna，Sam Vesuna，V-E-S-U-N-A，最后一位作者、也是这项研究的负责人，是 Karl Deisseroth 博士，他几个月前做客过 Huberman Lab 播客，是神经科学领域的世界级专家，他也是一位精神科医生。Sam Vesuna、Carl 及其同事的这篇论文探讨了这些解离状态是如何产生的，他们在动物和人类身上都进行了研究，发现本质上存在一种共同机制：皮层的某一特定层；你的大脑有一层外壳组织，叫作新皮层。我们的感知就在那里。我们的联想就在那里。它是处理决策和计划等的非常重要的区域。它实际上就是一层层叠起来的细胞。而这些细胞层中的一层是第 V 层。在给小鼠或人类施用氯胺酮或 PCP 之后，尤其是第 V 层的神经元进入了一种特定的电活动节律，即这种 1 到 3 赫兹的节律。

安德鲁·休伯曼：

大脑中一个特定区域被激活了，也就是所谓的压后皮层，而随之出现的解离状态很有意思。在氯胺酮及类似药物的试验中，临床上的描述是：抑郁的人服用氯胺酮后，会体验到一种与自己的悲痛和情绪相分离的感觉。而且可能存在可塑性。神经回路实际上发生了变化，使他们的情绪不再那么沉重地压在他们身上。我这里用的是非常宽松的说法，意思是，与接受氯胺酮治疗之前相比，他们不再那么被自己的情绪所压倒或拖累。现在，我绝对不是以任何方式、任何形式建议人们跑去服用氯胺酮来治疗自己的抑郁。这些药物仍然在很大程度上属于实验性质，尽管至少在美国，它们在某些情况下已被批准凭处方用于治疗抑郁。

安德鲁·休伯曼：

让我觉得有意思的是，这些解离状态至少乍听起来更像是与一切相分离。这听起来有点像抑郁本身。有点像快感缺失、无法体验快乐，然后一个人服用了一种解离性麻醉剂，却以某种方式通过离体验更远而得到缓解。对我来说，这说不通，但这恰恰说明这些药物、这些受体和这些通路是通过非常隐晦的方式起作用的，而我们确实还不了解大脑中与动机、情绪等相关的所有通路。而这些氯胺酮试验的结果看起来非常有希望。事实上，有许多试验表明，相当多的人在精神科医生指导下、在合法的治疗环境中服用氯胺酮后，症状能得到缓解，而不需要用这种药进行很多很多次治疗。

安德鲁·休伯曼：

具体需要多少次治疗因人而异，但人们并不需要一直服用这东西。这实际上是一种试图作用于这种与神经可塑性相关的 NMDA 受体的尝试。氯胺酮和 PCP 本质上都是拮抗剂，也就是说它们会阻断 NMDA 受体。对于在座的化学家和药理学家来说，它们通过不同的方式起作用，分别是非竞争性和竞争性的。你愿意的话可以去查一查，但因此更令人惊讶的是，每个神经科学家都学过，是 NMDA 受体的激活，而不是拮抗或阻断，会以非常深刻的方式导致神经回路的改变。事实上，在实验中，我自己也做过这些实验，如果你想阻止可塑性，想阻止某种经历重塑神经回路，你就给予 NMDA 受体阻断剂。在我从事实验神经科学的职业生涯中，我做过很多次，当然不是用在我自己身上，而是在做实验的过程中。

安德鲁·休伯曼：

所以对我来说，这究竟如何起作用仍然有点神秘。有几点。一是这种第 V 层的激活相当有意思。我们在谈到另一种新兴的抑郁治疗方法时还会回到第 V 层，那就是裸盖菇素，也就是所谓的魔法蘑菇，以及裸盖菇素对皮层第 V 层神经元的影响。所以这里正在浮现一个共同的主题：皮层第 V 层的活动可能对以某些方式重塑大脑很重要，而这些方式可以带来康复，或缓解重度抑郁症的部分症状。如果你觉得这听起来有点模糊，那是因为这仍然是真正实验性的、新的东西，仍然处在当前研究的最前沿。我们并没有所有答案。所以如果你觉得我讲这部分时进展缓慢，对自己说的话格外小心，你是对的；在这件事上，你的直觉是对的。

