与 Peter Attia 博士的 Journal Club | Metformin 与长寿，以及信念效应的力量

Andrew Huberman（安德鲁·休伯曼）：欢迎来到 Huberman Lab 播客，我们在这里讨论科学以及用于日常生活的循证工具。我是 Andrew Huberman，是斯坦福大学医学院神经生物学与眼科学教授。今天是我和 Peter Attia 博士之间的第一期 journal club（文献研读会）节目。如果各位还不熟悉 Peter Attia 博士，他是一位医学博士（MD），在健康与寿命的各个方面都是专家。他是一本畅销书《Outlive》的作者，这本书是关于健康寿命和寿命的绝佳资源；他也是非常受欢迎的播客《The Drive》的主持人，在节目中采访医学各个领域的专家以及科学家。今天，Peter 和我举行我们第一次线上合作 journal club。如果各位不熟悉什么是 journal club，它是研究生院和/或医学院里常见的一种做法：学生们聚在一起讨论一两篇论文，对这些论文进行批判性评析，并把自己的结论与作者的结论加以比较，同时指出关键要点。Peter 和我很久以来一直想一起做一次 journal club，我们决定做这次 journal club，并为你录制下来。所以今天你将旁听第一届 Huberman Attia Journal Club。顺便说一句，它本来也完全可以叫 Attia Huberman Journal Club。我们将讨论两篇论文。首先，Peter 将讨论一篇关于 metformin（二甲双胍）的论文，这是一种许多人因其在长寿方面的潜在作用而感兴趣的药物。我要强调“潜在”这个词。他会把这篇论文与先前关于 metformin 的发现进行比较，并且在讨论结束时，他会根据自己的判断说明：基于这篇论文中的数据以及目前的情况，他自己是否会服用 metformin，以及其他人是否可能被合理建议或不宜服用 metformin。然后由我介绍一篇关于安慰剂效应的论文。我想你们大多数人应该都听说过安慰剂效应，但我们今天讨论的这篇论文有趣之处在于，它表明安慰剂效应实际上可以呈现剂量反应关系。所以它并不是全有或全无。实际情况是，你可以根据自己以为自己服用的是某种药物的低剂量、中等剂量还是高剂量，来调节安慰剂效应的程度。而我所介绍的那篇论文中讨论的具体药物是 nicotine（尼古丁）。所以，那些对通过药理学途径增强认知感兴趣的人，或者坦率说，那些只是对我们信念如何塑造生理机能感兴趣的人，我想你们会觉得那场讨论非常有意思。那么，到今天的节目结束时，你不仅会了解到两组新颖的研究发现——一组属于长寿领域、与 metformin 有关，另一组属于神经生物学以及安慰剂或安慰剂效应领域——你还会了解 journal club 是如何进行的。我想，在观察我们如何解析和讨论这些论文、有时甚至在其中争论时，你会看到，科学家和临床医生所做的是：审视现有的同行评审研究，并以全新的眼光看待这些同行评审研究，追问：“这篇论文真的展示了它所声称的内容吗，还是没有？”在某些情况下，答案是肯定的；在另一些情况下，答案是否定的。我确信的是，到今天的节目结束时，你会学到大量科学知识，会学到许多健康实践——其中一些你可能想采用，另一些你可能想避免——并且你会更了解科学和医学是如何开展的。在我们开始之前，我想强调，这个播客与我在斯坦福的教学和研究职责是分开的。不过，它是我希望把关于科学和科学相关工具的零成本消费者信息带给公众的努力的一部分。本着这一主题，我想感谢今天播客的赞助商。现在，开始我与 Peter Attia 博士的 journal club 讨论。Peter，很高兴你能来。

Dr. Peter Attia（彼得·阿蒂亚博士）：很高兴来到这里，我的朋友。

Andrew Huberman（安德鲁·休伯曼）：这是你和我一段时间以来一直想做的事，而这基本上也是我们一直在做的事：浏览文献，找出那些因某种原因令我们兴奋的论文。通常这会引出一段短信对话，或一通电话，或两者兼有。但这一次，我们选择尝试以这个播客的形式，第一次实时讨论这些我们觉得特别令人兴奋的论文。首先，是为了让人们能大致了解我们为什么对这些论文如此兴奋。我们确实觉得人们应该了解这些发现。其次，这也是一个机会，让人们学习如何剖析信息，并思考他们在新闻里听说的论文、他们如果有兴趣可能会从 PubMed 下载的论文。同时，也只是开始像科学家和临床医生那样思考，更好地体会翻检一篇论文——好的、坏的和难看的——是什么样子。所以我们这里有点摸着石头过河，这很有趣。出于上述所有原因，我确实很兴奋。

Dr. Peter Attia（彼得·阿蒂亚博士）：是啊。你和我谈论这件事已经有一段时间了，实际上我们过去在诊所里办过一个 journal club，每月一次，由一个人挑一篇论文，我们会以相当正式的 journal club 报告形式把它过一遍。过去一年我们没有再做，只是因为我们有点人手吃紧。我觉得这是我们该恢复的事情，因为这是很好的学习方式，而且它是一项技能。人们可能总问你——因为我知道总有人问我——“嘿，解读科学论文的该做和不该做有哪些？只读摘要就够了吗？”

Andrew Huberman（安德鲁·休伯曼）：不够。

Dr. Peter Attia（彼得·阿蒂亚博士）：而通常答案是：嗯，不够。但“怎么做”更难，我觉得我们今天选的两篇论文正好说明了这个光谱的两端。你显然会讲一些我们可能会深入探讨检测方法的技术性质、局限性等内容的东西。而我最终选择报告的论文——不过我要道歉，直到几分钟前我还在给你惊喜——实际上是一篇非常直截了当、简单的流行病学论文，我认为它具有重要意义。我原本一头扎进了一篇关于胆固醇吸收中 ATP 结合盒（ATP binding cassettes）的、要微妙得多的论文。但最终，我觉得这一篇可能对更广泛的受众更有意思。

Andrew Huberman（安德鲁·休伯曼）：是啊。

Dr. Peter Attia（彼得·阿蒂亚博士）：顺便说一句，我得给你讲个有趣的故事。我昨晚做了一个关于你的梦。在这个梦里，你痴迷于制作某种饮料，那就像是你的灵丹妙药，里面放了各种疯狂的配料。

Andrew Huberman（安德鲁·休伯曼）：补剂。

Dr. Peter Attia（彼得·阿蒂亚博士）：里面放了大量补剂。但我醒来时记得的一件事是——因为大部分我都忘了，我当时真的很努力地想记起来——你放进去的一样东西是露水。你每天早上都得从叶子上收集一定量的露水，放进这种饮料里。就像是，只是——

Andrew Huberman（安德鲁·休伯曼）：听起来像是我会做的事。是啊。

Dr. Peter Attia（彼得·阿蒂亚博士）：……但最精彩的部分在这里。你有一个装这东西的保温杯，必须随身带着，你所有的衣服都得定制一个特殊口袋，好把保温杯放进去，这样你就永远不会没有那款特别的 Andrew 饮料。而且，你知道梦就是这样，做的时候显得那么合乎逻辑、那么真实，然后你醒来就想：“这根本说不通啊。他为什么要把保温杯放在衬衫里？那会把它捂热的。”但天哪，那是个非常真实的梦，里面有很多东西，包括露水。每天早上从叶子上收集的特殊露水。

Andrew Huberman（安德鲁·休伯曼）：我喜欢这个。其实，这离现实并不远。我是 yerba mate（马黛茶）的忠实拥趸。事实上，我现在就在喝。

Dr. Peter Attia（彼得·阿蒂亚博士）：我也是。

Andrew Huberman（安德鲁·休伯曼）：它有多种形式，通常我喝散叶的。我不太用葫芦杯喝。我父亲是阿根廷人，我就是从那里接触到的。我五岁或更小的时候就开始喝了，我不建议别人这么做。它的咖啡因含量很高。大家也不要喝烟熏版本。我认为那些可能致癌。但你描述的那种把保温杯贴身带着的做法——如果你去过乌拉圭，或者你在世界任何地方的餐厅里看到成年男子随身带着保温杯、带着它去吃饭、还把它紧紧抱在怀里，那他们很可能是乌拉圭人。

Dr. Peter Attia（彼得·阿蒂亚博士）：嗯。

Andrew Huberman（安德鲁·休伯曼）：他们在喝 yerba mate。他们通常在饭后喝。据说它对消化有好处。所以这离……

Dr. Peter Attia（彼得·阿蒂亚博士）：这就对了。

Andrew Huberman（安德鲁·休伯曼）：……现实并不远。我不随身带保温杯，但我每天都喝 mate。而且我打算开始从叶子上收集露水了。

Dr. Peter Attia（彼得·阿蒂亚博士）：每天早上就几滴。就按你冲泡的方式加进去。

Andrew Huberman（安德鲁·休伯曼）：天哪。改天我们可以聊聊梦。最近我一直在做一些梦的探索。我人生中第一次做了一些绝对具有变革性的梦。特别是一个梦，让我感受到从未有过的感觉，并以一种其他任何经历——无论醒着还是睡眠中——都从未影响过我的方式，催生了许多重要决定。而且这是无药物的，等等。

Dr. Peter Attia（彼得·阿蒂亚博士）：你觉得你能做出那个梦吗——如果你现在不想谈，我们不必深入——但是，为了让那个梦发生，你是否需要做大量准备工作？

Andrew Huberman（安德鲁·休伯曼）：哦，是的。是啊。至少 18 个月与一位非常熟练的精神科医生进行密集分析式的工作，但我当时并不是想播种那个梦。

Dr. Peter Attia（彼得·阿蒂亚博士）：是啊。

Andrew Huberman（安德鲁·休伯曼）：当时我在生活中的某个过程上卡住了，然后我在醒着时散步，意识到我的大脑、我的潜意识，会继续处理这件事。我就是决定让它继续处理下去。然后两晚之后，我前往 Aspen 参加一个会议，我做了有生以来最深刻的一个梦。在梦里，我能够感知到某种东西，感受到我一直想要感受的某种东西，而且如此真实。醒来后，我知道那是个梦，也意识到这正是我身边我尊敬的人一直在谈论的东西。但我能够感受到它，因此……

Dr. Peter Attia（彼得·阿蒂亚博士）：嗯。

Andrew Huberman（安德鲁·休伯曼）：……我在清醒生活中其实也能触及这一点。

Dr. Peter Attia（彼得·阿蒂亚博士）：嗯哼。

Andrew Huberman（安德鲁·休伯曼）：这对我来说绝对是变革性的。总之，以后有机会我可以和你或听众分享更多细节，但现在，也许我们该谈谈这些论文了。

Dr. Peter Attia（彼得·阿蒂亚博士）：很好。

Andrew Huberman（安德鲁·休伯曼）：谁先来？

Dr. Peter Attia（彼得·阿蒂亚博士）：我先来，没问题。

Andrew Huberman（安德鲁·休伯曼）：太好了，好啊。

Dr. Peter Attia（彼得·阿蒂亚博士）：这是一篇相当直截了当的论文。我们要讨论的论文题目是《重新评估接受 metformin 治疗的 2 型糖尿病患者与无糖尿病对照相比具有生存优势的证据：一项回顾性队列研究》（Reassessing the Evidence of a Survival Advantage in Type 2 Diabetics Treated with Metformin Compared with Controls Without Diabetes: A Retrospective Cohort Study）。作者是 Matthew Thomas Keyes 及其同事。这篇论文去年秋天发表。为什么这篇论文重要？这篇论文重要，是因为 2014 年 Banister 发表了一篇论文，我认为那篇论文在很多方面让全世界对 metformin 非常兴奋。那差不多是 10 年前了。我相信很多人都听说过这篇论文，即使他们并不熟悉它，但他们听说过这篇论文的概念。而且在很多方面，正是这篇论文引发了人们对 metformin 潜在 geroprotection（老年保护/延缓衰老保护）作用的兴奋。我可能应该先给听众定义一下 geroprotection 是什么意思。当我们想到……

Andrew Huberman（安德鲁·休伯曼）：另外，抱歉打断一下，也许还该说明 metformin 是什么，给不了解的人解释一下。

Dr. Peter Attia（彼得·阿蒂亚博士）：好，这个提醒很好。那我就从后者说起。metformin 是一种已经使用了很多年的药物。具体最早在哪里获批取决于地区，我想是在欧洲。但大致上说，作为 2 型糖尿病患者的一线药物，它已有 50 多年的使用历史。在美国，可能有 40 多年。所以这是一种存在了很久的药物，商品名是 Glucophage，或者说品牌名。但再说一次，它如今是一种仿制药。metformin 的作用机制存在激烈争论。但我认为没有争议的是 metformin 的直接作用，即它抑制线粒体的复合物 I（complex one）。也许还是退一步说，线粒体，正如大家所想的那样，是制造 ATP 的细胞引擎。我们制造 ATP 最高效的方式是通过氧化磷酸化：我们取脂肪酸片段，或取葡萄糖部分代谢后变成丙酮酸的分解产物，把它送入电子传递链，然后我们基本上是用化学能换取电子，这些电子随后可被用来把磷酸基团加到 ADP 上。想想你做的一切。进食就是把食物中的化学能、那些化学键中的能量取出来，在线粒体中转化为电能。那些电子泵出一个梯度，让你能够制造 ATP。为了说明这个过程有多么原始、多么重要：如果你完全阻断这个过程，你就会死。所以大家可能都听说过氰化物，对吧？氰化物是一种毒性极强的物质，即使是最小的剂量。氰化物会完全阻断这个过程。如果我记得没错，我想它阻断的是线粒体的复合物 IV（complex four）。我不知道你还记不记得是复合物 III 还是复合物 IV。

Andrew Huberman（安德鲁·休伯曼）：我很了解影响神经系统的毒素，但对毒物了解不多。

Dr. Peter Attia（彼得·阿蒂亚博士）：线粒体，对。

Andrew Huberman（安德鲁·休伯曼）：但如果你哪天想找点乐子，我们可以聊聊动物和昆虫制造的各种危险物质，以及它们如何杀死你。

Dr. Peter Attia（彼得·阿蒂亚博士）：是啊，比如原毒素（prototoxin）……

Andrew Huberman（安德鲁·休伯曼）：这一直是我最喜欢的话题。

Dr. Peter Attia（彼得·阿蒂亚博士）：……以及所有那些阻断钠通道的东西。是啊。

Andrew Huberman（安德鲁·休伯曼）：α-latrotoxin、bungaro——我对这些东西真的特别着迷，因为它让我能同时聊神经科学、动物和吓人的东西。

Dr. Peter Attia（彼得·阿蒂亚博士）：是啊。

Andrew Huberman（安德鲁·休伯曼）：它把这几样结合起来了。所以改天我们可以为了好玩聊这个。也许最后如果还有几分钟的话。

Dr. Peter Attia（彼得·阿蒂亚博士）：所以，像氰化物这样强烈抑制这条电子传递链的物质，会立刻杀死你。当然，人们明白，一滴氰化物，你 literally 会瞬间死亡。metformin 作用于这些复合物中的第一个。我相信有四个——如果我记得没错——四个电子传递链复合物。但当然，它不是完全抑制，只是对那个复合物的弱阻断。那么净效应是什么？净效应是它改变了单磷酸腺苷（AMP）与二磷酸腺苷（ADP）的比值。不太清楚的是，为什么这对糖尿病患者有好处？因为它明确无疑的作用是减少肝脏输出的葡萄糖量。肝葡萄糖输出是 2 型糖尿病中发生的基本问题之一。你可能记得，我想我们甚至在之前的播客里谈过，你和我坐在这里，血糖正常，我们全身循环中大约只有 5 克葡萄糖。就这么点，5 克。想想大脑多快就会把它用完。

Andrew Huberman（安德鲁·休伯曼）：嗯哼。

Dr. Peter Attia（彼得·阿蒂亚博士）：几分钟之内。所以唯一让我们活着的是肝脏滴定式释放葡萄糖的能力。如果它释放太多，比如血糖水平持续达到两茶匙，你就会患 2 型糖尿病。所以代谢健康与严重 2 型糖尿病之间的差别，就是血液中的一茶匙葡萄糖。因此，肝脏抑制高葡萄糖输出的能力很重要。metformin 似乎能做到这一点。所以……

Andrew Huberman（安德鲁·休伯曼）：我能问一个问题吗？这样过度简化地总结生物化学是否公平：我们进食时，食物被分解，但化学键的断裂产生能量，然后我们的细胞能以 ATP 的形式使用这些能量，而线粒体是这个过程的核心。metformin 则部分地短路了能量生产过程。

Dr. Peter Attia（彼得·阿蒂亚博士）：对。

Andrew Huberman（安德鲁·休伯曼）：所以，即使我们在进食，当体内有 metformin 时，据推测，净葡萄糖会减少。化学键会被分解。我们在咀嚼、在消化，但其中转化为血糖、葡萄糖的部分更少。

