氯胺酮：用于抑郁症、PTSD 的益处与风险，以及神经可塑性

欢迎收听 Huberman Lab 播客，我们在这里讨论科学以及基于科学、可用于日常生活的工具。我是 Andrew Huberman，斯坦福大学医学院神经生物学和眼科学教授。今天我们要讨论氯胺酮。氯胺酮是一种非常有意思的化合物，如今它既在临床上被用于治疗抑郁症、自杀倾向和 PTSD，同时也是一种常被滥用的药物。也就是说，氯胺酮经常被用于娱乐目的，而且滥用潜力很高。所以今天，我们既会讨论关于氯胺酮临床益处的研究，也会讨论氯胺酮的风险。我们会讨论氯胺酮产生所谓解离状态的作用机制。我会用科学术语为你定义所谓的“K 洞”（K hole）是什么。我会谈氯胺酮的剂量，也会谈氯胺酮的给药途径。在整个过程中，我会同时强调它的临床益处和风险，也就是在不恰当的临床情境之外使用氯胺酮可能带来的危害。

所以在今天这期节目结束时，你会透彻地了解氯胺酮是什么、它如何在大脑和身体中起作用，从而产生解离状态并缓解抑郁，你还会了解它如何真正改变神经回路。这是理解氯胺酮时很重要的一点。一个人处于氯胺酮作用下时的急性或即时效应，只是氯胺酮如何改变大脑、从而治疗抑郁症、自杀倾向和 PTSD 这件事的一部分。进一步说，当人们娱乐性使用氯胺酮时，会有那些即时的急性效应，但大脑中也会发生长期变化，理解这些变化很重要。在今天的讨论中，我们还会大量谈到神经可塑性，也就是你的神经系统根据经验发生改变的能力。而且我们谈神经可塑性不仅限于氯胺酮的语境，也会把它作为一个普遍主题：每当你学习任何东西时，你的神经系统是如何改变的。

在这部分讨论中，你会听到很多关于 BDNF，即脑源性神经营养因子的内容。脑源性神经营养因子是一种关键分子，对所有形式的学习、记忆以及神经系统的改变都至关重要。所以除了了解氯胺酮、它在临床上如何起作用，以及它与娱乐性使用和滥用的关系之外，你还会学到很多关于神经可塑性和 BDNF 的知识，以及此刻你在学习时它正在你的大脑中做什么。在开始之前，我想强调，这个播客独立于我在斯坦福的教学和研究工作。不过，它是我希望并努力向公众免费提供科学及科学相关工具信息的一部分。秉承这一宗旨，我要感谢今天播客的赞助商。好，我们来谈谈氯胺酮。我知道很多人听说过氯胺酮，但大多数人没有意识到，氯胺酮与另一种叫 PCP 或苯环利定的药物非常相似，后者的街头俗称有“天使粉”（angel dust）或“sherm”。

它还有其他一些街头俗称。我小时候听过很多关于 PCP 的事。学校里会教我们相关知识。你会在电视上的警匪剧里听到它，而流传的说法是，PCP 会让人感觉不到疼痛，并且会让人变得暴力。你会在禁毒教育课上听到这样的故事：人在吸食 PCP 后会去捶电线杆，把手都打断了。他们能和八个或十个试图给他们戴手铐的警察搏斗。我不知道这些说法是真是假，但我们听过很多关于 PCP 的事，它和可卡因、甲基苯丙胺这类滥用药物联系在一起，被归入那一类。如今，当我们听到氯胺酮时，很少有人提到氯胺酮和 PCP 实际上具有大致相同的作用方式，明白吗？

我说的不是具体细节。我是说大体上，它们在大脑中的作用方式相同，两者都是解离性麻醉剂。而如今，我们通常听到的关于氯胺酮的消息，都是它的益处。我们听说它可以帮助治愈抑郁症，听说它可以帮助减轻或消除自杀倾向，听说它可以用来治疗 PTSD。事实上，这些都是真的。在恰当的临床情境下、以恰当的剂量、按恰当的频率给药，氯胺酮已被证明对某些人（并非所有人）治疗抑郁症、自杀倾向和 PTSD 而言是一种神奇的药物。话虽如此，氯胺酮的滥用潜力也非常高，所以如今我们也常常在派对使用的语境下听到氯胺酮，这大概并不令人意外。你会听说有人进入所谓的“K 洞”，这是一种与氯胺酮用量过多（或多一点，或多很多）相关的特定状态。

稍后我们会再回到这个话题，讲它是什么、有多危险，等等。总之，氯胺酮是一种不可思议的药物，与 PCP（苯环利定）非常相似，而且如今它在用于治疗抑郁症等的临床用途和娱乐性使用之间存在交叉。我这是什么意思？我指的是，人们为了治疗抑郁症而合法获得氯胺酮，却把氯胺酮带出诊所、带出医生办公室使用，而这与大多数关于氯胺酮及其在抑郁症中作用的研究所处的条件截然不同。不出所料，如果像氯胺酮这样的药物——实际上是任何具有滥用潜力的药物——变得更容易获得，那么我们也会看到娱乐性使用这种药物的人数增加，其中一些人确实会对氯胺酮成瘾。

