Tony Wyss-Coray: 让衰老的大脑与身体重获年轻与活力｜托尼·维斯-科雷博士

安德鲁·休伯曼介绍了托尼·维斯-科雷（Tony Wyss-Coray）博士。他是斯坦福大学医学院神经病学教授，致力于寻找有助于预防和逆转器官退化与衰老的因子。据休伯曼介绍，本期节目涉及以下内容：在年轻血液中高水平循环、随年龄增长而下降的蛋白质；运动后释放到血液中的因子；衰老是非线性的、会在某些人生阶段加速这一观点；以及不同器官以不同速度衰老这一观点。他形容维斯-科雷是测量和逆转衰老的工具开发者，而不是在谈论某种也许有朝一日会成为药物的分子。

当休伯曼称他率先进行了将年轻血液输入年老机体的严肃实验时，维斯-科雷纠正了这一说法：他的团队并不是第一个。他们与汤姆·兰多（Tom Rando）合作。兰多是把他招募到斯坦福的同事，也是重新启用一种名为“异体共生”（parabiosis）的手术模型的人。在异体共生中，一只老年小鼠与一只年轻小鼠被连接在一起，使二者的循环系统相互交换血液。兰多用这一模型研究肌肉干细胞。到了老年，肌肉会退化且无法再生。当年轻的血液循环到达老年肌肉时，这些肌肉发生了再生，“看起来几乎像年轻的肌肉”。

兰多还在包括大脑在内的其他组织中观察到了效应，双方的合作正是由此开始。维斯-科雷还有第二个感兴趣的理由。在另外一些寻找阿尔茨海默病血液特征的人类研究中，他的团队发现了一些与该病相关、甚至能预测该病的蛋白质。不过，他们看到的最大差异出现在年轻人与老年人之间。这引出了他所说的生物学家始终必须追问的问题：“这是原因还是结果？”血液蛋白可能是随着大脑衰老而发生变化，也可能是推动大脑衰老的因素之一。

因为我们第一次能够拿一个年老的大脑，给它来自年轻机体的因子，然后问：“这会改变大脑的年龄吗？”而结果确实如此。

他报告，在接受了年轻因子的老年小鼠中测得了几项变化：大脑干细胞被重新激活，炎症减轻，神经元表现出更多电活动。他称记忆功能的改善是最重要的结果。至于这些是否适用于人类，他表示这是该领域仍在努力转化的问题。

休伯曼直接点明了这一观念上的转变。他通常把血液中的因子视为“一种读数，而不是一种药物”，而维斯-科雷描述的则是把它们当作药物。维斯-科雷同意这正是这项工作的核心。血液中的许多蛋白质，可能还有其他分子，不只是反映身体的状态，它们还会主动影响身体的运作方式。

他的证据是一组他经常在演讲中展示的数据。他的团队在数千人身上测量了3,000种蛋白质，并用颜色标出其水平。从年轻到年老的变化之大，足以让人随便挑出一个样本就说：“这个人一定大约是那个年纪。”他承认，某些血液因子显然会改变细胞和器官的功能。他也说明了仍然未知的问题：哪些因子最重要，哪些可以用来延缓衰老或让身体终生保持健康。

为了在人类中验证这一点，维斯-科雷的团队创办了一家公司 Alkahest。第一步仍是在小鼠身上进行。他们把年轻人或老年人的血液注射到小鼠体内，发现年轻人类的血液能够模拟年轻小鼠血液的效果，这表明人类和小鼠拥有相似的因子。

接下来，他们与基立福（Grifols）密切合作，这是一家利用捐献血浆生产临床药物的公司。基立福把数千份捐献血浆混合，再分离成各种产品，例如供免疫缺陷或免疫抑制患者使用的抗体，以及供大量失血患者使用的白蛋白（血液中的主要蛋白质）。这一生产流程使团队能够在小鼠身上测试不同的血浆组分，并发现其中一些比另一些效力更强。随后，他们开展了临床试验，将这些组分输注给阿尔茨海默病和帕金森病患者。维斯-科雷说，这些试验规模很小，但“看起来很有希望”。他把这些结果与一个更早的观察联系起来：接受输血的人常说自己感到精力焕发，或者头脑变得清晰了。

他还引用了基立福在阿尔茨海默病患者中开展的另一项研究，该研究采用盲法和安慰剂对照。患者先被移除血浆，这一程序称为治疗性血浆置换，然后接受白蛋白输注，白蛋白中也含有其他因子。他说，该研究在500名患者中显示出明确、显著的益处。他形容该领域仍在摸索下一步。目标是开展一项足够有力的大型临床研究，以证明这种方法有效，并有可能获得FDA批准。