安德鲁·休伯曼：

我从不想失误、说出不真实的话。而当我们谈论实验性疗法和药物时尤其如此，这些药物以前是作为滥用药物被使用的，现在则在临床上被用作治疗药物。有一项非常有意思的研究。它发表于 2019 年的《科学》，所以这些都是非常新的研究。这篇论文的最后一位作者是 Liston，L-I-S-T-O-N。论文标题是《抗抑郁药诱导的树突棘形成持续挽救前额叶回路功能障碍》。这里我们听到“棘”（spine）这个词时，指的不是沿着脊柱排列的椎骨那种脊柱。我们说的是棘，也就是神经元上的那些小突起。神经元绝不是光滑的。如果你把一个神经元放大，如果你来我的实验室，在显微镜下观察一个神经元并把它放大，你会发现有些神经元是光滑的。

安德鲁·休伯曼：

但大多数神经元都有这些小突起，这些小突起叫作棘。这些棘状小突起是神经元可以向外伸出、形成并接收来自相邻神经元的新突触的小位点。所以它们增加了神经元的表面积，使新的连接得以形成。因此，棘的形成等同于神经可塑性，神经可塑性等同于回路功能的改变，而回路功能的改变又等同于我们思考、感受和行为方式的改变。这项研究所展示的内容非常有意思。他们表明，氯胺酮可以通过改变，或者在这个案例中是增加前额叶皮层这些神经元上的棘，来迅速缓解抑郁症状。如果“前额叶”这个词让你有印象，那么你现在应该记起来了，磷酸肌酸系统、一水肌酸的摄入与前脑，也就是前脑的激活，以某种方式与重度抑郁症状的缓解或改善相关。

安德鲁·休伯曼：

所以我们开始汇聚出这样一幅图景：这些药物，氯胺酮、PCP，在治疗环境中使用时，可能会以某种方式通过解离状态增强神经可塑性，也就是实实在在地改变前脑中的神经回路。我不想过多推测这是如何发生的，但重度抑郁症一个非常突出、反复出现的主题是：当你和重度抑郁症患者交谈时，那真的是很让人消沉的。我不是在贬低这些人，但如果你曾和抑郁的人交谈过，他们总在说自己有多疲惫，或者在非常严重的情况下，他们甚至完全没有反应。他们就那样站着，茫然地盯着你，或者睡着了。我的意思是，他们是真正的抑郁；他们的系统在激活状态上是被压低的。所以我觉得很有意思的是，使用能让人们从那种不在乎、不感兴趣或不愿做任何事的状态中分离出来的药物，实际上是治疗的途径之一。

安德鲁·休伯曼：

这并不总是只关乎让人们变得精神抖擞、兴奋和快乐。似乎还需要让他们与自己的悲痛拉开距离。这又把我们带回到本期节目一开始就谈过的一件事，也就是反自我虚构的这个特殊特征：发生的一切都反映出，我应该说，对抑郁的人来说，发生的一切都反映出生活有多糟糕，他们的经历只证明了一切都不会好起来。这就是抑郁的常见语言。如果听我讲这些让你觉得非常压抑，那确实很沉重，听到这些东西就是这种感觉。当然，对亲身经历这些的人来说就更加沉重了。而那些信念，那些内疚、悲痛、快感缺失和妄想性的反自我虚构模式，正是那些一旦严重到一定程度，最终就会开始转化为自我伤害、自残，以及在最悲惨的情况下，当然，会转化为自杀的东西。