我知道你们很多人可能在想：会对氯胺酮成瘾吗？确实，人会对氯胺酮成瘾。有些人非常喜欢它的效果，以至于发现自己不由自主地使用氯胺酮，即便使用氯胺酮正在损害他们的整体生活表现，比如工作、学业、人际关系、财务等。话虽如此，氯胺酮确实有这些已确立的临床用途。所以如今，围绕氯胺酮的整体情况与 10 年或 20 年前大不相同；那时它与 PCP（苯环利定）被紧密归为一类，基本上只被视为一种滥用药物。在 20 世纪 70 年代，有一些早期使用氯胺酮治疗 PTSD 的案例，主要针对越战中的士兵或从越南回来的人。但真正说来，用氯胺酮在临床上治疗抑郁症、自杀倾向和 PTSD，是在过去五到十年才真正兴起的，这也让我们走到了如今这个在临床和娱乐语境中对氯胺酮产生新的兴趣、理解和使用的局面。

那么，一种曾经只被视为坏透了的街头毒品的药物，怎么会如今被广泛开具处方、受到如此多的关注？这其实与我们对抑郁症是什么、不是什么的理解有关。所以我想花一两分钟，给你讲一点抑郁症及其治疗的历史。大约从上世纪中叶，也就是 1950 年左右开始，而真正在 20 世纪 80 年代初和 90 年代兴起的，是所谓的抑郁症单胺假说。顾名思义，单胺是由氨基酸合成的，这是记住单胺的一个好方法。单胺包括血清素、多巴胺和去甲肾上腺素等，当然还有其他单胺。单胺是神经递质，更具体地说，它们是神经调质，意思是它们会改变大脑和身体中神经回路的活动。

它们可以提高许多不同脑区的活动水平，也可以降低许多不同脑区以及身体内神经回路的活动。对吧？你的肠道含有血清素，也需要血清素。多巴胺在身体中也发挥着重要作用，等等。抑郁症的单胺假说的核心观点是，抑郁症是由这些单胺的缺乏引起的，无论是血清素、多巴胺还是去甲肾上腺素，或者它们的某种组合。而实际上，几乎没有证据（如果有的话也极少）表明任何形式的抑郁症中存在单胺缺乏。然而，非常明确的是，能提高某些单胺水平的药物——比如提高血清素的百忧解（Prozac）或左洛复（Zoloft），或者提高多巴胺和去甲肾上腺素的安非他酮（常被称为其商品名 Wellbutrin）——往往能为某些人缓解某些抑郁症状。

然而，过去三四十年我们了解到，旨在提高某些单胺水平以治疗抑郁症的药物，只对大约 40% 服用它们的抑郁症患者有效，而且副作用很多。有些人比较幸运，能够用足够低的剂量，或者也许是足够高的剂量，缓解抑郁症状，同时副作用又不至于让他们难受到宁愿不服用这种药。然而，很多确实从左洛复、帕罗西汀（Paxil）或安非他酮中获得抑郁缓解的人发现，这些副作用——包括口干，但更常见的是食欲下降或增加、性欲大幅降低、睡眠模式改变等——让他们无法服用这些药物，或者至少服用起来非常难受。

当然，还有那 60% 对这些药物完全没有反应的抑郁症患者。我想说得非常清楚：SSRI 类药物、Wellbutrin 之类的药物，已经帮助了大量的人缓解抑郁症状，在许多情况下也避免了自杀倾向。然而，也有很多人从这些药物中经历了大量副作用和问题。因此人们希望找到其他化合物，能够治疗抑郁症而不产生类似的副作用，并且理想情况下不仅能为 40% 的人、而是能为所有抑郁症患者带来缓解。氯胺酮正是在这时进入视野的。在 20 世纪 90 年代之前，它们主要在神经科学和药理学实验室中被研究，研究的是其滥用特性和麻醉特性。氯胺酮是一种解离性麻醉剂，实际上被用于为手术诱导某些形式的麻醉。

并不总是使用它，但经常使用。如果你做过手术，这是你可能想问问麻醉师的事：你给我用什么药让我进入麻醉？用什么药让我维持麻醉？甚至用什么药让我从麻醉中苏醒？因为事实证明，当你接受麻醉时，麻醉师很少只给你用一种药。通常，他们会给你一种药来稍微消除一些焦虑，有时也许稍微消除一些疼痛，然后再给你另一种药让你进入更深的麻醉层面。如今有精密的方法来监测你的麻醉层面，也有精密的方法在必要时，如果麻醉层面太深，把你从深度麻醉层面中带出来。

我说的麻醉层面，指的就是从完全清醒，到焦虑减轻，到入睡，再到睡着，直到即使有人掐你的脚趾或手臂——非常用力地掐——你也不会醒来的程度。好。所以氯胺酮具有麻醉剂的特性。它能消除对疼痛的反应，在某些剂量下，它可以让你进入深度麻醉层面。在较低剂量下，它可以把你带入清醒与深度麻醉之间的过渡点。正是这个清醒与深度麻醉之间的过渡点，我们将称之为解离状态。它有点像一种阈限状态，有点像做梦，可能带有某些梦境般的特质。这正是在治疗抑郁症、自杀倾向和 PTSD 时最常被追求或利用的状态。

