延寿补剂及其功效 | Peter Attia 医生

本期节目围绕一个单一问题展开：所谓 NAD 通路中的各种分子，是否值得服用以改善健康寿命与寿命。Huberman 介绍 Attia 是一位以系统梳理研究文献和临床试验著称、且始终维持着活跃临床执业的医生，正因如此，他才被选作对谈者，来共同判断某一种分子、补剂或处方药是否值得我们考虑、甚至或许值得服用。节目所划定的范围，是对 NR、NMN、直接输注以及口服 NAD 作比较，评判依据是：关于这些物质进入细胞的能力、以及它们对长寿或健康寿命可能具有的任何功效，目前已知什么、又有哪些尚未可知。Huberman 还特意说明，两位主持人会披露他们本人是否服用 NAD、NMN 或 NR 以及个中缘由，并会逐一交代各自的补剂方案；也就是说，这套「个人披露」的框架是在开场就预先声明的，而非留到结尾才作为结论抛出。

Huberman 在开场把「想尽可能活得久的人」可采取的办法归为四大类：(1) 该做与不该做的事，包括以二区有氧（zone two cardio）和抗阻训练进行恰当且足够频繁的运动、保持神经与肌肉之间的连接强健、避免久坐不动与跌倒、正确饮食，以及了解自己的遗传背景；(2) 热量、葡萄糖与胰岛素，他把这一路归并到 mTOR（哺乳动物雷帕霉素靶蛋白）之下，对应的手段是热量限制与雷帕霉素；(3) 针对被认为可能对长寿有意义的特定细胞通路，也就是 NAD 通路，其中的主角是 NR、NMN 和 NAD；(4) 「什么都做、连最冷门的东西也做」的一类，被形容为较为少见，并以 Bryan Johnson 为例——他服用极高剂量的多酚，把热量摄入限制在一天中的早段、最后一口停在上午 11:00，还使用红光和 PRP（富血小板血浆），采取一种「一股脑全上」的做法。

Huberman 这套框架里有一条颇为挑衅的线索：他主张发育本身就是一种衰老。他指出，mTOR 在发育期几乎在所有细胞中都强表达，随后在整个生命周期中逐渐减少；并认为，从婴儿期到青春期是我们一生中衰老最快速的阶段之一，因为我们往往把「年轻」当作一个时间戳，而不是一个动词。他以一个人五岁、八岁、十五岁时模样差别之大作为佐证。Attia 用一组个人数据来印证：每年在女儿出生的那一分钟，他都会让她举着显示 3:56 的钟、在下午 3:56 拍一张照；他说变化最大的是大约头 10 年，而 13 与 14 岁、14 与 15 岁、15 与 16 岁之间的差异则越来越小、逐次递减。Huberman 补充说，同一个大脑每年都得重新学会驾驭一具全新的身体——无论是怎么驱动它，还是四肢长度的变化。

Attia 并没有照单全收这套分类。他说自己更喜欢让分类更「MECE」一些，即相互独立、完全穷尽；并把第一个桶重新界定为你无从选择、必须参与的基本行为：你得吃、得睡、得动，唯一可选择的只是你做这些事的方式是增进健康还是损耗健康。在运动内部，他又把二区（让脂肪氧化最大化）、极限有氧用力、以及借助阻力与重力来对抗自身的训练区分开来。随后他单独留出另一类，用来放人们为了影响上述任一系统而从体外摄入的分子，并明确说这只是他个人的梳理方式，并不是在断言 Huberman 的分类有误：他说自己并不是讲「我这套对、那套不对」，而只是说这是他思考这件事的方式。Huberman 接着追问「除了食物之外，你会摄入哪些外源性分子」，把话题转向了第二类。

Attia 的回答把针对特定疾病的药物与一场「押注长寿」区分开来。他服用一种 PCSK9 抑制剂、bempedoic acid（贝派地酸），以及一种 SGLT2 抑制剂；此外还至少有一种药剂，纯粹是出于相信它在抗衰老保护（geroprotection）方面的潜力才服用，那就是雷帕霉素；他也认为 SGLT2 抑制剂很可能具有广泛的抗衰老保护作用，并援引 canagliflozin（卡格列净）在「干预测试计划」（Interventions Testing Program，ITP）中的成功作为依据。更深层的一点属于认识论层面。Attia 说，他对雷帕霉素的信念，远更多建立在实验数据上，而不是建立在「为何抑制 mTOR 会刺激自噬或抑制衰老细胞」这类分子解释上；他把这一点与 NAD 的故事对照，称后者恰恰严重缺乏这样的实验数据。当话题转到「在所讨论的四类真核生物中，究竟有哪些干预曾延长过寿命」时，答案是热量限制与雷帕霉素，他称这是一个非常重要的点。

你会看到一种在任何别的单一分子身上都看不到的东西，那就是一致的寿命延长。没有任何其他分子做到过这一点。有一点非常要紧：彻头彻尾、仅有两项干预，曾在那四类真核生物中延长过寿命。