安德鲁·休伯曼：

所以我认为，我们可以把氯胺酮和 PCP 这类治疗，尤其是氯胺酮及其在临床上的应用，看作让人们与负面情感拉开距离的方式。这种负面情感，他们感觉不只是存在于自己内心或压倒了自己，对于非常严重的抑郁患者来说，他们感觉那就是他们自己。我们有时会听到这样的话：“你不是你的情绪。”这句话一直让我有点难以认同。我的意思是，是的，情绪确实不是我们是谁。它们是我们进入又离开的状态，包括快乐和悲伤，但当我们体验到它们时，它们在很大程度上就是我们的一部分。我们并不会觉得它们在我们旁边、在我们身后，或者在房间的另一头。我们把它们体验为我们自己的情绪。

安德鲁·休伯曼：

它们与我们对自我的体验密不可分，以至于“我们并不等同于我们的情绪”这样的说法很难让人消化，对抑郁的人来说尤其如此。因此我认为，NMDA受体及其诱导神经可塑性、改变神经回路的能力，PCP和氯胺酮都通过抑制NMDA受体的活动来激活神经回路这一事实，以及由此产生的一些积极或令人振奋的治疗结果，确实表明：氯胺酮和PCP，以及消除负面体验，或者说消除对负面体验的体验——这里有点绕到“元”层面了——但对负面体验的体验，可能是人们治疗抑郁症的一条重要途径，尤其是在最严重的抑郁形式中，即人们趋向自我伤害、自残和自杀的情况。

Andrew Huberman：

你可能已经注意到一个主题：我们讨论过的某些缓解抑郁症状的方法类别，比如运动、摄入EPA、减轻炎症，甚至是用于提高血清素的SSRI，侧重于改变某种核心生物学功能，比如提高某种化学物质（血清素）的含量，或减少大脑和身体中炎症细胞因子的数量。而像氯胺酮这样的方法则更侧重于重塑回路，改变神经回路，使其在短期内运作得更好，并希望在长期内也是如此，让重度抑郁症患者保持所谓的“缓解”状态，远离重度抑郁。另一类正在被……的治疗方法——

第 2 部分（共 3 部分）结束 [01:00:04]

Andrew Huberman：

另一类目前正在实验室和精神病学领域积极探索的治疗方法是迷幻剂，这是一个庞大的化合物类别。不过，其中有一种，即裸盖菇素（psilocybin），因其治疗重度抑郁障碍的潜力而受到最密集、最积极的研究。我想非常明确地说明，我将要描述的研究是在大学环境、大学医院中，由科学家和精神科医生开展的，这些是临床研究、临床试验，产出经同行评审的数据，我们将讨论的就是这些数据。这一领域的一些重要领军人物包括（当然不限于）约翰斯·霍普金斯大学的Matthew Johnson；我们现在会讨论他的一些工作，也很高兴地告诉大家，他将作为嘉宾来到本播客，介绍多个实验室针对多种不同迷幻化合物开展的研究。

Andrew Huberman：

但我们先聚焦于裸盖菇素重塑神经回路和缓解抑郁的能力。多年来一直有一些轶事性数据或证据表明裸盖菇素具有这种能力。裸盖菇素是如何起作用的？裸盖菇素，有时被称为“魔法蘑菇”，主要作用于所谓的血清素5-H2A受体，同时对5-HT1受体也有一定亲和力。这是什么意思？基本上，你有很多种不同的血清素受体，就像你有很多种不同的多巴胺受体或其他类型的受体一样。

Andrew Huberman：

在大脑和身体的不同部位、甚至在大脑和身体中单个细胞的不同部位表达不同受体，其好处在于同一种化合物——血清素——可以对不同的细胞和组织产生多样的作用。这也是SSRI某些副作用特征的基础，因为比如我们知道，服用百忧解（氟西汀）会增加某一区域的血清素，但也会增加另一区域的血清素。然后由于受体的多样性，它们会对不同的脑回路产生不同的作用。受体就像停车位，血清素分子停在那里并产生不同的效果。