被问及自己是否做过治疗性血浆置换时，维斯-科雷说没有，不过他认识做过的人。现在已有公司提供这项服务。他介绍了由 Circulate Therapeutics 开展的一项小型安慰剂对照试验，受试者为40名健康老年人。试验使用表观遗传时钟（用来估算身体或某个器官的年龄）发现，部分器官或整个身体看起来更年轻了，同时功能也有一些改善。他对这一结果的表述很谨慎：

效果并不惊人，但提示其中可能确实有些东西。

休伯曼区分了年轻血液可能起作用的两种方式。较老的血液可能携带与损伤相关的因子，这些损伤可能来自心脏病发作或髋部骨折，也可能来自人们从未察觉的小损伤，而年轻血液可能只是不含这些因子。另一种可能是，年轻血液提供了某种能主动促进年轻状态的东西。他认为，一种疗法最终需要分辨这两种机制。

维斯-科雷的简短回答是“以上皆是”。许多炎症蛋白会随年龄增长而升高。他的团队鉴定出了其中一些，在老年小鼠中，敲除或中和这些蛋白质能改善认知。年轻血液中还含有能抑制这些有害因子的天然因子，以及能刺激细胞、可能有助于维持干细胞的生长因子。尚未解决的问题是：哪些因子最重要，以及仍能产生效果的最小因子组合（或者说“鸡尾酒”）是什么。

或者说，它是存在于我们体内的青春之泉，但随着年龄增长逐渐干涸。但同时也有积累。坏东西也在积累，所以不仅仅是那口泉水的流失。

借助更新的工具，研究人员可以在老年小鼠接受年轻血液后测量其每个细胞的基因表达。维斯-科雷说，几乎每个细胞都会改变其行为，但正如预期的那样，不同细胞的反应不同，因为它们携带不同的受体。干细胞似乎经常是作用靶点，他说这以一种无偏倚的方法证实了最初的发现。线粒体（细胞内产生能量的单元）似乎也是年轻化效应的关键靶点。

他坦率地指出了局限。要找出应该补充或阻断哪个因子，就需要在活体动物体内用 CRISPR 工具逐一敲除基因，而这目前还无法在体内轻松做到。过去10年里，研究人员不断描述单个因子。他说，该领域还没有找到一种好方法，把多个因子组合起来，获得模拟自然作用的放大效益。

当休伯曼问自己是否应该储存自己的血液时，维斯-科雷说，对于这类研究来说没有必要。人与人之间存在明显差异，但年轻人血液中这些因子的浓度大体相似。他的团队使用的每一份样本都混合了多位捐献者的血液，而混合后的血液仍具有有益效果。

休伯曼问，德古拉传说是否反映了这门科学，并提到放血是一种在历史上颇为可疑的做法。他将其与如今的献血作对比，后者可以降低铁负荷，也有助于医院血库。维斯-科雷认为，这一传说可能源于人们认识到血液是一种必需的体液，或许还把它与年轻联系在一起，但他说：“我不确切知道是怎么来的。”他指出，从来没有人给小鼠喂食过年轻血液。要让这起作用，这些因子必须能经受住胃酸并被吸收。他说，如果其中一些确实能做到并产生有益效果，他不会感到意外，但这个实验还没有人做过。他还补充说，水蛭会释放稀释血液的因子，并认为它们一定起过某种作用，否则人们大概不会使用它们。休伯曼强调，他并不是在提倡喝血。

休伯曼指出，输注的血液会进入整个循环系统，而各器官对血液的开放程度不同。例如，大脑有血脑屏障，性腺有血-性腺屏障。他问各器官是否同步衰老。维斯-科雷说，与“一个机体是同步衰老的”这一直觉相反，器官并不同步衰老。他认为最早证明这一点的可能是莫妮卡·德里斯科尔（Monica Driscoll），她在蠕虫中发现，在超微结构层面，一些器官看起来比另一些更衰老。

如今的分子工具使人们能够在单细胞层面和器官内部研究这一问题。在小鼠研究中，研究人员每隔几周或几个月从不同动物身上采集组织，追踪每种组织随时间的变化。有些组织在很长时间内保持稳定，然后才衰退。另一些从成年早期就开始稳步衰退。还有一些几乎一直保持完好，直到动物死亡。这引出了一个关于个体的问题：一个人的心脏可能比身体其他部分衰老得更快，而在另一个人身上，衰老更快的可能是肺或大脑。维斯-科雷说，“这确实是我们似乎正在看到的情况”。