Dr. Peter Attia（彼得·阿蒂亚博士）：嗯，算是吧。它最终并没有剥夺你储存那部分能量的能力。它做的是改变身体分配燃料的方式。这样想可能更准确一些。

Andrew Huberman（安德鲁·休伯曼）：嗯哼。

Dr. Peter Attia（彼得·阿蒂亚博士）：例如，它并没有剥夺你那些葡萄糖中的热量。那倒会很棒，但并不是……

Andrew Huberman（安德鲁·休伯曼）：那是 Olestra 项目。

Dr. Peter Attia（彼得·阿蒂亚博士）：Olestra，对，没错。

Andrew Huberman（安德鲁·休伯曼）：还记得 90 年代的 Olestra 吗？各位，给那些不记得的人解释一下 Olestra——顺便说，如果你吃过那东西，你一定会记得。因为那是一种不易消化的脂肪。它类似于植物纤维之类的东西。所以它被加进薯片等食品里，想法是人们会直接把它排泄出去。我不知道后来发生了什么，只知道很多人肚子疼，而且……

Dr. Peter Attia（彼得·阿蒂亚博士）：嗯，肛门渗漏。

Andrew Huberman（安德鲁·休伯曼）：……全世界的人都变胖了。我们知道这一点。

Dr. Peter Attia（彼得·阿蒂亚博士）：真正让那个产品完蛋的是肛门渗漏。

Andrew Huberman（安德鲁·休伯曼）：肛门渗漏。只有医生——毕竟 Peter 是临床医生、医生、医学博士，而我不是——才能找到合适的词来描述……

Dr. Peter Attia（彼得·阿蒂亚博士）：是啊。

Andrew Huberman（安德鲁·休伯曼）：……这到底是什么。

Dr. Peter Attia（彼得·阿蒂亚博士）：当你出现那么严重的脂肪吸收不良时……

Andrew Huberman（安德鲁·休伯曼）：嗯。

Dr. Peter Attia（彼得·阿蒂亚博士）：……你就会开始出现“意外”。

Andrew Huberman（安德鲁·休伯曼）：哇。所以……

Dr. Peter Attia（彼得·阿蒂亚博士）：所以那个产品就没了。

Andrew Huberman（安德鲁·休伯曼）：对。是啊。要么是那个完蛋，要么是尿布行业……

Dr. Peter Attia（彼得·阿蒂亚博士）：没错。

Andrew Huberman（安德鲁·休伯曼）：……真要起飞了。

Dr. Peter Attia（彼得·阿蒂亚博士）：好吧。

Andrew Huberman（安德鲁·休伯曼）：好。这就是为什么你不再听说 Olestra 了。

Dr. Peter Attia（彼得·阿蒂亚博士）：没错。所以我们有 metformin 这种药。它被认为是 2 型糖尿病患者的理想一线药物。再说一次，患 2 型糖尿病时发生了什么？原发损伤可能发生在肌肉中，就是胰岛素抵抗。大家都听过这个词。它是什么意思？胰岛素是一种肽。它与细胞上的受体结合。我们就从肌肉的角度来讲，因为肌肉负责大部分的葡萄糖处置。它把葡萄糖从循环中取走。高葡萄糖是有毒的。我们必须把它收起来，而我们希望把大部分放进肌肉。我们储存的 75% 到 80% 都在那里。当胰岛素与胰岛素受体结合时，会触发内部的酪氨酸激酶。忽略这些细节，总之细胞内发生化学反应，导致磷酸化——也就是一个 ATP 提供一个磷酸基团——然后一个转运体，就把它想成一个小隧道、一根小吸管，升到细胞膜层面，现在葡萄糖就可以自由流入。我相信你在节目里跟听众讲过很多。逆梯度移动的东西需要泵来搬运。顺梯度移动的东西不需要。葡萄糖是顺着梯度进入细胞的。它不需要主动转运，但它需要把转运体放到那里。这需要能量，而这就是胰岛素的工作。

Andrew Huberman（安德鲁·休伯曼）：顺便说一句，我之前不知道这一点。我当然了解与神经递质和离子流动有关的主动和被动转运。但我从没听说过，当胰岛素与细胞结合时，字面意义上会把一根小吸管插进细胞膜。

Dr. Peter Attia（彼得·阿蒂亚博士）：是啊。葡萄糖不需要泵就能进去。

Andrew Huberman（安德鲁·休伯曼）：这太酷了。

Dr. Peter Attia（彼得·阿蒂亚博士）：因为细胞外的葡萄糖比细胞内多得多，所以它只是……但所需的能量是用来把“吸管”运到细胞表面的。所以……

Andrew Huberman（安德鲁·休伯曼）：细胞生物学太酷了。

Dr. Peter Attia（彼得·阿蒂亚博士）：是啊，确实。所以发生的情况是——耶鲁的 Gerald Shulman 在阐明这一点上做了最好的工作——随着肌内脂肪增加，所谓“肌内”是指细胞内脂肪，即三酰甘油和二酰甘油在肌肉细胞中积累，那个信号就会被中断。

Andrew Huberman（安德鲁·休伯曼）：嗯。

Dr. Peter Attia（彼得·阿蒂亚博士）：然后突然间——这些数字是我编的——如果你过去需要 2 单位胰岛素来触发那个小转运体，现在你需要 3 单位，然后 4 单位，然后 5 单位。你需要越来越多的胰岛素才能把它运上去。这就是胰岛素抵抗的定义。

Andrew Huberman（安德鲁·休伯曼）：嗯。

Dr. Peter Attia（彼得·阿蒂亚博士）：细胞对胰岛素的作用变得抵抗。因此，胰岛素抵抗的早期标志、煤矿里的金丝雀，不是葡萄糖升高，而是胰岛素升高。所以血糖正常但高胰岛素血症，尤其是餐后高胰岛素血症，也就是你吃完饭后胰岛素高，这才是在告诉你：嘿，你离这变成真正的问题还有 5 年、10 年。所以快进许多步之后，2 型糖尿病患者早已越过了那个阶段。现在，他们不仅存在胰岛素抵抗——需要由胰腺制造的大量胰岛素才能把葡萄糖从循环中取走——而且这个系统现在甚至运转不良了。现在他们无法把葡萄糖送进细胞。所以现在他们的血糖水平升高了，而且即使它不断被消耗和使用——因为再说一次，仅大脑就会占去大部分葡萄糖处置——肝脏现在也变得胰岛素抵抗了。现在肝脏无法调节向循环中释放多少葡萄糖，而且它释放过量了。所以现在肝脏向循环中泵入过多葡萄糖，而肌肉又无法处置它。这真是一个恶性、残酷的级联反应，因为同样的脂肪在肌肉中积累的问题，现在也开始在胰腺中发生。现在胰腺中相对少量的、制造胰岛素的细胞，即 beta 细胞，由于胰腺自身内部的脂肪积累而发生炎症。于是，你需要用来制造更多胰岛素的那个东西，制造胰岛素的能力反而下降了。所以最终，很久以后，2 型糖尿病患者实际上甚至可能需要外源性胰岛素。

Andrew Huberman（安德鲁·休伯曼）：你能跟我们分享一些 2 型糖尿病、胰岛素抵抗的原因吗？听起来其中一个原因是脂肪积累过多。

Dr. Peter Attia（彼得·阿蒂亚博士）：是啊。能量失衡会是一个巨大的原因。不活动或活动不足可能是最重要的单一因素。所以当 Gerald Shulman 在耶鲁开展临床试验时，他们会招募本科生来研究，显然，因为你通常招募年轻人。他们会做这些非常详细的机制研究，需要实际的组织活检。所以你要活检某人的股四头肌，实际观察肌肉中发生了什么。我记得我在自己的播客上采访他时，他告诉我这件事。他说，我们采访的人最重要的标准是——因为这些人仍然很瘦。他们不是超重的人，但他们必须是不活动的。这些研究里不能有活动的人。所以运动是你抵御胰岛素抵抗最重要的事情之一。但还有其他因素会导致胰岛素抵抗。睡眠剥夺对胰岛素抵抗有深远影响。我想我们之前可能谈过，但如果你做一些非常精巧的机制研究，让人睡眠剥夺，只让他们一周每晚睡四小时，他们的葡萄糖处置能力会降低约一半。

Andrew Huberman（安德鲁·休伯曼）：哇。

Dr. Peter Attia（彼得·阿蒂亚博士）：这是相当惊人的量——你基本上是在仅仅一周的睡眠剥夺中就诱发了严重的胰岛素抵抗。皮质醇过高（hypercortisolemia）是另一个因素。然后显然还有能量失衡。所以当你积累过多能量、当你在变胖时，如果你开始把脂肪从皮下脂肪细胞溢出到肌肉、肝脏、胰腺中，所有这些都会加剧它。

Andrew Huberman（安德鲁·休伯曼）：明白了。

Dr. Peter Attia（彼得·阿蒂亚博士）：好。于是轮到 metformin 登场，一线药物。你给 2 型糖尿病患者用的每一种药，都在试图处理这条链的某一部分。有些药让你制造更多胰岛素。这是策略之一。比如磺脲类药物（sulfonylureas）。它们告诉身体：“多制造胰岛素。”其他药物，比如胰岛素本身，就是直接给你更多胰岛素这个东西。metformin 则在别处解决问题。它通过作用于肝葡萄糖输出通道来抑制葡萄糖。GLP-1 激动剂是另一类药物。它们提高胰岛素敏感性，最初也会让你制造更多胰岛素。GLP-

Andrew Huberman（安德鲁·休伯曼）：所以那就是 Ozempic？

Dr. Peter Attia（彼得·阿蒂亚博士）：是的。

Andrew Huberman（安德鲁·休伯曼）：是啊。

Dr. Peter Attia（彼得·阿蒂亚博士）：是啊。

Andrew Huberman（安德鲁·休伯曼）：那么，berberine（小檗碱）或多或少算是“平民版 metformin”，这是真的吗？

Dr. Peter Attia（彼得·阿蒂亚博士）：对。

Andrew Huberman（安德鲁·休伯曼）：好。

Dr. Peter Attia（彼得·阿蒂亚博士）：是啊。

Andrew Huberman（安德鲁·休伯曼）：它来自树皮。它恰好具有和……相同的特性

Dr. Peter Attia（彼得·阿蒂亚博士）：是啊。而且顺便说一句，metformin——

Andrew Huberman（安德鲁·休伯曼）：……降低 mTOR 和降低血糖的特性。

Dr. Peter Attia（彼得·阿蒂亚博士）：是啊。而且顺便说，metformin 来自法国的一种丁香植物。它就是在那里被发现的。所以 metformin 也是基于一种自然界中发现的物质。

Andrew Huberman（安德鲁·休伯曼）：所以 metformin 需要处方。

Dr. Peter Attia（彼得·阿蒂亚博士）：对。

Andrew Huberman（安德鲁·休伯曼）：Berberine 不需要处方。

Dr. Peter Attia（彼得·阿蒂亚博士）：没错。

Andrew Huberman（安德鲁·休伯曼）：不过，我们可以稍后再聊 berberine。我服用 berberine 有过几次很好的体验，也有过几次糟糕的体验……

Dr. Peter Attia（彼得·阿蒂亚博士）：有意思。

Andrew Huberman（安德鲁·休伯曼）：……都是关于 berberine 的。是啊。

Dr. Peter Attia（彼得·阿蒂亚博士）：那么，也许从这件事退一步讲。2011 年，我个人对 metformin 产生了浓厚兴趣，只是读相关材料、为它着迷，然后不知怎么地认定，我应该服用它。所以我实际上开始服用 metformin。我仍然清楚记得我开始的确切时间。我是在 2011 年 5 月开始服用的，我之所以记得，是因为当时我和一群哥们儿在旅行。我们去参加 Berkshire Hathaway 股东大会，也就是 Buffett 的股东大会，那是件好玩的事。我记得那整段时间我都病得很厉害，因为我没有逐步增加 metformin 的剂量。我直接上到每天两克，也就是全剂量。然后我们去了那家……

Andrew Huberman（安德鲁·休伯曼）：这是你做事方式的特点吗？

Dr. Peter Attia（彼得·阿蒂亚博士）：是的。我想可以这么说。

Andrew Huberman（安德鲁·休伯曼）：下次，我给你一保温杯我早上收集的这种露水。

Dr. Peter Attia（彼得·阿蒂亚博士）：哦，真的吗？

Andrew Huberman（安德鲁·休伯曼）：是啊。

Dr. Peter Attia（彼得·阿蒂亚博士）：我记得我病得很厉害，我们在 Nebraska，或者我猜是 Omaha 的整段时间里，我们去了 Dairy Queen，因为你在那儿会把 Buffett 相关的所有事都做一遍，对吧？我在 Dairy Queen 却没法吃冰淇淋。

Andrew Huberman（安德鲁·休伯曼）：你没法吃？

Dr. Peter Attia（彼得·阿蒂亚博士）：我是说，我吃不了。我太恶心了。

Andrew Huberman（安德鲁·休伯曼）：哦，因为我会说，如果你体内有 metformin，你会缓冲葡萄糖。你吃四个冰淇淋蛋筒可能都没事。

Dr. Peter Attia（彼得·阿蒂亚博士）：可我当时什么都咽不下去。我太恶心了。

Andrew Huberman（安德鲁·休伯曼）：那很不舒服。

Dr. Peter Attia（彼得·阿蒂亚博士）：所以显然，metformin 最初有这种副作用，就是轻微的食欲抑制。但无论如何，这就是 metformin 的故事。我之所以对它感兴趣，有很多原因。我当时并没有在想真正的 geroprotection。这个词当时还不在我的词汇里。但我当时想的是：“嘿，这会帮助你更好地缓冲葡萄糖。这肯定更好。”这算是我第一次涉足自我实验。

Andrew Huberman（安德鲁·休伯曼）：你想定义一下 geroprotection 吗？

Dr. Peter Attia（彼得·阿蒂亚博士）：好啊，这是个值得定义的词。

Andrew Huberman（安德鲁·休伯曼）：Geriatric，gero。

Dr. Peter Attia（彼得·阿蒂亚博士）：对。所以 gero 来自 geriatric，意思是年老，protection 就是保护，所以是免受衰老的保护。

Andrew Huberman（安德鲁·休伯曼）：嗯哼。

Dr. Peter Attia（彼得·阿蒂亚博士）：当我们谈论 metformin 或 rapamycin（雷帕霉素），甚至 NAD、NR 这类东西时，把它们称为 geroprotective，意思是要表明它们不是针对某种特定的衰老疾病。例如，PCSK9 抑制剂多少有点 geroprotective，但它针对的是一条特定通路，即心血管疾病和血脂异常。而 geroprotective 药物的理念是，它会针对衰老的标志。衰老有九大标志。请不要让我背诵它们。我从来没能把九个都记对，但大家知道我们在说什么，对吧？自噬减少、衰老细胞增多、营养感知下降或营养感知缺陷、蛋白质组不稳定、基因组不稳定、甲基化，所有这些，表观遗传改变。这些都是衰老的九大标志。

Andrew Huberman（安德鲁·休伯曼）：你只说了七个。

Dr. Peter Attia（彼得·阿蒂亚博士）：是啊。

Andrew Huberman（安德鲁·休伯曼）：是啊。

Dr. Peter Attia（彼得·阿蒂亚博士）：所以一种 geroprotective 药物会针对那些深层的衰老生物学标志。2014 年，Bannister 发表了一篇论文，基本上让全世界都关注这个问题。所谓全世界，我指的是抗衰老领域。Bannister 及其同事所做的是，他们取来英国的一个登记数据库，从中得到一组患有 2 型糖尿病、正在服用 metformin 的患者，但只服用 metformin。所以这些是刚刚进展到糖尿病的人。他们没有用任何其他药物，只用 metformin。然后他们从同一个登记库中找到一组匹配的对照。这是流行病学研究的标准做法，因为再说一次，你没有随机化的奢侈条件，所以你试图通过这样说来说明所有可能存在的偏倚：“我们要找那些看起来和那个糖尿病患者一模一样的人，我们能不能在年龄、性别、社会经济地位、血压、BMI，以及一切我们能匹配的方面进行匹配？然后我们看看随着时间推移他们发生了什么。”再说一次，这一切都发生在未来，所以你是在回看过去。从这个意义上说，它是回顾性的。让我把这里的表格调出来，好带大家过一遍。这不在我们要谈的那篇论文里，但我认为这是重要的背景。他们做了一件我当时没有真正注意到的事。我没有注意到他们做了什么。我可能注意到了又忘了，但直到大约五年前我回去看那篇论文时，我才注意到这一点。他们做了一种叫做信息性删失（informative censoring）的处理。所以这项研究的运作方式是：如果你被给予 metformin，我们会随访你。如果你没有用 metformin，我们也会随访你，并追踪任何原因导致的死亡人数。这叫做全因死亡率（all-cause mortality，ACM），在这类试验、这类研究，甚至临床试验中，它确实是金标准。你想知道人们死于任何原因的比例是多少，因为我们试图预防或推迟所有原因导致的死亡。信息性删失的意思是，如果一个服用 metformin 的人偏离了那条纳入标准，我们就不会在最终评估中把他算进去。那么这可以通过哪些方式发生？第一，这个人可能失访。第二，他们可能直接停用 metformin。第三，也是更常见的情况，他们可能进展到需要更重要的药物。所以所有这些患者都被排除在研究之外。想一想这一点。在我看来，这是这项研究的一个重大局限，因为你基本上是在说：我们只考虑那些服用 metformin、一直服用 metformin、且从未因病情进展而换药的患者，然后把他们与没有 2 型糖尿病的人进行比较。这里可以打个比方：想象我们要做一项研究，两组人我们认为几乎完全相同。一组吸烟，另一组在各方面都相同，但不吸烟。我们要随访他们，看谁得肺癌。但每当吸烟组有人死亡，我们就不再把他算进去。到最后，你对那一组健康状况的看法就会变得不那么显著。