Andrew Huberman：

裸盖菇素会促进或增强血清素传递，也就是说它会增加血清素的量，主要是通过作用于这些5-H2A受体。但这发生在大脑的哪个部位？主要效果又是什么？首先我们来谈谈主要效果，因为我想这是大家感兴趣的。我想重点介绍的研究是一项相当新的研究，于2021年5月发表在《美国医学会杂志·精神病学》（JAMA Psychiatry）上，题为《裸盖菇素辅助疗法对重度抑郁障碍的影响：一项随机临床试验》。这是一项非常漂亮、非常重要的研究。作者包括这一领域的一些领军人物，如Matthew Johnson、Patrick Finan、Roland Griffiths等人。我们会提供这项研究的链接。如果你想阅读，可以免费获取全文。

Andrew Huberman：

它包含大量细节，所以我只概括几点。基本上，他们筛选了来诊所的患者，这些人患有重度抑郁障碍，给予他们一轮或两轮裸盖菇素。他们使用了研究中列出的特定剂量，如果你真的对这种细节程度感兴趣，可以去查阅。通常是每千克体重20毫克，所以取决于体重，或者每70千克体重30毫克裸盖菇素。药物以胶囊形式给予，所以受试者并不是吃蘑菇。这显然是一项控制非常严格的研究，他们希望恰当地控制剂量。受试者被随机分配为立即开始治疗或延迟八周后开始。他们设置了人们希望看到的所有适当对照组。

Andrew Huberman：

这项研究真正引人注目的是，在接受裸盖菇素治疗的受试者中，约50%到70%的人在情绪和情感上有非常显著的改善，抑郁症状得到缓解；究竟是50%还是71%，取决于研究结束后他们维持这些抗抑郁效果的时间长短，即他们是否持续处于抑郁缓解状态。但这些确实是巨大而显著的效果，非常令人振奋，并预示着裸盖菇素很快会成为治疗多种形式抑郁症（包括重度抑郁症）的方法。

Andrew Huberman：

当然，目前这仅限于实验室。这些研究中还有一些重要因素需要考虑，那就是有训练有素的引导者，也就是引导受试者度过整个体验的人。正如Matthew Johnson告诉我的，时不时会有人出现所谓的“糟糕之旅”（bad trip），在幻觉期间出现焦虑发作等情况，而他们有办法缓解和应对，因为引导者都受过训练。他们还配备了各种医学监测设备，用于监测心率、体温等，这些都是这类研究应有的，因为这些是作用非常强的化合物。

Andrew Huberman：

我不想透露与Matthew Johnson讨论的任何内容，因为它将很快以播客形式在Huberman Lab播客上发布。但其中谈到的一件事，也是我的一个基本问题，我想很多人可能也在问：人们在这些化合物作用下的体验，是否会影响他们能否从这些裸盖菇素之旅中获得抑郁缓解？换句话说，他们谈论什么重要吗？他们想什么重要吗？他们经历的是好的旅程还是糟糕的旅程重要吗？我不想让你们悬念太久；更详尽的回答留给Matthew。

Andrew Huberman：

但真正有趣的是，裸盖菇素给药和体验存在一些共同主题，会带来抑郁症状的缓解。但这些体验在主观上差异很大，也就是说，无论人们觉得自己的体验是好是坏，无论他们想到的是父母还是天花板的颜色，似乎都不会对他们在这些研究、这些临床研究中是否获得缓解产生太大影响。似乎不同的人可以有很多不同的体验，却仍然获益，这指向了某种更深层的东西。