Attia 所倚重的证据属于比较性的：把雷帕霉素或其类似物（如 everolimus，依维莫司）给到尽可能接近目标物种——也就是我们人类——的生物体，即小鼠和小型灵长类等哺乳动物、果蝇、蠕虫，甚至酵母；他把酵母排在最不重要，因为它离我们太远。他强调模型很关键：理想情况下，人们想要的是非近交、且与我们真正关心的对象更接近的小鼠模型；而无论各实验室用什么做法，都能重复出同一结果，才让一个信号可信。眼下显眼的缺口是更高等的哺乳动物。他在等 Matt Kaeberlein 的犬类衰老研究，称那是 2026 年一个令人期待的读数，也在等另一项由 University of San Antonio 开展的哺乳动物试验。他把 2026 年框定为一个决策节点：要么对「自己服用雷帕霉素、并把它开给部分患者（但仍不是大多数）」有强得多的信心；要么重新审视，甚至可能得出「也许根本就不该吃它」的结论，因为犬类研究将更有说明力。

在个人用药方案这边，剂量是每周一次八毫克，能耐受多久就吃多久，但通常他不得不中断停药。限制性的毒性是凶险的阿弗他溃疡（口腔里的小溃疡），Huberman 把它解释为「口疮」；Attia 估计大约 10% 的人会出现。他把这种不良反应读作一种带讽刺意味的质量控制，说它反讽地成了「我们大概仅有的一个生物标志物」，还暗自庆幸至少说明自己拿到的是一批质量不错的雷帕霉素；Huberman 则把这一推断重新表述为「正是建立在副作用本身之上」。实操上，循环最后定成「吃两个月、停一个月」反复进行，或大致如此。Huberman 把预期机制表述为：限制 mTOR，让细胞少长一些、成熟得慢一些，从而放慢衰老。就主观感受而言，Attia 说除了这些溃疡（好在并不那么频繁）之外，吃这药他什么也感觉不到；他说自己只有极少数患者在服用，随口给了个「大概 10%」的数字又立刻收回，还说大概只听过两个人声称吃了之后感觉更好，但他不知道该怎么理解，也承认那可能只是安慰剂效应。

Huberman 对这条证据链提出了一个结构性的质疑：他原本以为犬类研究因缺乏联邦经费而中止了。Attia 纠正说研究还会继续，但确认起初经费确实不足以把研究做得充分，Matt Kaeberlein 真正想做的那项研究还差约 250 万美元，后来由包括 Attia 和他几位患者在内的一群人把钱凑齐了。在 Attia 看来更严重的损失，是 NIH 撤回了那项持续监测计划的经费——正是它本可让这类工作延续下去、并支持更长期的随访；他称这个决定「令人费解、完全错误」。他论证说，很难相信当今生物学里还有比「一种看起来如此有前景的药物，是否人人都该服用」更有意思的问题，并把「我们为什么竟会不想知道答案」称为一桩谜事。Huberman 凭借多年在 NIH 评审小组的经历指出，这套流程本意是瞄准最优秀、最令人兴奋的工作，如今却倾向于资助那些基本已经完成的工作；同时他不愿把这番交流变成一场关于经费的完整文献讨论会（journal club）。

当 Huberman 断言 NAD 存在于身体里几乎每一个细胞、唯独红细胞除外时，Attia 并没有干脆附和。他说自己甚至不知道它是否在红细胞里，直觉上「也许在」，而且老实讲他从没去查过。他的推理是：红细胞走的是另一条代谢通路，纯靠糖酵解，因此不像其他细胞那样有对它的需求；但因为它们仍会经历氧化还原电位的变化，所以 NAD 有可能存在于每一个细胞里。Huberman 把 NAD 描述为「通常被认为与每一个细胞里的能量生成和线粒体通路相关」，这一说法恰好引出 Attia 更精确的生化学解释；而这番往来本身，也是两位主持人愿意把不确定性如实留在记录里的一个小例子。

Attia 的核心区分，是「作为辅因子的 NAD」与「作为底物的 NAD」之别。他称 NAD 是体内最普遍存在的分子之一，说约有五六百条通路把它当作辅因子使用，意思是它在化学反应中不被消耗、而是充当电子穿梭体：NAD 与 NADH 基本上就是在互相抛接电子，而这占了 NAD 所做之事的 99%。正因如此，它的水平在所有年龄、所有生理状态下都被极其严密地调控在一个「超窄区间」里；他拿葡萄糖与 pH 的严密调控作类比：一旦越出窄带，在 0 到 14 的刻度上低于 7 或高于 7.8，人就必死无疑。剩下那一小部分，才被 sirtuins（去乙酰化酶类，俗称「长寿蛋白」）当作真正的底物使用——它们在 DNA 修复过程中会消耗 NAD。Attia 指出，这正是故事重新接上的地方；Huberman 则补了一句，也是故事最初开始的地方。