Andrew Huberman（安德鲁·休伯曼）：嗯哼。

Dr. Peter Attia（彼得·阿蒂亚博士）：所以在这个前提下，Banister 研究得出了一个非常有趣的结果，即粗死亡率（crude death rate）是——顺便说，这类研究的做法也是流行病学的挑战之一，就是数学会复杂得多。你必须按研究人群的时间来标准化死亡率。所以一切都标准化为每 1,000 人年。所以，在服用 metformin 的 2 型糖尿病患者组中，包括删失处理在内，粗死亡率是 14.4。也就是每千人年发生 14.4 例死亡。如果看对照组，是 15.2。这是一个令人震惊的结果，我记得——再说一次，2014 年——读到它时心想：“天哪。这真的很了不起。”

Andrew Huberman（安德鲁·休伯曼）：你能解释一下为什么吗？因为我听到这些数字，它们看起来并没有那么惊人。差别大约是一年半。当然，寿命上大约一年半的差别是很了不起的。

Dr. Peter Attia（彼得·阿蒂亚博士）：嗯，实际上，它甚至并不能换算成那个。退一步说，2 型糖尿病平均会使你的寿命缩短六年。

Andrew Huberman（安德鲁·休伯曼）：我明白了。

Dr. Peter Attia（彼得·阿蒂亚博士）：所以那就是患 2 型糖尿病与不患糖尿病之间的精算差异，针对所有来者。但你说得对。这并不是一个巨大的差异。在研究的总计每千人年里，它只相当于寿命上差不到一年。

Andrew Huberman（安德鲁·休伯曼）：好。顺便说一句，Peter 刚指出我说“大约一年半”时算错了。

Dr. Peter Attia（彼得·阿蒂亚博士）：但这里的要点是，你本来会预期 metformin 组的人结果差得多，也就是说粗死亡率差得多。而事实上，它在相反方向上具有统计学显著性，并且在一项所谓的 Cox 比例风险模型（Cox proportional hazard）上显示出来——那才是你真正对寿命差异建模的地方。服用 metformin 且患有糖尿病的人，在 2.8 年内的全因死亡相对风险降低了 15%——1-5，15%——这 2.8 年也就是中位随访时间，相比之下，非……

Andrew Huberman（安德鲁·休伯曼）：嗯，那个数字才让我觉得“哇”。

Dr. Peter Attia（彼得·阿蒂亚博士）：是啊。

Andrew Huberman（安德鲁·休伯曼）：对吧？你能再重复一遍那些数字吗？

Dr. Peter Attia（彼得·阿蒂亚博士）：好。2.8 年内全因死亡率降低 15%。

Andrew Huberman（安德鲁·休伯曼）：那可是件大事。

Dr. Peter Attia（彼得·阿蒂亚博士）：确实是。而且再说一次，除非你相信 metformin 除了帮助降低血糖之外还做了别的事，否则没有明确的解释。因为这两组人之间的血糖差异仍然有利于非糖尿病人群。

Andrew Huberman（安德鲁·休伯曼）：嗯哼。

Dr. Peter Attia（彼得·阿蒂亚博士）：所以再说一次，那些主张 metformin 是 geroprotective 药物的人——我曾经也把自己归入这一类。今天我会把自己归入“尚未决定”这一类，但当时，我非常相信这是一个很好的提示，说明 metformin 还在做其他事情。你已经提到了几个。metformin 是 mTOR 的弱抑制剂。metformin 减少炎症。metformin 可能抑制衰老细胞及其分泌产物。metformin 可能做很多脱靶的事情，也许正是这些事情带来了优势。所以快进到一年前，我认为大多数人把 Banister 研究当作我们拥有的关于 metformin 益处的最好证据，我相信有很多人走到你面前问你：“我应该服用 metformin 吗？我应该服用 metformin 吗？”我被问到这个问题的频率，可能几乎和任何其他问题一样高，除了露水。人们肯定想知道你是否应该摄入露水。但在那之后，就是 metformin。

Andrew Huberman（安德鲁·休伯曼）：新鲜的，刚离开叶子……

Dr. Peter Attia（彼得·阿蒂亚博士）：必须得是。

Andrew Huberman（安德鲁·休伯曼）：……同时还要看早晨的阳光。

Dr. Peter Attia（彼得·阿蒂亚博士）：好。那我们就快进到现在，说说我想多花几分钟谈的那篇论文。

Andrew Huberman（安德鲁·休伯曼）：是啊，谢谢你的背景介绍。我至今仍对胰岛素插入“吸管”这件事感到惊叹。我想我从没听人这样描述过。我得去找一本更好的教科书。

Dr. Peter Attia（彼得·阿蒂亚博士）：公平地说，那是一根相当短的吸管。只是一个小小的转运体。

Andrew Huberman（安德鲁·休伯曼）：是啊。只是让大家理解我为什么这么惊叹：我一直着迷于生物学能多么迅速、多么高效、多么特异地制造这些小小的蛋白质复合体，去做真正重要的事情。你说的是按需创建一个门户，对吧？这些细胞是在实时地、响应化学信号地工程化自己的机器。

Dr. Peter Attia（彼得·阿蒂亚博士）：但提醒我一下……

Andrew Huberman（安德鲁·休伯曼）：这很棒。

Dr. Peter Attia（彼得·阿蒂亚博士）：是啊。但我的神经科学有点生疏了，不过动作电位以相反的方式运作也是同样的道理。你需要 ATP 梯度来恢复梯度，但一旦动作电位触发，外面就是被动的，对吧？

Andrew Huberman（安德鲁·休伯曼）：是啊。Peter 指的是，神经元产生电活动的方式是离子从细胞外流向细胞内。我们既有主动电导——也就是说，它们由电学变化通过电势变化触发梯度——也有被动梯度，物质可以来回流动，直到细胞内外达到平衡。我认为不同之处在于，当多巴胺这样的神经递质与受体结合时，神经元内部会有大量物质移动，然后内部会启动一连串像“传水桶队”一样的反应。但你很少听说受体会被非常迅速地插入细胞。

Dr. Peter Attia（彼得·阿蒂亚博士）：是啊，我明白你的意思。

Andrew Huberman（安德鲁·休伯曼）：通常，你必须经历转录基因的过程，确保特定蛋白质被制造出来，而这些都是漫长、缓慢的过程，需要许多小时或许多天。你说的则是真正按需插入……

Dr. Peter Attia（彼得·阿蒂亚博士）：是啊，它在几分钟内就能起效。

Andrew Huberman（安德鲁·休伯曼）：……一个通道。

Dr. Peter Attia（彼得·阿蒂亚博士）：对。

Andrew Huberman（安德鲁·休伯曼）：这也说得通，为什么需要这样，但就是，哦，太酷了。

Dr. Peter Attia（彼得·阿蒂亚博士）：确实酷。对。所以 Keyes 及其同事来了，说：我们想重做整个 Banister 分析。我认为他们的动机是，这个主题的热度简直爆表。有一项名为 TAME 试验的临床试验，我认为现在基本上已经获得资助，可能很快就会启动。TAME 试验是一项重要试验，它将尝试通过随机分配前瞻性地回答这个问题。所以……

Andrew Huberman（安德鲁·休伯曼）：所以这就是“用 Metformin 靶向衰老”试验，TAME。

Dr. Peter Attia（彼得·阿蒂亚博士）：没错。

Andrew Huberman（安德鲁·休伯曼）：好。

Dr. Peter Attia（彼得·阿蒂亚博士）：Nir Barzilai 可能是那项试验的资深主要研究者（PI）。我认为在很多方面，Banister 研究，以及其他一些重要性较低的研究，可能为 TAME 试验提供了一些动力。所以他们说：“好，看，我们要做这件事。我们要用另一个不同的人群队列。”我们刚才谈的第一项研究，也就是 Banister 研究，我记得大概是从英国生物样本库（UK biobank）中抽取了约 95,000 名受试者。在这里，他们用了更大的样本。他们从……抽取了大约 50 万人

Andrew Huberman（安德鲁·休伯曼）：哇。

Dr. Peter Attia（彼得·阿蒂亚博士）：……一个丹麦健康登记库。他们做了一件相当巧妙的事。他们创建了两个研究组。第一组只是对 Banister 所做工作的标准复制：一组患有糖尿病和一组没有糖尿病的人，尽量完美匹配。但随后他们平行做了第二项分析，用的是不一致双胞胎（discordant twins）。也就是同性双胞胎，唯一不同的是一个患糖尿病，另一个没有。我觉得这非常巧妙，因为这里你有一定程度的遗传相似性，也有童年时期相似的环境因素，这可能让你看出信号是否存在某种差异。现在，回到一点 journal club 的味道：你读的几乎任何临床论文，表一都是研究中人群的特征。你总是要看看它。所以当我看这里的表一时，你可以看到它——顺便说，对观看的人说一句，我们会把所有这些论文和图表都提供出来。所以如果你——我们会有清楚的节目笔记，把这一切说明白。Keyes 论文中的表一展示了基线特征。再说一次，它几乎总是论文中的第一个表。通常论文中的第一张图是研究设计。它通常是一个流程图，说明“这些是纳入标准。这些是所有被排除的人。这是我们随机分组的方式”等等。你可以看到这里有四列。前两列是单胎个体（singletons）。这些人没有亲缘关系。后两列是匹配的双胞胎。你可以看到——记得我说他们抽样了大约 50 万人吗？你可以看到数字。所以他们在 metformin 组得到 7,842 名单胎个体，然后他们抽取了同样数量的、匹配的无糖尿病者。在双胞胎中，他们得到 976 名患糖尿病并服用 metformin 的人，然后按定义，有 976 名共同双胞胎（co-twins）没有糖尿病。然后你看所有这些特征。入组时年龄是多少？有多少男性？索引年份是哪一年？他们用了哪些药物？最高教育水平、婚姻状况等等。这里我想特别指出一件在这类研究中确实无法匹配的事，所以这是一个非常重要的局限，就是用药。Andrew，看那一列。注意，几乎所有其他方面都完美匹配，直到你看到用药清单。

Andrew Huberman（安德鲁·休伯曼）：是啊，完全对不上。

Dr. Peter Attia（彼得·阿蒂亚博士）：是啊。差得远呢。它们根本谈不上匹配，对吧？换句话说，举几个例子。我们就说单胎个体，因为双胞胎基本上也是一样的情况。如果你看 2 型糖尿病者中服用降脂药的比例，是 45.6%，而匹配的无糖尿病者是 15.4%。差了 3 倍。抗血小板治疗呢？30% 对 14%。降压药，63% 对……

Andrew Huberman（安德鲁·休伯曼）：对。

……31%。

Andrew Huberman（安德鲁·休伯曼）：因为有一个健康问题、又在服用 metformin 的人，很可能还有其他健康问题。

Dr. Peter Attia（彼得·阿蒂亚博士）：正是。所以这再次说明流行病学的一个根本缺陷。你永远无法消除所有混杂因素。

Andrew Huberman（安德鲁·休伯曼）：唉。这就是我成为实验科学家的原因。

Dr. Peter Attia（彼得·阿蒂亚博士）：是啊。

Andrew Huberman（安德鲁·休伯曼）：这样我们才能控制变量。

Dr. Peter Attia（彼得·阿蒂亚博士）：没错，因为如果没有随机分配，你就无法控制每一个变量。现在，你过一会儿会看到，当我们进入分析时，他们做了三个层面的校正，但他们永远无法校正用药这一项。所以把这个记在心里。好。那么，在这项实验、这项调查或研究中，为了与 Banister 区分开来，所做的两件大事是：第一，双胞胎这个技巧，我觉得相当酷。第二，他们做了一项敏感性分析，分别包含和不包含信息性删失。所以他们想知道的另一件事是：嘿，如果我们不把病情进展的 metformin 患者算进去，真的会有影响吗？让我们看看转写内容。下一张图，图二——抱歉，是下一个表，表二，带你了解各组的粗死亡率。所以我认为这个表中最重要的一行是“每千人年粗死亡率”。你记得在之前的研究，也就是 Banister 研究中，那些数字大约在每……15 左右。好，那我们逐个看。在单胎个体中，也就是没有糖尿病的非双胞胎，是 16.86。

Andrew Huberman（安德鲁·休伯曼）：你能不能把这个“每千人年”讲得再清楚一点……

Dr. Peter Attia（彼得·阿蒂亚博士）：它是什么？

Andrew Huberman（安德鲁·休伯曼）：你是说把许多不同人的寿命汇总起来，直到达到 1,000 这个数吗？

Dr. Peter Attia（彼得·阿蒂亚博士）：对。因为这……

Andrew Huberman（安德鲁·休伯曼）：所以你归一化的不是——所以并不是谁会活到 1,000 岁，因为……

Dr. Peter Attia（彼得·阿蒂亚博士）：对。

Andrew Huberman（安德鲁·休伯曼）：……没人会这么想。所以有些人的寿命会是 76 年、52 年、91 年，你把所有这些汇总起来，直到达到 1,000。然后这就成了一个归一化的除法。你基本上是在问，比如对照组，如果有 1,000 人年的寿命可供生活，这个人再活 15 年的可能性有多大？

Dr. Peter Attia（彼得·阿蒂亚博士）：是啊。可以有几种理解方式。退一步说，我们总得有某种归一化的方式。当我们谈论人群中某种疾病（比如癌症）的死亡率时，我们报告的是每多少人的死亡率，通常是每 10 万人。

Andrew Huberman（安德鲁·休伯曼）：好。

Dr. Peter Attia（彼得·阿蒂亚博士）：所以……

Andrew Huberman（安德鲁·休伯曼）：那是一种更直观的表达方式。

Dr. Peter Attia（彼得·阿蒂亚博士）：确实，但我们之所以能那样做，是因为我们实际上是在看这个日历年内有多少人死亡，然后除以那个年龄组的人数。所以当你按十年为桶来看年龄组时，通常就是这么做的。这就是为什么我们可以说死亡率最高的是 90 岁及以上的人。尽管绝对死亡人数不多，那是因为那里的人本来就不多，对吧？绝对数量上的大多数死亡可能发生在第七个十年。但随着年龄上升，因为分母在缩小，你必须对它归一化。所以我们只是按人数归一化。年初有这些人，年末有这些人。死亡率是多少？为什么这里要用稍微复杂一点的方式？因为我们并不是随访这些人一辈子。我们只在观察期内随访他们，在这个例子中大约三年。所以说“我们的粗死亡率是每千人年 5 例死亡”，一种理解方式是：如果你有 1,000 人，随访一年，你会预期 5 人死亡。如果你有 500 人，随访两年，你预期 5 人死亡。如果你有 1,000 人，随访一年，你预期 5 人死亡。这些都会被认为是等效的死亡率。

Andrew Huberman（安德鲁·休伯曼）：太好了。谢谢你澄清这一点。

Dr. Peter Attia（彼得·阿蒂亚博士）：是啊。不，这东西——我发现流行病学一旦深入细节，就比理解实验性研究的基本原理复杂得多。实验性研究里你可以把所有这些都扔进垃圾桶，直接说：“我们要取这么多的人，排除这一组，随机分组，然后看看会发生什么。”

Andrew Huberman（安德鲁·休伯曼）：是啊。那就像我们接下来要谈的那篇论文。

Dr. Peter Attia（彼得·阿蒂亚博士）：对。所以当你按年龄校正时——他们没在这个表里展示，只在正文里——按年龄校正后，一个非常重要的检查是：服用 metformin 的非双胞胎与双胞胎的粗死亡率分别是多少？在这个表里，它们看起来不同，因为 metformin 组是 24.93，服用 metformin 的双胞胎组是 21.68。但按年龄校正后，它们几乎相同。从 24.93 变成 24.7。对要看这个表的人，我还要指出一点：你会注意到每个数字后面都有括号。括号里提供的是什么？那些括号提供的是 95% 置信区间。例如，取 24.93 这个数字，这是服用 metformin 者的粗死亡率，即有多少人在死亡。它告诉你的是，我们有 95% 的把握，真实数字在 23.23 到 26.64 之间。如果一个 95% 置信区间不跨越数字零，就具有统计学显著性。好，那么我想，你看这个表时首先跳出来的，是患糖尿病者和不患糖尿病者之间显然存在差异。这让研究稍微复杂一点，因为它基本上是两项研究合在一起，但你在比较 95——抱歉，是 24.93 与 16.86，顺便说，这个差异在年龄校正后仍然存在。再看双胞胎组，是 24.73 对 12.94。

Andrew Huberman（安德鲁·休伯曼）：也许为了把视野拉远一点，你描述的是——如果我理解正确——这个每千人年粗死亡数，我们就说单胎个体，非双胞胎……

Dr. Peter Attia（彼得·阿蒂亚博士）：是啊。

Andrew Huberman（安德鲁·休伯曼）：……是 16.86。所以有 16.86 个人死亡，有些人可能在想：“0.86 个人怎么会死？”嗯，它不总是整数，但这里可以开个糟糕的玩笑。不过……