Andrew Huberman：

它表明，这些药物——它们实际上就是药物——尽管用药期间的体验多种多样，却以一种共同的方式重塑神经回路。这本身就非常有趣，它把我们带回到本次讨论中曾经提到的一个地方，即皮层第V层，氯胺酮似乎也通过产生……的节律来影响这个区域，我提到过皮层某些区域第V层中1到3赫兹的活动。已知5-HT1A受体在皮层第V层富集。皮层第V层是一个非常有趣的区域，因为这里存在大量横向连接。不同脑区之间的横向连接通常是让我们能够整合不同感官的基础。比如，当我们听到右侧传来声音，我们会转向右侧，这是一种非常固化的反应，通常我们听到右边有声音，不会看向左边。这些回路中有些就是固化到这种程度。

Andrew Huberman：

似乎正在发生的是，第V层中5-HT1A受体所在的血清素系统被激活后，提供了一种体验，使横向连接能够比平时更广泛地参与。不过，这也可能是坏事。我就此问过Matt。这听起来有点吓人。我不认为我在听到右边有声音时会想看向左边；那可能是高度适应不良的，尤其是如果有车从我右边开过来。但事情似乎并不是这样。它并没有真正重塑这些深层的反射回路。它是以某种方式重塑事件之间的关联——情绪事件、过去事件、当前事件和未来事件——让人们能够从这些叙事、这些关于自己过去和现在的抑郁故事中获得某种解脱或拉开距离，并让他们在未来看到新的机会和乐观。

Andrew Huberman：

仔细想想，这真是一件很迷人的事，因为我原本以为，仅仅增强连接的横向性，也就是交叉关联，事情要么会以对我们无益的方式随机重新连接，要么可能根本没有任何效果。所以要么是坏的，要么是中性的，但实际结果并非如此。再次强调，这些是高度受控的研究。我确实想强调，氯胺酮、裸盖菇素这些东西在绝大多数地方仍然是非法的。美国有一些地区和城市在当地已将其非刑事化，但它们并不合法；仍然是非法的。所以我们这里所指的确实是人们合法服用的临床研究。我认为在不远的将来，我们很可能会看到围绕迷幻剂、尤其是裸盖菇素的立法发生转变。

Andrew Huberman：

我认为目前我们应该了解的是Matt告诉我的内容，你们之后也会听到更多：裸盖菇素这种单剂、或在大多数情况下两剂的治疗，在高度临床化、受控的环境中，对经过仔细筛选的患者进行时，可以……在很多情况下，大多数人仅仅通过这次迷幻之旅的体验就能获得并维持抑郁症状的缓解。我确实问了他关于微剂量的问题。我装作好像从来没听说过一样。微剂量，不是那个微剂量——是微剂量。他的回答很有意思。他的回答是，微剂量的效果似乎远不如这些——好吧，我们直说吧——这类只进行一两次的高强度疗程那么有影响力。有一些正在进行的研究会超过两次，但微剂量似乎无法与这些大剂量相比。

Andrew Huberman：

我之前提到过剂量，即每70千克20毫克或每70千克30毫克，间隔数周给予。所以在与Matt的那期节目中，你们会听到更多关于微剂量和其他迷幻剂及其对抑郁状态和重度抑郁症影响的内容。但就目前而言，看起来我们再次涉及神经可塑性，又回到了第V层。就像氯胺酮和PCP一样，我们听到的是第V层，听到的是回路重塑，听到的是一种解离，或者说让自己与这些负面情绪、情感和叙事拉开距离。

Andrew Huberman：

但氯胺酮研究和裸盖菇素研究之间有一个关键区别：在氯胺酮研究中，重点在于在与精神科医生的治疗过程中从体验中解离出来。而在裸盖菇素之旅中，重点在于让自己沉浸在体验中，完全投入当下的体验。这似乎确实是一个重要组成部分，至于其中的区别是什么，以及为什么两者似乎都能在一定程度上缓解重度抑郁症，目前尚不清楚。我认为最可能的解释还是回到这一事实：我们称之为重度抑郁症的东西显然涉及血清素、多巴胺和去甲肾上腺素。有些个体可能更缺乏其中一种、几种或全部，而在另一些个体中，可能是另一组化学物质。