Dr. Peter Attia（彼得·阿蒂亚博士）：是啊，就叫它 17 对 25 吧。

Andrew Huberman（安德鲁·休伯曼）：对。每 1,000 人 17 例死亡，对 25 例死亡。

Dr. Peter Attia（彼得·阿蒂亚博士）：对。

Andrew Huberman（安德鲁·休伯曼）：而 25 是在服用 metformin 的人中。对天真的听众、对我来说，这意味着：哦，metformin 基本上会要你的命，对吧？不是更快，而是你更可能死。但我们必须记住，这些人有一个重大的健康问题，而另一组没有。

Dr. Peter Attia（彼得·阿蒂亚博士）：没错。

Andrew Huberman（安德鲁·休伯曼）：因为人们并不是被分配用药或不用药，也不是安慰剂对照。这是看那些因严重健康问题而服用这种药的人，再和其他所有人比较。

Dr. Peter Attia（彼得·阿蒂亚博士）：没错。所以现在你得深入，我会跳过下一张图，不过下一张图是 Kaplan-Meier 曲线。我觉得它其实值得一看，因为它们会出现在各种研究中。如果你看图一，它是一条 Kaplan-Meier 曲线，也就是生存/死亡曲线。你会在任何研究死亡的研究中看到它们，这可以是前瞻性的、随机化的，也可以是回顾性的，但这些图总会冒出来。我觉得真的很值得理解 Kaplan-Meier 曲线展示的是什么。横轴总是时间，纵轴总是累积生存率。所以这条曲线总是从 0 到 1，即 1 或 100%，而且它总是单调下降，意思是它只能下降或保持平坦，永远不会回升。这就是累积死亡率曲线的样子。

Andrew Huberman（安德鲁·休伯曼）：现在我们看的是，你从活着开始，然后看每过一年有多少人死亡。

Dr. Peter Attia（彼得·阿蒂亚博士）：没错。每条曲线里，左边一条是匹配的单胎个体，右边一条是不一致双胞胎。你有两条线。一条是患有 2 型糖尿病、服用 metformin 的人，另一条是他们的匹配对照。在这张图里，匹配对照是较深的线，而服用 metformin 的 2 型糖尿病患者是较浅的线。你还会注意到——我喜欢他们这里的做法——每条线周围都有阴影。

Andrew Huberman（安德鲁·休伯曼）：对只是收听的人，我们应该说明，在这两张图里，对照组——再说一次，非糖尿病、不服用 metformin——那条向下趋势的线，位于服用 metformin 的糖尿病患者对应的线之上。粗俗地说，服用 metformin 的糖尿病患者在每一个被考察的年份里死亡速度都更快。两条线并不重叠，除了最开始所有人都还活着的时候。这就像一场赛跑，基本上服用 metformin 的糖尿病患者落在后面，一边落后一边死亡。

Dr. Peter Attia（彼得·阿蒂亚博士）：没错，我很高兴你提出这一点。在治疗中，Kaplan-Meier 曲线交叉并不罕见。它们不必如此。并没有要求它们永远不交叉。唯一要求是它们单调下降或保持平坦。我见过癌症治疗药物，两种药在癌症治疗中头对头比较，一种一开始看起来非常非常糟，但后来突然变平，而另一种变糟，然后它实际上交叉并降到下面。但这里不是这种情况。所以如你所说，服用 metformin 的糖尿病患者，在匹配的单胎个体和不一致双胞胎中，下降都快得多，而且始终保持在下面。我刚才还想说，阴影只是展示 95% 置信区间。所以你基本上是在沿这条线放置误差条。如果这是实验数据，如果你用一组小鼠做实验并观察它们的生存，你会在这上面有误差条，那是你实际测量出来的。而因为这里数据多得多，你只是以这种方式展示。

Andrew Huberman（安德鲁·休伯曼）：对不熟悉统计学的人，没关系。误差条对应的是——如果你要测量一屋子十年级学生的身高，会有一个范围，对吧？会有很高的孩子，也会有矮很多的孩子，有矮的、中等的。所以有一个范围。会有一个平均值、一个均值，然后还有标准差和标准误。所以这些置信区间只是让你了解范围有多大。有些人死得早，有些人死得晚，在特定一年内，他们年龄会不同。所以这些误差条可以涵盖许多不同形式的变异。这里，你说的变异是每组有多少人死亡。我们并不是在追踪某一个服用 metformin 的糖尿病患者与一个对照。我早该问这个问题，但……

Dr. Peter Attia（彼得·阿蒂亚博士）：嗯，而且到了这一步，它也是一个数学模型，把它平滑了。

Andrew Huberman（安德鲁·休伯曼）：对。

Dr. Peter Attia（彼得·阿蒂亚博士）：因为注意，它跑满了整整八年，尽管他们通常只随访人们——我印象中中位数是三四年。

Andrew Huberman（安德鲁·休伯曼）：嗯哼。

Dr. Peter Attia（彼得·阿蒂亚博士）：所以他们用了这种相当复杂的数学方法，叫做 Cox 比例风险模型（Cox proportional hazard），正是它生成风险比（hazard ratios）。基本上，任何模型都会有误差，所以他们基本上是在说这就是误差。所以你可以说，当你看到那张图时，我们不知道线确切在哪里，但我们知道它在这个阴影区域内。

Andrew Huberman（安德鲁·休伯曼）：我是不是……

Dr. Peter Attia（彼得·阿蒂亚博士）：抱歉，还有一点。如果那些阴影区域重叠，你就不能真正下结论。

Andrew Huberman（安德鲁·休伯曼）：嗯哼。

Dr. Peter Attia（彼得·阿蒂亚博士）：你就不能确定其中一个与另一个不同。

Andrew Huberman（安德鲁·休伯曼）：是啊，这其实是一个提出常见误区的好机会：很多人看论文时，比如说柱状图。

Dr. Peter Attia（彼得·阿蒂亚博士）：是的。

Andrew Huberman（安德鲁·休伯曼）：他们看到这些误差条，就会说——人们常常认为：“哦，如果误差条重叠，就不是显著差异。但如果误差条不重叠，也就是说有足够的分离，那就是真实且有意义的差异。”而事实并不总是如此。这在很大程度上取决于实验形式。我经常看到一些更激烈的 Twitter 争论，就是关于人们如何解读图表。我觉得重要的是记住，你要做统计，希望是针对样本做了正确的统计。但确定显著性，也就是结果是否可能不是由于偶然，当然，你的信心会随着——通常变成 p 值，p 小于 0.00001% 的可能性是由偶然造成的——而增加，对吧？所以概率非常低，小于 0.05 往往是黄金标准 cutoff。但当你说的是这类数据时，它们是随时间重复测量的，人们确实会随时间退出。你说他们已对其建模，以预测会发生什么。我们这里不一定是在看原始数据点。

Dr. Peter Attia（彼得·阿蒂亚博士）：是啊，原始数据在上一张表里。现在把它拿来，通过这个 Cox 模型跑一遍，然后平滑了。

Andrew Huberman（安德鲁·休伯曼）：明白了。

Dr. Peter Attia（彼得·阿蒂亚博士）：关于你说的柱状图，是啊，我觉得你始终想理解的另一件事是：仅仅因为某件事没有达到统计学显著性，你唯一能说它不显著的方式，是你必须知道它有多大的检验效能（power）来检测。统计效能是一个非常重要的概念，可能讨论得不够多。但在你做实验之前，你必须对两组之间的差异有一个预期，并且你必须确定需要多少样本才能评估那个差异是否存在。所以你会用一种叫效能表（power table）的东西，你会去查效能表。所以如果你做治疗 A 对比治疗 B，你说：“嗯，看，我认为治疗 A 会有 50% 的应答率，我认为治疗 B 会有 65% 的应答率。”你就去查效能表，上面写着 50% 应答率、15% 差异。这在网格上给你一个位置。而我想有 90% 的把握我是对的，所以是 90% 效能。这里会有一位统计学家听着想杀了我，但大致上这就是我们会描述的方式。这会告诉你，在这项研究中你需要多少只动物或多少人。你每组需要 147 个。顺便说一句，如果你现在用 147 个做实验，却没发现显著性，你就可以放心地说，没有统计学差异，至少在那个 15% 的差异水平上。也许在 10% 的水平上存在差异，但你的研究没有效能去看 10%。

Andrew Huberman: 是的。你提的这一点非常重要。另一个更一般性的要点，是关于统计学本身的：降低数据集中变异性的办法，就是增大样本量。这很好理解。假如我走进一个十年级的班级，说“好，我要测身高”，然后随手看最先映入眼帘的三个孩子，恰好我往那边一看，正是三个一起打排球队的孩子，我的样本量很小，我很可能得到一个有偏斜的代表性，在这个例子里就是高于平均水平。所以增大样本量往往会减少变异。这就是为什么当你听说来自 UK Biobank 的研究，或来自五十万丹麦公民的研究——比如本项研究——那些都是巨大的样本量。所以尽管这不是实验研究，而是流行病学观察性研究，但凭借研究里庞大的受试者数量，它拥有极强的效力。

Dr. Peter Attia: 而这正是流行病学弥补自身缺陷的方式。你永远不可能对五十万人做随机分组研究。所以流行病学用它最大的局限来换取别的：它永远无法补偿固有的偏倚，但它可以说，只要愿意，我们可以做无限长的时长。我们可以在人们一生中反复调查，我们可以拥有尽可能大的样本量，因为这样做相对便宜。真正做一项涉及数万人的实验，成本令人望而却步。你看看“女性健康倡议”（Women's Health Initiative），那是一项为期五年的研究，多少人？五万名女性。那是一项十亿美元的研究。

Andrew Huberman: 哇。

Dr. Peter Attia: 所以这就是流行病学与随机前瞻性实验之间的平衡。两者各自提供了一些东西，但你得知道各自的盲点。那我们把这部分收尾。我们直接看表四，我认为这是全文最重要的一张表，它现在给出了以风险比（hazard ratio）表示的最终结果。这才是我们真正该用来思考这件事的方式。再说一次，风险比是重要的概念，需要理解。风险比是一个数字，你总是用风险比减去一；如果它是正数——抱歉——如果这个数字大于一，你减去一，得到的就是相对危害。所以如果风险比是 1.5，减去一，0.5 就是风险增加 50%。如果这个数字的方向相反，你可能还记得 Banister 那篇论文，风险比是 0.85，那意味着相对风险降低 15%。而这里你可以看到，所有风险比都是正的。所以它在这里告诉你的是——我要把这张表走一遍，因为里面塞了很多信息。这里有单胎（singletons），也有双胞胎。他们展示了三种不同的做法。他们做了一个未调整模型。如果你只看有和没有服用 metformin 的单胎，不做任何调整，风险比是 1.48，意味着服用 metformin 的人在任何给定年份死亡的概率，比他们未患糖尿病的对应者高 48%。

Andrew Huberman: 我笑的唯一原因，不是因为我喜欢人死，恰恰相反，而是因为这对我很新鲜：我以前读过一些流行病学研究，但这通常不是我花大部分时间的地方。但到现在为止，我一直在想，“好吧，吃 metformin 的人比不吃的人死得更多。”我只是松了一口气，知道自己没有把这一切看反。

Dr. Peter Attia: 是的。

Andrew Huberman: 好。所以他们死得更多；但当然，我们没有一个不患糖尿病却服用 metformin 的组，也没有一个患糖尿病、服用 metformin 加别的药物的组。所以再一次，我们面对的只是这些受限的人群。

Dr. Peter Attia: 是的。这项研究还有另一个分支我没有展开，因为它增添了更多复杂性：他们还有一组人患糖尿病、服用 metformin，同时服用磺脲类（sulfonylureas），那是一类更大的药，而这些人死得更多。

Andrew Huberman: 哇。好吧。

Dr. Peter Attia: 这一点又说明了那个问题，对吧？

Andrew Huberman: 对。

Dr. Peter Attia: 你越是需要这些药物，它们就越无法抹掉糖尿病的影响。

Andrew Huberman: 但在这种情况下，看起来它们可能反而在加速由糖尿病导致的死亡。可能吧。

Dr. Peter Attia: 我们永远无法从这项研究里知道这一点，因为我们需要看到不服用 metformin、什么药都不吃的糖尿病患者。而我敢打赌，他们的结果会更糟。

Andrew Huberman: 嗯嗯。

Dr. Peter Attia: 所以我的直觉是，metformin 在起作用，但远没有我们以前以为的那么大。我的意思是，他们又做了一组调整。他们说，“好吧，在第一个未调整模型里，我们只按年龄和性别做了匹配。”好，这相当粗糙。如果我们再按他们所用的药物——心血管、精神科、肺部、痴呆相关药物——以及婚姻状况做调整呢？我不知道他们为什么把婚姻状况也扔进去，但他们确实这么做了。

Andrew Huberman: 我不知道。也许已婚或未婚会加速——

Dr. Peter Attia: 我肯定它会有影响，但把它和他们所有的用药一起放进去，看起来就像是随便加的。换作我，个人会把这项调整放在更靠前的位置。但不管怎样，如果你这么做，风险比一下子从 1.48 降到 1.32，也就是说，没错，你在任何给定年份死亡的概率仍然高 32%。好。如果我们再按最高教育程度以及其他协变量做调整呢？那其实丝毫没有改变结果。最后是 1.33，也就是死亡概率增加 33%。好。

Andrew Huberman: 我一直知道多上点学救不了我。

Dr. Peter Attia: 一点用都没有。那现在我们看双胞胎。如果你做双胞胎研究——你可以说这是一项稍微更纯粹的研究，因为你至少锚定了一个遗传上和环境上的东西——未调整模型很残酷，2.15。那是 115%。想想看。这些是理论上各方面都相同的双胞胎，只除了一个患糖尿病、一个不患，而患糖尿病、服用 metformin 的那一个，死亡概率仍然比不患糖尿病的同卵双胞胎高 115%。

Andrew Huberman: 太残酷了。

Dr. Peter Attia: 当你做第一项调整，把各种用药和婚姻状况都算进去，就把它降到风险增加 70%；当你再把教育程度加进去，又升到风险增加 80%。现在，他们做了一件很酷的事：他们做了删失（censoring）和不删失两种分析。所以我刚才说的一切都是基于不删失。

Andrew Huberman: 跟我说说删失。

Dr. Peter Attia: 删失就是，当服用 metformin 的人死亡后，你就不再把他们计入。

Andrew Huberman: 嗯。

Dr. Peter Attia: 好。所以在单胎组里，当你做未调整分析时——我做未调整分析的原因是他们的敏感性分析就是在那里做的；我觉得这其实没太大关系，你总得在某个地方划一条线。你会记得，那是全因死亡率增加 48% 的概率；如果你停止计数——抱歉——如果你不做删失，也就是把所有人都算进来，包括服用 metformin 的糖尿病患者死亡的时候。如果你对他们做删失，就降到 1.39。换句话说，这是一个非常重要的发现：它并没有推翻我们在 Banister 研究中看到的益处。Banister 在做删失时看到死亡率降低 15%。而当 Keyes 做删失时，情况变好了一些，但没好那么多，从 48% 变成 39%。在双胞胎里，从 115% 只降到 97%。所以某种程度上，这带来了一点谜团，因为读了很多遍这些论文之后，我仍然不完全清楚 Banister 为什么发现了如此不同的反应。这篇论文还有一个技术细节，你可以在表四右侧看到，他们做了一种叫嵌套病例对照（nested case control）的分析。不过你会看到——我本来打算长篇解释什么是嵌套病例对照。这是做病例对照研究另一种相当优雅的方式：你按年份抽样，不是到最后才一次性统计所有病例，而是一个一个地统计。Andrew，我觉得不值得深入讲，因为它不改变答案。你能看到它只带来轻微变化，但不改变结论。这里的要点是，Keyes 的论文无可辩驳地表明，在那样一个人群中，metformin 提供的任何益处都没有抵消患 2 型糖尿病带来的劣势。这并不意味着 metformin 没有帮助他们，因为我们不知道这些人在没有 metformin 的情况下会是什么样。可能它为他们带来了相对死亡率 50% 的降低，相比他们原本的状况。但它说明的是，某种意义上，这正是你本该预期的结果——这正是十年前、在 Banister 论文发表之前你本该预期的结果。

Andrew Huberman: 或者甚至是在 metformin 被使用之前——因为某种程度上它问的是：服用大量药物的病人，相对于不服用大量药物的非病人，死亡的可能性有多大？

Dr. Peter Attia: 是的。

Andrew Huberman: 但事情没那么简单，因为正如你所说，有一些办法可以尝试在一定程度上把 metformin 的贡献单独分离出来。

Dr. Peter Attia: 是的。

Andrew Huberman: 因为他们还在服用一堆其他药物。想必这在其他图表里已经做过并分析过，他们可以试着——他们永远无法把结果具体归因于 metformin，对吧？但总得有某种办法，按服用精神科药物或不服用精神科药物的百分比来加权。总有办法去梳理出 metformin 对这个结果是否真的有某种贡献。