Andrew Huberman：

当然，还有大量其他迷幻化合物正被人们探索用于治疗重度抑郁症。但实际上，裸盖菇素是我们掌握数据最多的一种。MDMA在临床领域主要被探索用于治疗创伤。也有一些正在进行的用于治疗抑郁症的试验，但重大突破似乎发生在创伤治疗领域，由所谓的MAPS团体开展，同样是在临床环境中合法进行的。也有其他团体开始这样做。我们将做一整期关于MDMA和一些相关化合物的播客。所以我把这部分讨论留到那时。

Andrew Huberman：

本播客我最常收到的问题之一是关于不同的饮食、不同的方案、不同的营养计划，比如生酮饮食、纯素饮食、间歇性断食，或全肉饮食（所谓的“狮子饮食”）等等。实际上，有一些非常有趣的数据将营养和饮食与重度抑郁障碍联系起来。我想我们需要回到之前说过的一点来铺垫：摄入碳水化合物，尤其是碳水化合物，以及一些富含色氨酸（血清素前体）的肉类，比如火鸡，在很多方面是一种自我药疗式的抑郁治疗。

Andrew Huberman：

需要明确的是，我并不是说人们应该用食物来“治疗”自己的抑郁。然而，很多人会下意识地这样做；他们会伸手去拿富含碳水化合物的食物来抑制皮质醇，因为它确实有这个作用。当你摄入高碳水化合物食物，尤其是淀粉类食物时，它会抑制皮质醇，而且确实会增加血清素，特别是如果这些食物富含氨基酸色氨酸。进食是美好的、重要的、很棒的事情，但过量摄入任何种类的食物，无论是碳水化合物还是其他，当然都是不健康的。

Andrew Huberman：

有一些研究探索了纯素饮食能否改善抑郁症状。数据不多，也不令人信服。针对肉食、全肉饮食的对照研究非常少；在这方面，我想现在有一些正在启动，也就是说有些研究正在开始。不过，生酮饮食已被研究用于缓解某些抑郁症状，特别是用于所谓的维持心境正常（euthymia）。心境正常是躁狂-双相患者在躁狂发作和抑郁发作之间的一种平衡状态。我们会在以后的节目中再详谈，但基本上……躁狂者有高潮期也有低谷期，双相患者要么来回循环得非常快——即快速循环型双相——要么较慢。有些人……非常快的话，可能是一天一变。另一些人则是以月或以周为单位在高潮和低谷之间变换。

Andrew Huberman：

你会听到“躁狂”，也会听到“烦躁不安”（dysphoria）。心境正常就是处于中间的那种状态，人们既不觉得太高涨，也不觉得太低落。有一些有趣的研究考察了生酮饮食在维持躁郁症患者心境正常方面的作用，也有研究针对重度抑郁障碍患者。为什么这会起作用？我们必须记住，生酮饮食被发现，并不是为了让那些自封的营养大师在网上谈论它，或者让人们靠销售任何与酮症相关的东西赚钱。在这里我并不是在贬低生酮饮食；它帮助了很多人。生酮饮食实际上是因其用于治疗癫痫而被证明具有医学意义的。事实证明，在癫痫，尤其是儿童癫痫中，生酮饮食以及让大脑代谢转变为以酮体代谢为主、而非更常规的葡萄糖型代谢，可以大幅减少这些儿童经历的癫痫发作次数。并非总是如此，但常常如此。