Dr. Peter Attia: 嗯，那正是他们在部分调整中做的，他们实际上是在尽最大努力说——

Andrew Huberman: 哦，对。已婚或未婚。他们一个变量一个变量地做。

Dr. Peter Attia: 他们一种药一种药地做下去。高血压、无高血压、吸烟、不吸烟，等等。

Andrew Huberman: 对。而他们大概会这样做：好，已婚、未婚，这个是简单的。

Dr. Peter Attia: 你在服用降脂药吗？是或否。好。你没在服，你没在服。他们——

Andrew Huberman: 然后比较这些组。

Dr. Peter Attia: 对。

Andrew Huberman: 好。所以没有出现那种可以纯粹由这些其他变量来解释的差异。

Dr. Peter Attia: 是的。不过，再一次，这是个很好的机会来谈谈为什么无论你多精明、无论你的模型多精明，你都无法控制一切。据我所知，几乎每一项比较吃肉者和不吃肉者的研究都发现不吃肉者占优势，这是有原因的。我们可以谈谈所有——

Andrew Huberman: 寿命优势。

Dr. Peter Attia: 是的。或者是疾病发生率研究。而且，是的，你可能会忍不住说：那么，吃肉就是不好的；直到你意识到，不吃肉需要付出很多努力。对大多数人来说，那是个人做出的一个非常重要的决定。而一个人要做出那个决定，他大概对自己能从中获得健康益处有极高的信念。而且很可能他们在健康方面还做了其他一些更难测量的改变。当然，这里面还有一百万个别的问题。我挑了一个傻例子，因为整个吃肉的话题接着就会变成：好吧，当我们说吃肉时，我们指的是什么？比如，那是不是——

Andrew Huberman: 我们说的可不是熟食肉片和草饲牛肉相比。

Dr. Peter Attia: 正是。而且还有其他东西。

Andrew Huberman: 或者你用弓猎到的一头鹿——

Dr. Peter Attia: 对。

Andrew Huberman: ……那完全是另一回事。

Dr. Peter Attia: 所以我们怎么进入所有这些细节呢？但我的要点是，有些无形的差异非常难量化。而且我认为，即便是一项像这项研究这样在流行病学上费尽力气去做这些校正的研究，也永远无法真正完成校正。所以对我而言，这项研究最大的启示是：第一，它对我来说比 Banister 那篇论文合理得多，而 Banister 那篇从来没有真正让我信服。再说一次，我最早是在 2018 年对 Banister 论文提出批评，大约是它发表四年之后。顺便说一句，那差不多也是我停用 metformin 的时候。我停药是因为另一个原因，我们稍后可以谈。但那是我第一次回头想：“等等。这个信息性删失（informative censoring）有点可疑。”而且我认为我们看到的并不是一群真正的 2 型糖尿病患者。话虽如此，也许这并不重要。换句话说，也许——甚至 Keyes 的论文也没有告诉我们 metformin 一定没有益处，因为有可能那些人如果什么都不用——就像他们匹配的队列什么都不用一样——他们的死亡风险比会是三，而 metformin 把它降到了 1.5，那样的话你会说这里面确有一些抗衰老（gero）保护作用。它是在给这个过程踩刹车。所有这些都说明，没有随机对照试验，我们就永远不会知道答案。但这——

Andrew Huberman: 有过关于 metformin 的随机对照试验吗？

Dr. Peter Attia: 不是这种性质的。在硬终点（hard outcome）方面没有。不过，有过——

Andrew Huberman: 真的吗？为什么没有？

Dr. Peter Attia: ……在 ITP 里。也就是干预测试计划（Interventions Testing Program），那是动物研究的金标准，由三个实验室运行。它是一个由 NIH 资助、在三个实验室运行的项目。他们基本上是在测试具有抗衰老作用的分子。ITP 是 2009 年真正让雷帕霉素（rapamycin）声名鹊起的那项研究。那项研究偶然地证明，即使在生命很晚的阶段给予雷帕霉素——给的是 60 个月大的小鼠——它仍然让它们的寿命延长了 15%。

Andrew Huberman: 在人类身上做过类似研究吗？我是说，很难——不，你没法用雷帕霉素真正做对照。

Dr. Peter Attia: 没有。但当 ITP 研究 metformin 时，它没有成功。所以在 ITP 里奏效的药物并不多。ITP 非常严格，对吧？它不用近交系小鼠。它同时在三个实验室进行，样本量非常大。所以当某个东西在 ITP 里有效时，那相当令人兴奋。雷帕霉素被研究过好几次，它每次都有效。另一个我们以后应该谈的是 17α-雌二醇（17 alpha-estradiol）。它在雄性小鼠身上持续有效，产生的效果与雷帕霉素相当。

Andrew Huberman: 雌激素。

Dr. Peter Attia: 在雌性小鼠身上无效。

Andrew Huberman: 这就——

Dr. Peter Attia: 但这是 α，不是 β。所以是 17α-雌二醇，不是 β-雌二醇，后者是我们所有人体内可生物利用的雌二醇。

Andrew Huberman: 顺便插一句，我想你我基本上都同意：除非有问题，男性——我们说青春期之后——应该尽量把雌激素维持在尽可能高的水平而不出现负面症状，因为雌激素对性欲、脑功能、组织——

Dr. Peter Attia: 骨骼健康

Andrew Huberman: ……健康、骨骼健康都很重要。

Dr. Peter Attia: 也许还有身体成分。

Andrew Huberman: 所以那种把雌激素压下去、把睾酮抬起来的想法就是傻，对吧？我们先把提高睾酮本身放在一边，但很多提高睾酮的方法本质上是药理学的，同时也会提高雌激素。很多人试图把雌激素压下去，再说一次，除非人们出现雌激素过高的效应，比如男性乳房发育或其他问题，否则这就是完全错误的方向。你要雌激素高。

Dr. Peter Attia: 雌激素对男性和女性都是非常重要的激素。

Andrew Huberman: 是的，说得好。

Dr. Peter Attia: 卡格列净（canagliflozin），一种 SGLT2 抑制剂，在 ITP 里也非常成功；但同样有意思的是，metformin 不行。所以 metformin 在 ITP 里失败了。

Andrew Huberman: 所以你现在不吃 metformin 了？

Dr. Peter Attia: 我五年前停了。

Andrew Huberman: 我是说，你不是糖尿病患者，所以想必你吃它是为了——

Dr. Peter Attia: 我吃它是为了抗衰老保护。

Andrew Huberman: ……为了缓冲血糖——

Dr. Peter Attia: 是的。

Andrew Huberman: ……以期可能活得更久。

Dr. Peter Attia: 是的，正是如此。我停药的原因——这会是我们在继续之前最后一点——

Andrew Huberman: 因为你没法去 Dairy Queen 参加自助餐活动。

Dr. Peter Attia: 不是。最终，恶心在几周或一个月后消失了，大概吧。但当我真正开始做乳酸测试时，我注意到我静息时的乳酸有多高。健康人空腹静息乳酸应该低于 1，大约在 0.3 到 0.6 毫摩尔之间。只有当你开始运动时，乳酸才应该上升。2018 年，我开始……为我的二区（zone two）做血液检测。所以之前我做二区测试时，只是靠功率计和心率。但那是在我认识 Inigo San Milan 之后，我开始想用 2 毫摩尔的乳酸阈值来决定我在自行车上把瓦数定在哪里。我在开始前扎手指测，结果是 1.6 毫摩尔，我心想：“搞什么？我不可能是 1.6，如果我——

Andrew Huberman: 那是你跑上帝国大厦后侧楼梯的情况下。

Dr. Peter Attia: 嗯，不，那会让我高得多，对吧？但，而且当我——

Andrew Huberman: 我那是在夸你的体能。

Dr. Peter Attia: 不，但那就是我开始做一点挖掘的时候，我意识到，哦，你知道么，这完全说得通。如果你有轻微的线粒体毒素——

Andrew Huberman: 嗯嗯。

Dr. Peter Attia: ……你会怎么办？你会把更多葡萄糖分流进丙酮酸，把更多丙酮酸分流进乳酸。我在基线状态下就是无氧——

Andrew Huberman: 对，你需要一个替代的

Dr. Peter Attia: ……燃料来源。没错。然后我的二区数值看起来就不对了。我的乳酸看起来像——

Andrew Huberman: 你能感觉到吗？抱歉打断。

Dr. Peter Attia: 没有，没关系。

Andrew Huberman: 但你能在身体里感觉到吗？因为也许现在我先简要描述一下。我吃过黄连素（berberine）。

Dr. Peter Attia: 嗯嗯。

Andrew Huberman: 大概在 2012 到 2015 年之间那段时间，我不记得确切日期。

Dr. Peter Attia: 你吃它是为了什么？

Andrew Huberman: 那我告诉你。我当时、现在也仍然是 Tim Ferriss 慢碳水饮食（slow carbohydrate diet）的忠实拥趸。因为我喜欢吃肉、蔬菜和淀粉。我是杂食者。我发现它起效很快，让我变得很瘦。我能运动、能思考、能睡觉。我遵循某种饮食方案、决定自己吃什么，很多理由是为了享受，同时也要有脑力。因为如果我晚上睡不好，我就没法恢复。

Dr. Peter Attia: 对。

Andrew Huberman: 如果我不恢复，我就会感觉糟透了。我不在乎我有多瘦，或者，嗯，你知道的。

Dr. Peter Attia: 对。

Andrew Huberman: 所以我发现《4 小时身体》（The 4-Hour Body）里的慢碳水饮食对我来说是个非常好的方案。它挺容易的。你戒掉一些东西，比如面包等等。你不喝下卡路里，除了在阻力训练之后等等。但每周有一天，你有这个所谓的作弊日（cheat day），在作弊日什么都行。所以我会吃可颂，然后换到甜的东西，然后去吃披萨。到那天结束时，你根本不想再看到任何食物。所以我对慢碳水饮食、4-Hour Body 那套唯一的改动是：在作弊日的第二天，我不吃东西，我就断食。

Dr. Peter Attia: 嗯。

Andrew Huberman: 我做这个毫无困难，因为基本上就是……嗯，既然你说了，那是什么来着？肛——

Dr. Peter Attia: 肛门渗漏（anal seepage）。

Andrew Huberman: 对，肛门渗漏。我没有那个，但既然你说了，我不会在这里加码，但至少我要匹配你的肛门渗漏评论，也就是说：那样吃之后，第二天我会有——我们姑且称之为——严重的胃肠不适。所以你最不想做的就是吃任何东西。我就只补水。而且常常还试图做点运动。我读到的是，黄连素——穷人的二甲双胍（poor man's metformin）——可以缓冲血糖，在某种程度上让我在摄入所有这些卡路里、很多时候让血糖和胰岛素飙升时（因为你在吃冰淇淋等等）感觉没那么难受。而它确实有效。所以如果我吃了黄连素（我不记得是多少毫克），然后吃了 12 个甜甜圈，我感觉很好。就好像我只吃了一个甜甜圈。

Dr. Peter Attia: 哇。

Andrew Huberman: 我身体上感觉还行，而且感觉好得多。想必是因为它在缓冲血糖的尖峰，我下午没有崩溃、不需要午睡那一套。但——

Dr. Peter Attia: 你还记得你当时吃多少吗？

Andrew Huberman: 我觉得是几百毫克。听起来差不多吧？是一个亮黄色的胶囊。

Dr. Peter Attia: 对。

Andrew Huberman: 我忘了来源。但不管怎样，我注意到的一件事是，如果我吃了黄连素，却没有很快摄入大量碳水，我就会剧烈头痛。我想我是低血糖了。

Dr. Peter Attia: 嗯。

Andrew Huberman: 我没有测，但我就是觉得头痛、不舒服。然后我会吃一两个披萨，就感觉好了。所以我意识到黄连素把我置于这种较低的血糖状态。反正逻辑是这样。它让我能吃这些作弊食物。但当我停止 4-Hour 那套循环时——因为我不再遵循慢碳水饮食了，虽然将来某个时候我可能会再试。当我停止那些作弊日时，我就没有理由吃黄连素了；而且我担心自己没有摄入足够的碳水，来真正合理化去缓冲血糖的必要。另外，我的血糖本来就偏低。

Dr. Peter Attia: 你试过阿卡波糖（acarbose）吗？

Andrew Huberman: 没有。那是什么？

Dr. Peter Attia: 阿卡波糖是一种——

Andrew Huberman: 又一种葡萄糖处理剂？

Dr. Peter Attia: 是的。它其实是一种药物，但更多是在肠道里起作用，它就是阻止葡萄糖吸收。

Andrew Huberman: 嗯。

Dr. Peter Attia: 阿卡波糖也是那种在 ITP 里竟然发现了生存获益的药物之一。那是一个非常有趣的发现，因为测试它的假说——ITP 是一个非常聪明的体系。任何人都可以提名一个候选项去接受测试。然后那边的评审小组会审核，决定“对，这个有意思，我们会去研究它”。所以当——我想是 David Allison 提名阿卡波糖——理由是，它会是一个热量限制模拟物（caloric restriction mimetic），因为你实际上就是没能吸收——我随便编个数字——你 15% 到 20% 的碳水不会被吸收，因此小鼠实际上就等于被热量限制了，那就会——

Andrew Huberman: 它们就直接排出去。

Dr. Peter Attia: 没错。

Andrew Huberman: 好。

Dr. Peter Attia: 而结果是很有意思的。第一，小鼠在阿卡波糖下活得更久。但第二，它们的体重并没有更轻。所以它们活得更久，但不是通过热量限制。

Andrew Huberman: 这很有意思。

Dr. Peter Attia: 是的。推测是它们活得更久，是因为血糖更低、胰岛素更低。

Andrew Huberman: 我不想把我们带进什么兔子洞，但关于这一点有各种有趣的想法，比如某些形式的痴呆可能是所谓的 3 型糖尿病，即大脑的糖尿病，所以像黄连素、metformin、降低血糖、生酮饮食等等，可能在那里有益。这里有很多可探索的东西，我知道你在自己的播客里探索了很多。我做得少得多。但至少看起来，以下这些我们是确定知道的。第一，你不希望胰岛素太高，也不希望太低。你不希望血糖太高，也不希望太低。如果缓冲这些的系统被打乱，显然运动，也就是规律运动，是保持这个系统受控的最好方式。但在缺乏这个工具的情况下，或者说，除了这个工具之外，有没有任何葡萄糖处理剂——因为这就是我们在谈的，metformin、黄连素、阿卡波糖等等——是你定期服用的，因为你对它有足够的信心？

Dr. Peter Attia: 我唯一服用的是 SGLT2 抑制剂。这是一类 2 型糖尿病患者使用的药物，我没有糖尿病，但由于我对这类药物的机制研究有信心，加上它在 ITP 里的结果，再加上人体试验结果显示非糖尿病患者服用它——即便只是为了心力衰竭——也有显著获益，我认为这类药有非常特别之处。其实那是另一篇我这次曾想展示的论文。也许下次我们做那个。

Andrew Huberman: 但你相信热量限制是延长寿命的一种方式吗？还是你更倾向于做正确的行为——这一点在你的书《Outlive》以及你播客的其他地方都有涵盖——再缓冲血糖？显然，你相信在做好所有正确行为之外，还要缓冲血糖。

Dr. Peter Attia: 是的，我认为你可以在一定程度上把缓冲血糖和热量赤字解耦。我认为你可以在能量平衡合理的情况下，通过良好的睡眠卫生、大量运动，以及有讲究的进食来缓冲血糖，而不必进入热量赤字。所以目前并不完全清楚，即便对大多数人来说可耐受（而它并不可耐受），极其严重的热量限制是否会给人类带来生存优势。对吧？所以对大多数人来说，这件事根本不在选项里。对吧？如果我说，“Andrew，你余生都得少吃 30% 的卡路里。”

Andrew Huberman: 那我就少活 30% 的年头。谢谢。

Dr. Peter Attia: 是啊。愿意签这个约的人就是不多，所以这有点是个无关紧要的问题。但问题是，你需要一直断食吗？你需要做所有这些别的事情吗？答案看起来是：除了把它们当作管理能量平衡的工具之外，并不清楚。对吧？而从营养角度看，能量平衡在葡萄糖稳态中所起的作用，可能比一餐里各个成分更大。当然，这不完全正确。我能想象一种情形：一个人可以一边吃着 Twix 巧克力棒、喝着 Big Gulp 大杯饮料，一边处于负能量平衡。但我也不认为那是一件很可持续的事，因为如果我按定义要让你在吃那么多垃圾的情况下处于负能量平衡，我会把你搞垮。你会感觉非常痛苦。你会饿得不行。对吧？吃纯垃圾还处于热量赤字，你是不会感到饱足的。你最终会不得不进入热量过剩。所以这就是为什么它是一个有趣的思维实验。我不认为它是一个很实际的实验。一个人要大体上吃得饱足并处于能量平衡，他大概吃的是大致正确的东西。但我不认为具体的宏量营养素像我以前以为的那么重要。

Andrew Huberman: 我信奉从未加工或最低限度加工的来源获取大部分营养，单纯因为这样能让我吃我喜欢的食物——

Dr. Peter Attia: 是的

Andrew Huberman: ……而且能吃更多。我就是爱吃。我在身体上太享受咀嚼的感觉了，我会为了好玩吃黄瓜片。

Dr. Peter Attia: 是啊。

Andrew Huberman: 对吧？幸好这不是我唯一的乐子。这是一篇了不起的论文，原因很简单：它提供了一个关于这类研究利弊的绝佳教程。我觉得它也很棒，因为我们听到很多关于 metformin、雷帕霉素以及这些抗衰老方法的说法，但我之前并不知道有对这么大人群做过的研究，所以这相当有意思。

Dr. Peter Attia: 是的。所以我认为这还有待观察——我的病人经常问我：“嘿，我应该吃 metformin 吗？”我会给他们一个比我们刚才谈的短得多、短得多、短得多、短得多的版本。我说，你看，如果 TAME 研究——它应该能更确定地回答这个问题，对吧？那是取一组非糖尿病患者，随机分到安慰剂或 metformin，研究特定的疾病结局。如果 TAME 研究最终证明 metformin 有抗衰老（geroprotective）益处，我会重新考虑一切。对吧？所以我认为，我们大家都得带着适当的谦逊，面对我们知道什么和不知道什么。但我可以说，就目前而言，流行病学、动物数据、我本人对它在乳酸生成和运动表现上影响的亲身经验——还另有一个我们可以改天再钻的兔子洞，就是它对肌肉肥大和力量的影响，这似乎也被 metformin 减弱了。我仍然经常给胰岛素抵抗的病人开这个药，那是肯定的。它仍然是有价值的药物，但我不认为它是胰岛素敏感、运动很多的人的理想工具。

Andrew Huberman: 我忍不住要问这个问题。你认为短期的热量限制对长寿有任何益处吗？比如，我决定——顺便说一句，我没这么做过，但假设我决定断食，做一天一餐那种，我会处于轻微热量赤字，500 到 1000 卡，持续几天，然后回到我原先的吃法。这种短期的热量限制／断食，对细胞健康有任何益处吗？你能重置这个系统吗？有没有这种想法：我们听说的那些变化——清除衰老细胞、自噬——短期内你能获得很多益处，然后回到你正常的饮食模式，然后每隔几周或每月一次，断食一两天。这对长寿这一范畴本身有任何益处吗？因为这里有纪律功能、有灵活性功能，很可能还有胰岛素敏感性功能，但有没有证据表明它能帮我们活得更久？

Dr. Peter Attia: 我认为简短的回答是没有。原因有两个。第一，如果一个人要走这条路，我不认为那样的时长足够。但第二，即便你做得更长，比如我以前做的那样，对吧？我以前每季度做七天只喝水，每月三天。但我基本上一直处于：三天断食、三天断食、七天断食。想象一下整年都这样，轮换、轮换、轮换。很多年我都那样做。当然，我当时相信，而到今天我也只能说，我完全不知道那是否带来了益处。但我当时的论点是，这的代价相对有限，就是几天极度痛苦；而我当时没有意识到的——现在回头看显然明白了——是肌肉量的流失。在流失了那么多之后，累积地把它长回来非常困难。但我当时的想法恰恰和你说的那样：这里一定有个系统重置。这必须足够长，才能触发所有这些系统。但你触及的是一个更宏大的老年科学（geroscience）问题，我非常希望表观遗传学领域能来解救。到目前为止它还远没有做到，那就是：我们没有针对真正衰老指标的生物标志物。我们现有的所有东西都很烂。所以我们很擅长使用那些我们有生物标志物的分子或干预，对吧？比如你举重时，你可以看你举了多少重量。你可以看 DEXA 扫描，看你在长多少肌肉。这些就是生物标志物。它们给你的输出会说：“我的输入是好的”，或者“我的输入需要调整”。当你吃睡眠补充剂时，你可以看你的 Eight Sleep，说：“哦，我的睡眠在变好。”那就有个生物标志物。当你吃 metformin、吃雷帕霉素、断食时，我们没有一个生物标志物能让我们洞察自己是否在朝正确方向走，即便在走，剂量够不够。我们就是不知道。所以我经常被问到，这个领域里你最希望把更多研究经费投向哪一个最重要的主题，答案毫无疑问就是这个。尽管它一点也不性感，谁在乎生物标志物呢？但没有它们，我认为我们得不到好答案，因为你和我能设想的大多数实验都做不了。

Andrew Huberman: 明白了。嗯，我很感激你坐在我对面告诉我这一切，也感激大家都能听到。再说一次，我们会放上 Peter 刚才描述的论文链接，是复数。对于在听而不是在看的朋友，希望你们能跟上大体的主题和要点；去看这些论文是很有意思的。你会看到一大堆数字，可能会有点让人不知所措。但我对解读论文的额外建议是：注意 Peter 说他读了好几遍。不像报纸文章或 Instagram 帖子，论文你不一定能第一遍就读懂。你当然不会一下子拿到全部。所以对我来说，花时间读论文意味着读一遍，然后稍后再读一遍，或者——

Dr. Peter Attia: 告诉我——

Andrew Huberman: ……一次只看一张图。

Dr. Peter Attia: 是啊，我正要这么说，因为我有自己的一套做法，但我很好奇你怎么做。比如你第一次遇到一篇论文时，你有一个喜欢遵循的顺序吗——你是按顺序读，还是先看图？我是说，你怎么过一遍？

Andrew Huberman: 是的。除非那是我非常非常熟悉的领域，可以在通读之前先跳到某些部分，否则我的流程总是一样的。其实这挺有意思，因为我以前在 UC San Diego 当教授时教过一门课，叫《健康与疾病中的神经环路》，那是一门晚间课程，很快就从 50 个学生涨到 400 多人，我们做的正是这个。我们会拆解论文。我让每个人都问所谓的四个问题——其实不完全是四个问题——我旁边会放一张 3×5 的卡片，或者通常是一张 8.5×11 纸的一半，当我坐下来读论文时，我想弄清楚他们在问什么问题。大问题是什么？具体的问题是什么？然后我把问题写下来。

Dr. Peter Attia: 嗯。

Andrew Huberman: 然后是方法是什么？他们怎么检验那个问题？有时这会变得有点细。你会碰到免疫组化，他们为这个做了 PCR。对大多数人来说，理解每一个方法并不那么重要，但如果你遇到像 PCR、色谱或 fMRI 这样的方法，至少上网查一下它的目的是什么，是值得的。好吗？那会很有帮助。然后是他们的发现是什么，在那里你通常能看出他们认为自己发现了什么，至少可以读图注。对吧？图一。这是图注。通常，如果是实验论文，它会告诉你他们想让你以为他们发现了什么。

Dr. Peter Attia: 嗯。

Andrew Huberman: 然后我通常想知道这项研究的结论。接着这一点才是真正的关键，这才是真正能把高绩效学生和其他人区分开来的地方：你必须在最后回过头去问，论文得出的结论——那些主要结论——是否真的被他们的发现和他们的做法所支撑。这需要一些思考，需要真正花点时间想想他们到底鉴定出了什么。这不是任何人一上手就能做的事。这是一种随时间培养的技能，不同的论文也需要不同的方式。但那四个问题确实构成了教导本科生——我认为也包括研究生——如何读论文的基石。而且，再说一次，这是可以培养的，我今天仍然这样对待论文。所以我通常做的是：读标题、摘要。然后我通常会跳到图，看看在不读正文的情况下我能消化多少，然后再回去读正文。但说句公道话，像《Science》、《Nature》这样的顶级期刊，常常把如此多的信息——Cell Press 的期刊也是——塞进每一张图里，而且用缩写标注却从不定义，以至于几乎每一次，我进入引言和结果部分没几分钟，就在想这到底是什么缩写、那到底是什么缩写。术语真的多到离谱。我不记得了，是你还是我们的朋友 Paul Conti 来这里时说的……哦，不，抱歉。都不是。是斯坦福眼科主任 Geoffrey Goldberg 博士，他最近做客了播客，我想是在镜头外告诉我们：如果你计算一名医生离开医学院时脑子里和词汇里拥有的词和术语的总量，那相当于在母语之外再流利掌握两门完整的语言。所以你至少会三门语言。那么，你会说英语以外的语言吗？

Dr. Peter Attia: 说得很差。

Andrew Huberman: 好，所以你至少是三语的，可能更多。所以没人能被指望在没有大量训练的情况下第一遍就能读懂这些论文。

Dr. Peter Attia: 是的。不，我认为那是个很好的框架。你说得完全对。我熟悉主题和不熟悉主题时，做法是不同的。

Andrew Huberman: 是吗，你怎么做？

Dr. Peter Attia: 嗯，再说一次，如果我读的是我非常熟悉的东西，我基本上可以从图里收集到所有需要的信息。然后有时我会快速浏览一下方法。但我不需要读讨论，不需要读引言，不需要读任何别的。如果是我了解得比较少的东西，那我通常就完全照你说的做。我试着从图开始。我通常会由此产生更多问题，比如“你什么意思？这是什么？他们怎么做的？”然后我通常得回去读方法。还有一件可能值得一提的事是，现在很多论文都有补充材料，而且并不附在论文正文上。你会惊讶于有多少东西被塞进补充部分。原因当然是期刊对论文的格式和长度要求非常具体。所以很多时候当你投稿时，如果你想放任何额外信息，它不能放在正文里，必须放在补充图里。甚至这篇论文也是如此，我随口说出的几个数字，是我从补充材料里翻出来的。比如他们做的删失对比不删失的敏感性分析，那是在补充图里。它甚至不在我们展示的这篇论文里。

Andrew Huberman: 那我们是不是该转到另一篇论文？

Dr. Peter Attia: 好。

Andrew Huberman: 这是完全不同类型的一篇论文。它是一篇实验论文，里面有操纵。我必须说，我爱、爱、爱这篇论文，而我不常对论文这么说。我为很多理由对这篇论文感到兴奋，但我想先给几个提醒。首先，这篇论文还没有发表。我能拿到这篇论文的唯一原因，是它在 bioRxiv 上。过去大概五六年有一个新趋势，人们把自己提交给期刊接受同行评审的论文贴到网上，好让人们在同行评审之前就能看到。所以很有可能这篇论文的最终版本——再说一次，我们会提供链接——看起来会不同，甚至可能和我们今天要讨论的版本差别相当大。尽管如此，有几件事让我对即将谈到的数据有信心。首先，发表这篇论文的团队确实是在自己的主场作战。这就是他们做的事。他们在这个领域发表了很多非常漂亮的论文。她的名字我会念错，我想是 Chaoyi Ge，在西奈山伊坎医学院（Icahn School of Medicine at Mount Sinai）有一个实验室，研究人类的成瘾，论文的第一作者是 Ofer Pearl。这篇论文很疯狂。我先给你几个要点作为钩子，希望能吸引大家继续听下去，因为这是一篇重要的论文。这篇论文大致讲的是，我们对自己所服用药物的信念如何影响这些药物对我们的作用，而且是在真实的层面，不只是主观层面，而是生物学层面。所以稍微退一步讲，本播客以前的一位嘉宾 Ali Crum 博士——她本名是 Alia Crum，但大家叫她 Ali Crum——谈过信念效应（belief effects）。信念效应不同于安慰剂效应。安慰剂效应其实只是类别效应。就是：“好，Peter，我要给你这颗药丸，我告诉你这颗药丸是分子 X5952，它会让你的记忆变好。”然后我给你一个记忆测试，对吧？你这一组的表现比对照组好，对照组我也给一颗药丸，但我告诉他们“这只是安慰剂”。或者还有别的变体：人们得到真药，你告诉他们这是安慰剂；他们得到安慰剂，你告诉他们这是药。那是一个二元的东西，是开或关的东西。你要么在药物组，要么在安慰剂组，而且你要么被告知你在用药物，要么被告知你在用安慰剂。我们知道安慰剂效应存在。事实上，最残忍的一种之一——我从没成为它的对象——但高中有个传说，孩子们会做这种刻薄的事。这是一种霸凌，我很不喜欢：他们会让某个孩子在派对上喝无酒精啤酒，然后那孩子开始表现得像喝醉了一样，然后他们说：“抓到你了，这根本没酒精。”那是个刻薄的玩笑，让我想起高中时代的一些恐怖。也许这就是我不常去的原因，我也不建议这样。但不管怎样，那是个刻薄的玩笑，但它说明了安慰剂效应，对吧？还有社会情境效应。所以安慰剂效应是真实的。我们知道。信念效应不同。信念效应不是 A 或 B，不是安慰剂或非安慰剂。信念效应是：有大量知识可以去丰富一个人对某件事的信念，从而把他们的心理和生理朝一个方向或另一个方向推动。而我认为这些信念效应最好的例子确实来自斯坦福心理学系的 Alia Crum 实验室，虽然其中一些工作是她到斯坦福之前做的。比如，如果人们被分到一组，看一段短视频——就几分钟——讲压力如何真的限制我们的表现，比如说在射箭、数学、音乐或公开演讲中的表现，然后在压力情境下测试他们在其中任一领域或其他领域，他们的表现更差。好吗？而我们知道他们表现更差是因为应激反应增强。你可以测心率，测心脏每搏输出量，测外周血流——人在压力下会下降——视野变窄，等等。你另取一组人，随机分到另一组，现在告诉他们压力会提升表现。它会调动资源，它会让你的视野收窄，从而让你更好地完成任务，等等。而他们的表现提升，高于只收到无用信息的对照组。

Dr. Peter Attia: 嗯嗯。

Andrew Huberman: 或者至少在做这项任务上是无用的。顺便说一句，在两种情况下，这些组听到的都是真话。压力可能是消耗性的，也可能提升表现。但这不同于安慰剂，因为现在它是按照他们获得的信息量和信息类型来缩放的。

Dr. Peter Attia: 你能不能让我大致感受一下，在刚才描述的那种情形里，一个人可能体验到的益处或损害有多大幅度？

Andrew Huberman: 可以。那很惊人。方向正好相反。

Dr. Peter Attia: 对。

Andrew Huberman: 所以压力会让我们变差，比方说，如果给它一个粗略的百分比，表现大约差 10% 到 30%——

Dr. Peter Attia: 哇。

Andrew Huberman: ……相比对照组。而“压力是增强的”大约带来等量的提升，所以它们方向相反。更惊人的是 Alia 实验室和其他人做的研究：比如你给人们一杯奶昔，告诉他们这是高热量奶昔、营养丰富，然后你测血液中的胃饥饿素（ghrelin）分泌。胃饥饿素是一种饥饿标志物，距离上次进食越久它越高。你会注意到，它大幅、长时间地抑制了胃饥饿素。你给另一组一杯奶昔，告诉他们这是低热量奶昔，里面有一些营养，但脂肪不多、糖不多，等等。他们喝了，胃饥饿素被抑制得更少。

Dr. Peter Attia: 而那是同一杯奶昔。

Andrew Huberman: 是同一杯奶昔。在那项研究里，饱足感也与之吻合。第三个也很惊人：他们找了酒店服务员，给他们一个简短的讲解——或者不给——告诉他们白天来回走动、吸尘、做那类事情很好，能帮你降低 BMI，对健康很好。你给他们激励，然后让他们回到日常工作的真实环境里。你测量他们的活动量。两组没有差异。他们做的是大致相同的任务——弯腰、清理垃圾桶等等。你猜怎么着？被讲解过运动健康益处的那一组，比另一组多减了 12% 的体重。

Dr. Peter Attia: 而实际活动量没有差异？

Andrew Huberman: 显然没有。那这怎么可能？按 Alia 的说法，这个想法最初是被她的研究生导师提出的：“如果运动的全部效果都是安慰剂呢？”这并不是任何人真正相信的，但我很喜欢 Alia 告诉我们的这个轶事，因为它真的说明了非常聪明的人是怎么思考的。他们往后一坐，说：“是啊，运动显然有益处”，但要是很多益处来自你告诉自己它对你有好处，而大脑确实能在身体里激活这些机制呢？而那为什么不可能呢？因为神经系统延伸到两边。

Dr. Peter Attia: 太有意思了。

Andrew Huberman: 太有意思了。好，快进到这项研究，它真正讲的是信念效应，不是安慰剂效应。长话短说，我们知道尼古丁——无论是电子烟、吸烟、嚼烟、鼻烟，还是这些小袋 ZYN，或者胶囊形式——确实能改善认知表现。我不是在建议人们跑出去开始做这些事。我做过一整期关于尼古丁的节目。递送装置常常会以别的方式杀死你，或者对你有害。但它会造成血管收缩，对某些人也不好，不过尼古丁是提升认知的。为什么？嗯，你大脑里有几个位点，即基底前脑（basal forebrain）里有 nucleus basalis，在大脑后部有蓝斑（locus coeruleus）这样的结构，还有一个名字很滑稽的脚桥核（pedunculopontine nucleus），它是脑桥里、大脑后部脑干中的一个核团，会把那些小轴突线路送进丘脑。丘脑是感觉信息的门户。而在丘脑里，视觉信息、听觉信息，都有烟碱型受体。当脚桥核释放尼古丁，或者当你摄入尼古丁时，它做的是提高通过感官进入的信息的信噪比。所以到达你皮层——也就是你对那些感觉的意识知觉——的信号保真度提高了。