Andrew Huberman：

所以如果你和专攻癫痫、尤其是儿童癫痫的神经科医生或神经外科医生交谈，他们会告诉你：“哦，是的，生酮饮食在很多情况下（并非全部）对这种治疗非常有效。”怎么做到的？生酮饮食是如何减少癫痫发作的？它减少发作的方式是增加所谓的GABA传递。GABA是我们大脑中自然释放的一种物质。它是一种抑制性神经递质，也就是说，当它被释放到突触中时，倾向于降低下一个神经元或一组神经元的放电，降低其电活动。有多种化合物可以增加GABA，尤其是前脑中的GABA。一个常见的例子就是酒精；喝一两杯含酒精饮料会增加GABA传递，讽刺的是，它通过增加你的神经化学抑制来降低你的社交抑制。它基本上抑制了自我监控通路。如果人们喝得足够多，它会抑制所有通路，人们会尿裤子、摔倒。它最终会抑制各种各样的通路。

Andrew Huberman：

所以GABA系统在整个大脑和身体中有着丰富多样的作用，而酒精往往会激活GABA的释放。你可能会说：“那为什么不直接用酒精来抑制癫痫发作呢？”那会是个糟糕的主意，因为在酒精对GABA受体的作用消退后，往往会出现反弹性兴奋。于是会出现一种兴奋性，这对癫痫来说是很糟糕的。癫痫饮食之所以对癫痫有用，是因为它提高了我们所说的大脑中GABA的紧张性水平，也就是一种“潮位”、基础水平，从而抑制了作为癫痫特征的部分过度兴奋性。

Andrew Huberman：

还有其他药物，比如苯二氮䓬类药物，以及Xanax（阿普唑仑）、Valium（地西泮）之类的药物，它们会增加GABA传递。这些药物也有很大的滥用和成瘾等可能性，并且由于其他原因也存在问题。但生酮饮食通过增加酮体代谢，或者说将大脑的代谢转向酮体，往往会调节GABA，使GABA更活跃，并调整所谓的GABA-谷氨酸平衡。这有点技术性，但谷氨酸是一种兴奋性神经递质，GABA是一种抑制性神经递质。它们之间的平衡对神经可塑性、维持大脑中健康的活动水平等至关重要。

Andrew Huberman：

因此有相当不错的证据表明，重度抑郁障碍患者，尤其是难治性重度抑郁障碍患者，即对经典抗抑郁药没有反应的人，似乎可以从生酮饮食中获益。当然，并非总是如此，但对于那些正在与重度抑郁症作斗争、药物对其无效的人，请和你的精神科医生谈谈。我不知道他们中有多少人了解关于生酮饮食或EPA等方面的文献。精神科医生对当前文献的关注程度各不相同，但有很多优秀的精神科医生。根据我的经验，他们中的大多数实际上都非常热衷于学习他们所称的精神病学这一领域正在发生的事情和新进展。

Andrew Huberman：

所以真正有趣的是，以某种特定方式进食，将碳水化合物降低到大脑依赖生酮代谢的程度，会增加GABA，并能在一定程度上缓解抑郁症状。而且特别地，这似乎对难治性患者，即对经典抗抑郁药没有反应的人有积极作用。这些经典抗抑郁药包括氟西汀等。关于生酮饮食、GABA和抑郁，我再说最后一点：研究还表明，对于那些对作用于血清素系统、多巴胺系统或去甲肾上腺素的药物反应良好的人，生酮饮食可能会提高这些药物在较低剂量下发挥作用的能力，这让人联想到我们在补充EPA时看到的情况。

Andrew Huberman：

所以今天我们讲了——至少在我看来——大量的内容。抑郁症这个话题确实是一个很难完全把握的庞大话题。我们谈了症状学，谈了一些潜在的神经化学和生物学机制，然后谈了真正以神经化学和生物学为基础的应对方法。我只想回顾其中一些工具及其内容。首先，我们谈到要努力不让快乐系统过载。这似乎有违直觉：不要过度追求快乐，否则人可能会陷入抑郁。

Andrew Huberman：

我在节目一开始就提到过一位年轻人，我知道他正深受抑郁之苦。人们认为——我们并不确定，但人们认为——他的部分抑郁可能是由过度沉迷电子游戏和其他高度多巴胺能的活动引发的，以至于这些活动最终被Anna Lembke博士所描述的“痛苦平衡”抵消。他现在必须反复地、每天花很多很多小时做这些活动，才能感觉还行，甚至都不是为了从中获得快乐；更糟的是，许多其他活动，几乎所有其他活动都失去了乐趣，失去了令人兴奋之处，他也无法从中感受到快乐。所以现在正在积极努力重置这个系统。

Andrew Huberman：

所以第一点，不要让你的快乐中枢过载，无论是通过活动还是化合物。这可能看起来违反直觉，但如果你这样做，就是在为快感缺失和抑郁埋下伏笔。这不仅仅关乎成瘾——当然也关乎成瘾——还关乎让自己走向快感缺失和抑郁。你可以多频繁地进行这些活动？这因人而异。每个人都略有不同，但你确实应该留意自己的极度高涨和极度低落，并对此保持谨慎。我们可能会在将来再次邀请Lembke博士，尝试了解更多具体细节。但如果你确实觉得需要重置这个系统，似乎确实需要对相关活动或物质进行为期30天的彻底戒断，理想情况下，在这30天之后也不再继续，尤其是在涉及滥用药物的情况下。

Andrew Huberman：

第二，我们谈到了去甲肾上腺素系统，以及在许多形式的重度抑郁症中去甲肾上腺素系统确实存在不足。而在抑郁症中，现在更多地刻意追求那些能诱导去甲肾上腺素的健康活动，而不是本身以追求肾上腺素刺激为目的的活动。比如冷水淋浴，比如某些能调动我们、往往让我们更警觉的呼吸模式。比如能提高我们去甲肾上腺素水平的运动。如果我说这些活动可以完全消除重度抑郁障碍患者的抑郁症状，那就是我的失职。我不认为是这样。而且我想再次承认，有重度抑郁症状的人常常没有精力、意愿或能力去进行其中一些活动。但像冷水淋浴、刻意的冷水淋浴，像规律运动，它们不仅仅是让人感觉良好的活动。它们实际上调动了去甲肾上腺素系统，让这个系统保持良好状态，使我们能够定期随意提高去甲肾上腺素水平。而且它们改善情绪的效果是神经化学层面上真实存在的效果。

Andrew Huberman：

然后我们谈到了EPA这些必需脂肪酸，很明显，对大多数人来说，每天摄入超过1000毫克、甚至可能接近2000毫克的EPA，可能对情绪有益，尤其是在试图治疗或抵消重度抑郁障碍时。有副作用吗？这需要你自己并和你的医生一起探讨。每个人的健康背景不同。对大多数人来说，安全边际可能相当大，但对某些人来说，情况可能并非如此。所以一定、一定要咨询你的医生。

Andrew Huberman：

我们还谈到了运动，以及EPA和规律运动如何能抵消这些炎症通路。我想提一下我在之前一期播客中提到过的内容：为了控制“炎症组”（inflammatome），即所有这些产生炎症的分子——而炎症会通过我们描述的通路限制血清素的量——为此，每天或几乎每天摄入两到四份发酵食品也非常非常有用。这些数据是斯坦福大学Sonnenburg实验室最近发表在《细胞》（Cell）期刊上的——Cell Press旗下期刊，非常优秀的期刊。摄入这些发酵食品确实能让肠道微生物组保持良好状态，可以这么说，从而抵消这些炎症细胞因子，控制炎症。事实证明，这对于让我们的情绪保持良好状态是一件非常好的事情。

Andrew Huberman：

所以EPA、运动、发酵食品、肌酸，都可能缓解抑郁，或抵消抑郁，或让我们远离重度抑郁或抑郁复发。然后我们谈到了处方化合物，以及主要在研究、精神病学和抑郁症领域中使用的化合物，比如氯胺酮、PCP、裸盖菇素及相关化合物。最后，我们谈到了酮症，它可能并不适合每个人，但可能适合某些正在与此作斗争的人。

Andrew Huberman：

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