Dr. Peter Attia: 我们自己会产生多少内源性尼古丁？

Andrew Huberman: 哦，那会是乙酰胆碱结合到烟碱型受体上。

Dr. Peter Attia: 我明白了。我们并不制造尼古丁。

Andrew Huberman: 对，我们不制造尼古丁。

Dr. Peter Attia: 我们只是结合。所以这是烟碱型——乙酰胆碱受体。

Andrew Huberman: 对。它至少有七个、可能多达十四个亚型。

Dr. Peter Attia: 好。

Andrew Huberman: 所以，对。它们被叫作烟碱型受体，这挺烦人的，就像大麻素受体被叫作大麻素受体一样。但接着大家就会想：“哦，那些受体在那里是因为我们注定要抽大麻”，或者“那些受体在那里是因为我们注定要摄入尼古丁”。不是的。我们用来研究那些受体的药物——

Dr. Peter Attia: 药物是以受体命名的

Andrew Huberman: 对。

Dr. Peter Attia: 是的。

Andrew Huberman: 对。正是。受体是以药物命名的。所以要了解的重要一点是，无论它是基底前脑、脚桥核还是蓝斑，至少在大脑里——因为我们现在谈的不是肌肉，在肌肉里乙酰胆碱通过烟碱型受体做别的事——总体而言，它倾向于就是一种信噪比增强器。所以对非工程背景的朋友来说，没问题。信噪比，就想象我现在在说话，背景里有很多静电噪声。有两种办法让你更清楚地听到我。我们可以减少静电噪声，或者我可以提高我说话的保真度、音量和清晰度。好吗？比如这样。而这正是乙酰胆碱所做的。这就是为什么人们抽烟时，得到那一股尼古丁，就感觉更清晰。它真的有效。另一件发生的事是，丘脑把信息送到几个地方。首先，它把信息送到大脑的奖赏中枢，即释放多巴胺的中脑边缘奖赏通路；通常当我们体内的尼古丁升高时，多巴胺也升高。这是尼古丁具有强化作用的原因之一。我们就是喜欢它。我们会去寻找它。他们甚至用蜜蜂做过漂亮的实验：你在某些植物上放尼古丁，或某些植物本身含有它，蜜蜂就会更多地去那里觅食。你会让它们有点上头。那是个双关。糟糕的双关。总之，这个东西——丘脑——还有一个输出，通向腹内侧前额叶皮层，那是前脑的一个区域，真正让我们能为学习而限定焦点和注意力。它让我们能够专注。这就是那个环路——

Dr. Peter Attia: 你在你那期精彩的兴奋剂播客里谈过这个

Andrew Huberman: 对。关于 ADHD。

Dr. Peter Attia: 对。

Andrew Huberman: 所以通常 ADHD 药物，比如 Adderall、Vyvanse，还有甲基苯丙胺、利他林（Ritalin）。

Dr. Peter Attia: 对。为什么兴奋剂会是注意力困难者的治疗手段，这有点反直觉。

Andrew Huberman: 是的。在注意力困难的年幼孩子身上，如果你给他们喜欢的东西，他们就像激光一样专注。原因是腹内侧前额叶皮层那个环路在孩子感兴趣、投入时会启动。但 ADD、ADHD 的孩子在其他类型的任务上往往很难调动心智，而其他类型的任务对走完人生很重要。而结果表明，给这些兴奋剂药物，在很多情况下能增强那个环路的功能，并且能强化它，从而理想情况下孩子长期不再需要药物，尽管结果常常不是这样。

Dr. Peter Attia: 嗯。

Andrew Huberman: 还有别的方式可以达到这一点。现在有一场大论战。ADHD 是真的吗？不是真的吗？它当然是真的。每个孩子都需要 ADHD 药物吗？不。有没有别的办法，比如营养、更多户外玩耍时间等等，能在不用药的情况下帮助改善症状？有。把这些全都结合起来是否已知最有益？是。给的剂量是否太高、一般应该往下调？也许。有些孩子需要大剂量，有些需要小剂量。我大概刚刚树了几个敌人，又失去了几个。所以，要点是这些环路是硬连线的环路。

Dr. Peter Attia: 抱歉，Andrew，还有一个问题。如果我没记错，尼古丁可能也有镇静效果，对吗？这似乎和提升专注有点反直觉。这是剂量效应还是时序效应？那是怎么回事？

Andrew Huberman: 对，这是剂量效应。尼古丁有意思的地方在于，它能增强大脑的专注，但在外周，它其实提供一些肌肉放松。

Dr. Peter Attia: 嗯。

Andrew Huberman: 所以想想看，它有点像完美的药物。再说一次，我之前在想，我们成长的时候，人们在飞机上抽烟。飞机上有吸烟区。人们一直抽烟，而现在几乎没人抽了，原因显而易见。但是的，它在警觉与身体松弛放松之间提供了那种真正理想的平衡。

Dr. Peter Attia: 是啊。

Andrew Huberman: 所以，这就是它的强化特性。好。这项研究很了不起，因为他们做的是：让人来到实验室，给他们一支电子烟。这些人是吸烟者，是有经验的吸烟者。通常他们来之前会有一个洗脱期，所以有一段时间不吸烟，让尼古丁从体内清除，然后他们测量——

Dr. Peter Attia: 那需要多久？

Andrew Huberman: 通常几天。

Dr. Peter Attia: 哦，好。哇。

Andrew Huberman: 是的。那对那些人来说一定很难熬。

Dr. Peter Attia: 那一定难受极了。

Andrew Huberman: 一定很痛苦。

Dr. Peter Attia: 因为他们不能嚼 Nicorette 口香糖或任何类似的东西。

Andrew Huberman: 不，什么都不行。他们一定快受不了了。我很好奇有多少人会作弊。

Dr. Peter Attia: 但他们可以测一氧化碳，对吧？

Andrew Huberman: 对。他们测一氧化碳，也测血液中的尼古丁。

Dr. Peter Attia: 是啊。

Andrew Huberman: 所以他们在这一点上做得不错。然后他们做的是：让他们吸电子烟，剂量是低、中或高剂量的尼古丁。具体剂量其实不太重要，因为耐受性因人而异，等等。然后他们把他们放进功能性磁共振成像（fMRI）机器，这样他们可以看……其实看的是血流，其实是血流动力学反应。想深入了解的人，那是含氧血与脱氧血的比例，因为血液会流向活跃的神经元给它供氧，然后变成脱氧血，然后所谓的 BOLD 信号会发生变化。所以 fMRI，当你看到大脑里那些热点时，其实只是在看血流。然后还有一些有趣的物理原理在里头。我大概会说错，但我会试着讲一下，这样物理学家和工程师也能来敲打我。你记得右手定则吗？

Dr. Peter Attia: 记得。

Andrew Huberman: 对。那么，我这个说对了吗？正确。右手定则，如果你伸出拇指，配上食指、中指，拇指朝上，我想拇指代表电荷的方向，对吧？然后电磁场不是朝下的那个方向，然后它是……我说对了吗？我得查一下。

Dr. Peter Attia: 其实我真的不知道，不。

Andrew Huberman: 好。那总会有人去查的。

Dr. Peter Attia: 是啊。

Andrew Huberman: 但做法是，当把人的头放进这个大磁体里，然后给磁体施加脉冲，含氧血和脱氧血与磁场的相互作用不同，那种信号差异可以被检测到。你可以以大脑区域被激活的形式看到它。

Dr. Peter Attia: 是啊。MRI 全都靠质子检测来工作。

Andrew Huberman: 嗯嗯。

Dr. Peter Attia: 所以想必质子信号存在差异——

Andrew Huberman: 嗯嗯

Dr. Peter Attia: ……当氧浓度高相对于氧浓度低时。

Andrew Huberman: 嗯嗯。对。没错。他们会用磁体施加脉冲，因为我的理解是——这肯定已经超出我的专业范围了——质子的自旋取向随后会以不同的速率弛豫回去。所以通过不同速率的弛豫，你不仅能得到静息态激活——比如“哦，看一根香蕉，大脑哪些区域亮起来？”——还能看区域之间的连接性，以及一个区域如何驱动另一个区域的活动。所以是非常强大的技术。所以他们做的是把人放进扫描仪，然后你会喜欢这个，因为你有一个背——

Dr. Peter Attia: fMRI 的局限是什么？

Andrew Huberman: 哦。

Dr. Peter Attia: 就分辨率有多精细而言？这项技术的盲点在哪里？

Andrew Huberman: 是的。分辨率方面，可以到亚厘米级。他们在论文里总是用体素（voxels）来说，就是那些小小的——

Dr. Peter Attia: 嗯

Andrew Huberman: ……立方像素之类的东西。亚厘米级，但到不了毫米级。

Dr. Peter Attia: 好。

Andrew Huberman: 还有不少小的混淆因素，也许我们现在不深入，它们在过去十年里基本上通过以下方式被解决了。你不能只给某人一个刺激然后跟什么都没有比。我就直接讲这个实验。比如人们发现，当一个人移动右手时——因为你在 MRI 里时，我最近刚做过一次，是临床的，不是有问题，只是诊断性扫描，你往后靠着，可以稍微动一下右手。他们会看到运动皮层的一个区域亮起来，但他们注意到，对应左手的区域也亮起来了。所以你真正要做的是看静息态。它们亮多少——

Dr. Peter Attia: 是啊。然后你把它减掉

Andrew Huberman: ……只是在静息时，然后把那减掉。

Dr. Peter Attia: 是啊。

安德鲁·休伯曼：所以现在你总是会看到静息状态与激活状态的对比。

彼得·阿提亚博士：是啊。大概十年前，不是有个特别好玩的研究吗，可能是个恶搞，把一条死鲑鱼放进了 MRI 机器里？

安德鲁·休伯曼：没有。

彼得·阿提亚博士：他们给一条死鲑鱼做了 fMRI，结果显示出了一些有意思的信号。

安德鲁·休伯曼：不，这个我还真不知道。但它——

彼得·阿提亚博士：这个我们得找出来放进节目笔记里。

安德鲁·休伯曼：哦，好啊。

彼得·阿提亚博士：好啊。

安德鲁·休伯曼：我们真该做一期这种“离谱论文”专题。有些论文是——各位千万别这么做——把大象用 LSD 给药，还发表在 Science 之类的期刊上，就是这类疯狂实验。我们绝对该做一期“疯狂实验”文献俱乐部。总之，通过 fMRI 你能大致看出哪些脑区在什么时候活跃，空间分辨率相当高，时间分辨率也还不错，大约在几百毫秒的量级。但它不是超快，因为很多神经传递发生在几十毫秒的量级，尤其是说到听觉加工的时候。好。所以他们把人放进扫描仪，然后给他们一个本质上是为了激活丘脑而设计的任务，已知会激活丘脑的奖赏中枢和腹内侧前额叶皮层，而且这是个非常简单的游戏。你会喜欢这个，因为你有金融背景。你让人盯着一个市场看。好，这是股市，或者你也可以说是豌豆的价格，其实无所谓。它涨、它跌，他们盯着一条曲线，然后曲线停住，接着他们有一个选择，但必须选一个。他们要么把你给他们的 100 个单位中的一定数量投进去，要么做空。他们可以说：“哦，它要跌了”，然后靠押注它下跌来赚钱。做空这事儿你肯定比我解释得好。所以不管他们预测对了还是错了，都会得分或者失分，实验结束时他们会拿到真金白银作为报酬。所以这会激活这一类神经环路。记住，这些组在之前都拿到了一支电子烟笔，他们吸的是被告知为低、中或高剂量的尼古丁，然后做这个任务。目的不是让他们在任务上表现得更好，目的是激活与这类错误—奖赏型回路相关的特定脑区。我们知道这个任务能做到这一点。所以包括丘脑，包括中脑边缘奖赏通路和多巴胺，也包括腹内侧前额叶皮层。首先，他们测量了血液中的尼古丁。他们在测量人们吸了多少。这一点他们做得非常仔细。电子烟笔的好处之一，就实验而言——再次说明，不是推荐大家吸电子烟——是他们可以测量吸之前和之后笔里还剩多少尼古丁。他们可以测量吸入时长、屏息时长。有很多事是香烟做不到的。好。他们测量了人们对于自己吸到的是低、中还是高剂量尼古丁的信念。而它——

彼得·阿提亚博士：他们是被告知的。

安德鲁·休伯曼：他们被告知，这是低剂量、中等剂量——

彼得·阿提亚博士：是的

安德鲁·休伯曼：……或者高剂量。然后，当然，他们观察了这个任务期间各脑区的激活情况。结果非常直接。

彼得·阿提亚博士：抱歉，他们其实都被给了相同的剂量。

安德鲁·休伯曼：对。这就是那个暗招。我本来想留到抖包袱的时候说——

彼得·阿提亚博士：哦，好吧

安德鲁·休伯曼：……不过没关系。不，我觉得这个实验妙就妙在，受试者并不知道他们拿到的其实是完全相同剂量的、尼古丁含量相对较低的电子烟笔。他们还在测血液，所以所有人血液里的尼古丁水平都相当低，但其中一组被告知“你吸了很多”，一组被告知“你吸的是中等量”，另一组被告知“你吸了一点点”。

彼得·阿提亚博士：是啊。

安德鲁·休伯曼：然后发生了好几件事，但最有意思的是下面这些。首先，人们主观上“像用了药”的感受和他们被告知的一致。所以如果被告知“嘿，这是高剂量尼古丁”，他们就会说“对，感觉就是高剂量。”而且这些人都是老烟民。如果说是中等剂量，他们就说“对，感觉是中等量”。如果说是低剂量，他们就认为是低剂量。这也许并不那么令人意外。这不过是在骗人而已。

彼得·阿提亚博士：某种意义上这就是安慰剂。

安德鲁·休伯曼：这就是安慰剂效应。

彼得·阿提亚博士：是啊。

安德鲁·休伯曼：但如果你看丘脑的激活，就在你预测乙酰胆碱传递会影响丘脑功能的那几个精确区域——比如所谓的中中核（centromedian nucleus）、腹后核（ventroposterior nucleus），名字其实不重要——但这些是参与注意的区域。它们的激活程度随他们以为自己吸到的剂量而变。也就是说，如果你被告知吸的是低剂量尼古丁，这些区域的激活就很轻微；如果你被告知吸的是中等剂量、实际吸的也是那个，那么激活就是中等或适度水平；如果你被告知吸的是高剂量，那激活程度就很高。而任务表现，信不信由你，也在某种程度上随之变化。别忘了，实际上每个人摄入的尼古丁量完全相同。所以在这里，信念效应不只是改变了一个人主观体验到什么——“哦，这是高尼古丁的效果，或是低尼古丁的效果”。它实际上改变了大脑对信念的响应方式。这在我看来简直不可思议。当然，还有几件事可能混淆了这个结果。首先，可能是如果你相信自己吸了很多尼古丁，你就只是反应更快，或者把曲线读得更准，或者按键的反应时间更短。我告诉你这是能改善反应时间的药——

彼得·阿提亚博士：是啊。

安德鲁·休伯曼：你可能会对尼古丁有这样的信念，于是你按键更快，然后你就得到——他们有个决——

彼得·阿提亚博士：结果就是更多激活。

安德鲁·休伯曼：激活更多。他们排除了这种可能。他们还排除了另一种可能——

彼得·阿提亚博士：他们是怎么排除的？

安德鲁·休伯曼：通过看按键频率。

彼得·阿提亚博士：结果没有差异。

安德鲁·休伯曼：完全没有。而在那些能反映这种差异的感觉皮层区域，他们也没看到差异。另一件非常清楚的事是，丘脑与腹内侧前额叶皮层之间的连接，这条通路的强度以一种极其漂亮的方式随剂量梯次变化：被告知只吸了低剂量尼古丁的人，这条通路的激活很轻微；被告知吸了中等剂量的人，这条通路的激活更强一些；而被告知电子烟笔里是高剂量尼古丁的人，丘脑到腹侧前额叶皮层这条通路的激活非常强。当然，这一切都发生在头骨之下，仅仅基于他们被告知的内容和他们所相信的东西。

彼得·阿提亚博士：严格来说，fMRI 显示的是这两个区域的激活，你就是靠这个来推断——

安德鲁·休伯曼：没错

彼得·阿提亚博士：……那条连接的强度。

安德鲁·休伯曼：没错。还有一种独立的方法叫弥散张量成像（diffusion tensor imaging），我记得是明尼苏达的一个团队搞出来的。明尼苏达在神经影像方面有一支很强的团队。它能测量纤维通路中的激活。这里用的不是那个方法，但你可以看激活的时序，而且这是一条已知的、我们称之为单突触通路。我们这里其实没怎么谈图，不过我想如果我们要看任何一张图的话——我可以为那些手上没有图的听众描述一下。让我想想。大概最重要的一张是图 2。记得我说过我喜欢先读图的标题，这个标题是：关于尼古丁强度的信念在丘脑中诱发了剂量依赖性的反应。图 2B 可以告诉你，如果他们相信自己吸到了更多尼古丁，那基本上就是他们看到的反应。或者说，抱歉，是 E 图，如果你把信念评分作为丘脑激活估计值的函数来看，所有点放在一起时简直一团乱，但如果你按高、中、低分开，再跑统计，你会发现从低到中到高有一个渐进的、但真实存在的升高。换句话说，如果我告诉你这是高剂量尼古丁，你的大脑就会表现得像这是高剂量尼古丁一样。不过，他们没有做的是给人们零尼古丁。

彼得·阿提亚博士：是啊，我正想说，这里缺了一个对照，对吧？

安德鲁·休伯曼：对。他们没做的是给人零尼古丁，然后告诉他们“这是高剂量尼古丁”。有点像那种残忍的高中实验。

彼得·阿提亚博士：是啊。

安德鲁·休伯曼：没喝酒，但那孩子表现得像喝醉了一样。在高中那个例子里，那孩子到底是不是真的觉得自己醉了，并不清楚。也不清楚他以前有没有醉过、他是否知道醉是什么感觉等等，而且还有社会情境的因素。这个研究让我觉得离谱、又离谱地有意思的地方就在于：别人告诉我们某药物的剂量是多少，竟然会改变我们的生理对该剂量的反应。据我所知，这是第一项考察信念效应之剂量依赖性的研究，对吧？为什么这很重要？因为几乎每一项药物研究都会看剂量依赖曲线，看零剂量、低剂量、中剂量、高剂量。而在这里，仅仅基于他们对药物“应该产生什么效果”的预期，就已经清楚地出现了剂量依赖性的反应。换句话说，你多少可以绕过药理学，对吧？

彼得·阿提亚博士：现在看 图 2B。

安德鲁·休伯曼：嗯。

彼得·阿提亚博士：我读得对吗？这里有四根柱子。分别是被告知低剂量的组、被告知中等剂量的组、被告知高剂量的组，然后还有这些健康对照——

安德鲁·休伯曼：对

彼得·阿提亚博士：……这些对照大概是不吸烟的人，只是被放进机器里。

安德鲁·休伯曼：没错。

彼得·阿提亚博士：好。这里测的是参数估计值。这是指他们玩交易游戏的能力吗？

安德鲁·休伯曼：参数估计值指的是激活程度，是用一个独立的丘脑 mask 得到的奖赏相关活动，对吧？所以他们做的其实就是：如果我们只看丘脑，激活水平是多少？

彼得·阿提亚博士：我明白了。所以这说明唯一的统计学差异是在低剂量和高剂量之间。

安德鲁·休伯曼：没错。

彼得·阿提亚博士：其他组之间都没有统计学差异。

安德鲁·休伯曼：没错。

彼得·阿提亚博士：但这不是全部故事？

安德鲁·休伯曼：对，这不是全部。

彼得·阿提亚博士：好。

安德鲁·休伯曼：所以当你看从丘脑到腹内侧前额叶皮层的输出时，你才开始识别出——

彼得·阿提亚博士：那是图 4 吗？

安德鲁·休伯曼：是的。所以这里你看到的是图 4B。你看参数估计值，也就是丘脑与腹内侧前额叶皮层之间的激活程度，这里叫“被指示的信念”。你可以看到每一组都有低、中、高的散点分布，而且每一组都是显著的。

彼得·阿提亚博士：那么，有意思的是，在丘脑——你马上就会看出我在神经科学上的无知——它离烟酰胺或尼古丁更近，是烟酰胺吗？你管它叫什么？尼古丁乙酰胆碱受体。在丘脑那里信号强度的差异更小，可不知怎么的，它在往大脑前方传递的过程中被放大了？

安德鲁·休伯曼：是啊。

彼得·阿提亚博士：这让你意外吗？

安德鲁·休伯曼：确实意外，他们自己也意外。他们给出的解释——就像我们之前说的，把他们的结论和实际发现对照起来很重要，这也是我们正在做的——他们的解释是：丘脑中不需要多少烟碱型受体的占据，就足以激活这条通路；但他们同样意外的是，在丘脑本身的激活上检测不到原始差异，而到了它向额叶皮层的输出，差异才显现出来。

彼得·阿提亚博士：因为图 4B 比图 2 更有说服力，因为即便是图 2E，如果你读小字，R，也就是相关系数，是 0.27。

安德鲁·休伯曼：对，很弱。

彼得·阿提亚博士：不算强。

安德鲁·休伯曼：对。没错。很弱。

彼得·阿提亚博士：所以在丘脑这一层，大致是那种“嗯，也许有点信号”的感觉。顺便说，这回到我们之前的讨论：这里可能有一个很大的信号，只是我们的统计效力不足。这个研究有多少受试者？这种实验里你不可能有很多人。

安德鲁·休伯曼：对。这恰恰说明了做这类工作的普遍难题：很难让很多人进扫描仪、走完全程。

彼得·阿提亚博士：是啊，而且很贵。

安德鲁·休伯曼：而且很贵。这个我本该知道，不过我们可以翻回方法部分，我来——

彼得·阿提亚博士：但你大致数一下这里的点就知道。是十几二十个，对吧？

安德鲁·休伯曼：对。

彼得·阿提亚博士：大概是 40、30 这样。

安德鲁·休伯曼：是啊。

彼得·阿提亚博士：所以有可能你如果用——

安德鲁·休伯曼：这可不是你那个丹麦研究。

彼得·阿提亚博士：是啊，你要是用一千个人做这个，可能全都统计显著了。

安德鲁·休伯曼：对。他们谈到了这一点。据此我们估计，在每种信念条件下 N 为 20（N 是样本量），最终样本将提供 90% 的检验效能，在 alpha 为 0.5、双尾检验下检测到这一量级的效应。

彼得·阿提亚博士：好，所以他们指的是我们刚才谈到的——

安德鲁·休伯曼：对

彼得·阿提亚博士：……也就是——

安德鲁·休伯曼：功效分析

彼得·阿提亚博士：……我们认为要 90% 的把握度、alpha 为 0.05，也就是说我们想要 95% 的置信度，需要 60 个人。

安德鲁·休伯曼：对。

彼得·阿提亚博士：每组 20 人。

安德鲁·休伯曼：对。是啊。

彼得·阿提亚博士：但如果差异比他们预期的小，他们就会漏掉一些显著性，看起来他们在中等组和高剂量组之间就漏掉了。

安德鲁·休伯曼：对，是的。我也很意外他们没看到中等组和高剂量组之间的差异，但在丘脑的输出上他们看到了。我同样意外的是——这一点本身就挺有意思——图 3 讲的是他们对尼古丁强度的信念并没有调节奖赏反应，也就是多巴胺反应。

彼得·阿提亚博士：那是怎么测的？也是在 fMRI 里看信号吗？

安德鲁·休伯曼：对，正是。所以如果你看 图 3B——别人看不到，但基本上——

彼得·阿提亚博士：哦，好

安德鲁·休伯曼：……你会看到，不论人们吸到的是低、中还是高剂量尼古丁，这些不同组之间在奖赏通路的激活程度上都没有差异。其实，我觉得这一点是可以被利用的，比如有人想戒尼古丁的话——

彼得·阿提亚博士：是啊

安德鲁·休伯曼：……他们的做法是逐步减少摄入的尼古丁量，但如果你告诉他们每天的量都一样，那你大概可以一点点削减到很低的量，再降到零。而如果他们相信那是更大的量，那么这实际上可能不会扰乱他们的奖赏通路，也就是说，他们大概仍会从摄入的任何剂量尼古丁中获得奖赏感。

彼得·阿提亚博士：如果这个实验重复一遍，但完全用同样的方式在非吸烟者身上做，你会怎么预测？

安德鲁·休伯曼：有一点挺有意思。你问过 fMRI 可能的人为伪影来源。这项研究里他们提到的一个难点是，你在机器里必须保持非常静止，但这些受试者是吸烟者，他们会不停咳嗽。所以按说数据保真度会更高。我看到这儿笑了一下，但这段我读了两遍。我当时想：“哦，有道理。他们是吸烟者，会咳嗽，没法保持不动，所以会有运动伪影。”但说正经的，我认为对尼古丁从未接触过的人来说，哪怕很小剂量的尼古丁，也很可能让这条通路激活到相当高的程度，有点像几乎任何药物的“首次效应”。

彼得·阿提亚博士：但我想知道，他们对信念系统的易感性会更高还是更低。

安德鲁·休伯曼：是啊，这是个非常好的问题。对，因为他们没有先前的经验可以比较。

彼得·阿提亚博士：他们没有经验去对比尼古丁那些明显有益的效果，而吸烟者对那已经非常习惯了。

安德鲁·休伯曼：这就是那个被耍了、以为无酒精啤酒里有酒精的可怜孩子。不过其实我们知道他才是赢家，因为那里面没有酒精。酒精对你不好。所以最后那个孩子赢了，其他人输了。诗意的正义。但那孩子从没真醉过，按说他体验到的会更多——

彼得·阿提亚博士：我觉得他们可能会更容易受影响

安德鲁·休伯曼：……更容易受影响。我也是这么猜的。

彼得·阿提亚博士：是啊。

安德鲁·休伯曼：所以我对这个实验——或者说这篇论文——的兴奋，并不是因为我觉得它是终极答案，或者它是个完美的实验。我只是觉得，他们开始探索信念的剂量依赖性，这实在太酷了，因为这意味着各种各样的可能性。各位，发挥你们的想象力。不管我们谈的是药物、是行为干预、是疫苗——我不是指某种特定的疫苗，我只是泛指疫苗——是精神活性药物、是非法药物、是抗抑郁药，是我们之前谈到的所有那些药，二甲双胍等等。把所有这一切都囊括进来。我们对一种药物效果的信念，加上我们对自己摄入了多少、那些效果应当是什么的信念，显然至少在影响我们的大脑对这些药物的反应方式。

彼得·阿提亚博士：是啊。非常有意思。想想有多少具有外周效应或外周输出的药物，其实都始于中枢层面的问题。所以我还是觉得 GLP-1 激动剂是这方面最好的例子。

安德鲁·休伯曼：Ozempic。

彼得·阿提亚博士：对。

安德鲁·休伯曼：对。

彼得·阿提亚博士：我不认为有谁完全理解它们到底是怎么起作用的，但很难否认它们确实在产生影响，很难否认 GLP-1 类似物在发挥中枢作用。它在大脑里做了某件事，从而导致食欲下降。

安德鲁·休伯曼：我们相信是这样。

彼得·阿提亚博士：对。

安德鲁·休伯曼：对。而且我认为小鼠的数据指向下丘脑中与饱腹感相关的不同区域。

彼得·阿提亚博士：对。

安德鲁·休伯曼：至少这是可能的。

彼得·阿提亚博士：是啊。要让一只老鼠吃过量或吃不够，最快的办法就是损毁它的下丘脑，取决于你损毁哪里。

安德鲁·休伯曼：嗯。

彼得·阿提亚博士：所以这些药大概就是在那里起作用的。但还是那句话，这就引出：要让这种情况成立，你需要相信什么？

安德鲁·休伯曼：他们在那方面做过安慰剂试验吗，就是给人用某种东西，然后告诉他们这是——

彼得·阿提亚博士：哦，当然做过。这些药全都经过安慰剂对照试验，安慰剂组的效果远远不如用药组。我们就是这样知道药物是有活性的。但还是那句话，这和被告知“你绝对在用这个药”有点不同，对吧？因为随机对照试验里，你只是被告知你可能用到了，也可能没用到。所以这和这个实验还不太一样。

安德鲁·休伯曼：嗯。

彼得·阿提亚博士：这个实验高了一个层级，你被告知的是：“不，你绝对在用。”只是剂量不同。

安德鲁·休伯曼：对。也许可以把它带到 ADHD（注意力缺陷多动障碍）的领域，比如说一个孩子已经服了一段时间的 ADHD 药物，然后父母或医生出于某种原因决定减少剂量。但如果他们告诉孩子，剂量还是他一直服用的那个剂量，而且这个药对他一直有某种正面效果，那么根据这些结果——至少在这篇论文里，它们不是定论，但很有意思——较低剂量可能仅凭信念就同样有效。让我觉得特别酷的正是这一点：这并不只是孩子在骗自己，或者父母在骗孩子，而是大脑的激活本身在与信念相对应，对吧？

彼得·阿提亚博士：哇。

安德鲁·休伯曼：所以这就是为什么这个——

彼得·阿提亚博士：不，这非常酷

安德鲁·休伯曼：……这就是原因，因为它是在大脑里完成的，所以它触及了信念效应中那种抽象的、近乎神秘但又不完全神秘的一面：你的大脑是一台做预测的机器。它是一台解释数据的机器。但很显然，其中更重要的一类数据，是你对这些东西会如何影响你的信念。所以这并不是说它绕过了生理学。人们并不是在自欺欺人。丘脑在行为上表现得像高剂量，而实际剂量和低剂量组一样。这太疯狂了。

彼得·阿提亚博士：是啊。我想到了比如血压方面的意涵，对吧？我们其实并不真正理解原发性高血压，而街上血压高的人大多数属于这一类。病因不明。所以很多人在接受治疗。我们怎么知道关于它的信念系统不能被改变呢？

安德鲁·休伯曼：嗯。

彼得·阿提亚博士：是啊，这很开眼界。

安德鲁·休伯曼：是啊。这真是妙。Ali Crum 还在做一些别的很酷的东西，比如——只是为了说明这些信念效应开始出现在哪些地方——如果你告诉一组人，他们所服药物的副作用恰恰证明这个药对他们用药的目的真的有效，尽管那些副作用有点烦人，人们会报告说体验没那么糟，而且报告说他们想要针对的主要症状得到了更多缓解。所以我们对副作用是什么的信念——

彼得·阿提亚博士：太有意思了

安德鲁·休伯曼：……确实能影响我们感觉一个药起效有多快——抱歉，是影响我们觉得它起效有多快，以及我们觉得这个药和我们整个生活有多相容。那如果我们把它们换个叫法呢？不叫副作用，而叫额外收益之类的。有点疯狂。你显然不想骗人，但你也不希望把自己引向相反的方向，也就是读一遍药物的副作用清单，然后把这些副作用全都发展出来，之后才意识到其中有些是信念效应引起的。

彼得·阿提亚博士：我们确实常看到。这就是反安慰剂效应（nocebo effect），对吧？

安德鲁·休伯曼：对。

彼得·阿提亚博士：就是那种我们在各种药物上经常看到的效应。这很难办，因为你怎么知道哪个是哪个？我觉得有些人确实深受其影响，这让他们很难服用任何药物，因为他们忍不住会把所有可能的副作用都摊上。

安德鲁·休伯曼：医学生是不是经常会开始出现他们正在学习的那些疾病的症状？这是真的吗？

彼得·阿提亚博士：嗯，我跟你说，我确实觉得在医学院里，你会开始总是想到斑马，而不是马。

安德鲁·休伯曼：我喜欢这个说法。

彼得·阿提亚博士：你知道我在说什么吧？

安德鲁·休伯曼：知道。

彼得·阿提亚博士：你看到脚印、看到蹄印，本该想到马；但医学生当然只会想到斑马。医学院里有些事真的很好笑，比如某些疾病你花了太多时间去想，以至于对它的患病率形成了严重扭曲的认知。医学院里有一种病叫结节病（sarcoidosis）。我感觉我们聊结节病就没停过。我这辈子大概见过三例。它就是没那么常见。

安德鲁·休伯曼：它是不是能作为很好的教学工具之类的？

彼得·阿提亚博士：我不知道。有些事我也说不清。我们花了多少时间讲内脏反位（situs inversus）？就是胚胎发育时旋转方向反了，身体里所有东西都左右颠倒。真的是所有东西都颠倒了。

安德鲁·休伯曼：太离谱了。

彼得·阿提亚博士：所以他们的心脏在右边，肝在左边，阑尾在左边。我没瞎编。

安德鲁·休伯曼：这有多常见？

彼得·阿提亚博士：我从没见过，行吧？

安德鲁·休伯曼：我在想拳击里的击肝拳。你很可能就打到了身体的错误一侧。

彼得·阿提亚博士：不，我发誓，作为医学生，如果有人告诉你某人左下腹疼痛——这几乎肯定就是憩室炎——你会想：“在内脏反位的情况下，他们可能是阑尾炎。”这事儿竟然能挤进十来个可能的诊断里，简直了。

安德鲁·休伯曼：太离谱了。

彼得·阿提亚博士：但没错，你就是对世上有什么病完全失去了正常的感知。

安德鲁·休伯曼：哦，天哪。好吧，这对我来说是纯粹的享受。不知道你感觉如何。

彼得·阿提亚博士：是啊。这一直——

安德鲁·休伯曼：我不知道听众怎么样，但对我来说，这是我最享受的事情之一，而且更因为坐在桌子对面教我这些惊人发现的正是你。

彼得·阿提亚博士：是啊。我也是。

安德鲁·休伯曼：还有那些发现里的空白，同样了不起，因为知道这些空白同样重要。

彼得·阿提亚博士：是啊。那我们下次在奥斯汀再来一次。

安德鲁·休伯曼：当然。下次在你的主场。

彼得·阿提亚博士：很好。你要是有的话，带点那种“露水”来。

安德鲁·休伯曼：哦，好啊。

彼得·阿提亚博士：对。

安德鲁·休伯曼：好。我会带低、中、高三种量。

彼得·阿提亚博士：低、中、高三种剂量。

安德鲁·休伯曼：谢谢你，Peter。你最棒了。

彼得·阿提亚博士：谢谢你，先生。

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