这引出了一个非常重要的问题：当人们娱乐性使用氯胺酮时，并不清楚他们究竟在追求哪种麻醉或解离层面。这就是为什么我们会听说氯胺酮的一些令人向往的效果驱使人们娱乐性地使用它，也会听说有人在娱乐性使用氯胺酮时有一些不愉快、甚至非常不愉快或危险的经历。因为我们讨论的是一种效果随剂量不同而差异很大的药物，而且我们很快会谈到，个体对不同剂量的氯胺酮以及不同给药途径的反应差异极大——无论是以药片形式口服，还是以所谓含片（troche）的形式放在舌下溶解，还是注射，以及注射是静脉注射还是肌肉注射，等等。

这些途径中的每一种，在药物起效速度以及它在大脑和身体中产生的效果类型方面，都可能产生非常不同的效果。那么在 90 年代初发生了什么呢？研究动物模型的实验室——也就是我们所说的抑郁症、学习和记忆等的临床前模型，在某种程度上也研究氯胺酮，但主要聚焦于学习、记忆和抑郁症——有了一个有趣的发现。实验室中有一种相当常见的抑郁症临床前模型：把一只大鼠或小鼠放进一个小容器里。它看起来像烧杯或罐子，有时是一个托盘，里面装着水。你可能会惊讶地得知——也许并不惊讶——如果把大鼠或小鼠放进水里，它会游泳。对吧？它会踩水，让头保持在水面之上，以免溺水。

我知道对你们中的一些人来说，听到动物研究可能有点令人反感，但这是常见的抑郁症临床前模型之一：把大鼠或小鼠放进水里，让它游泳，看它在什么时候放弃。因为如果你把大鼠或小鼠放进水里，它会试图通过游泳来自救，但在某个时刻，它会直接放弃，开始下沉。然后，研究人员当然需要把大鼠或小鼠救出来，放回它的笼子里，把它擦干，给它一些食物，等等。这个临床前模型被称为习得性无助模型，它已经成为一种重要的抑郁症临床前模型，因为我们当然无法问小鼠或大鼠它们是抑郁还是快乐。

我想你可以问它们，但它们不会以任何有意义的方式回答。所以我们只能通过观察它们的行为，来了解它们是有快乐感还是抑郁感。当然，在任何一种动物模型中，这都很难衡量。你可以根据其他行为做出推测，比如它们是否定期理毛、是否规律进食？这些行为与我们认为一个快乐或抑郁的人是否健康大致对应。但在试图通过这些临床前动物模型理解抑郁症的背景下，拥有一种能够在大量不同动物和条件下仔细量化的行为是非常有益的。所以，把大鼠或小鼠放进水里，看它们需要多长时间才放弃自救，这被称为习得性无助模型。

它让研究人员能够把大鼠和小鼠放进水里，看它们需要多长时间才放弃，然后给它们使用不同的药物，看这些药物是否会加快或延长动物试图自救的持续时间。这实际上与人类抑郁症有一些有意义的相似之处。抑郁症的标志之一是，人们不再积极地思考自己的未来。当然，抑郁症还可能包括许多其他症状。例如，抑郁症最突出的症状之一，是经常在凌晨 2:30 或 3:30 左右醒来，然后无法再次入睡。不过请记住，并不是说如果你在凌晨 2:30 或 3:30 醒来、无法再次入睡，你就一定是抑郁了。

事实并非如此。但这种睡眠不足的模式，再加上其他一些因素，比如对积极未来缺乏期待、无法以任何有意义或积极的方式想象未来等，是我们所说的重度抑郁发作的关键特征之一。所以这种习得性无助的临床前模型，让研究人员能够测试许多不同的药物，并确定哪些药物在什么剂量下能让动物被放进水里后为生存挣扎更久。作为一个模型，它确实就这么简单，但它揭示了一些非常有趣的事情，其中至少一点是：当动物被注射氯胺酮这种解离性麻醉剂，而且注射剂量低于会诱导完全麻醉的剂量时，这些动物会为生存游得久得多。在某种程度上，这应该令人惊讶，而且事实上也确实让研究人员感到惊讶，因为氯胺酮是一种所谓的 NMDA 受体阻断剂。

当我说阻断剂时，我不去细讲它具体是哪种形式的阻断剂，但我想提一下，阻断剂有时也被称为拮抗剂，而促进受体活动的物质则被称为激动剂。好吗？所以只要你记住氯胺酮是一种 NMDA 受体拮抗剂或阻断剂，今天剩下的讨论你应该就没问题了。我还没告诉你 NMDA 是什么。NMDA 代表 N-甲基-D-天冬氨酸，你不需要记住它。但令研究人员惊讶的是，这种药物——氯胺酮——让动物为生存挣扎得更久。所以它具有一种克服我们所说的习得性无助或无助感的特性，也就是抗抑郁作用。而我们也知道它是一种 NMDA 受体拮抗剂或阻断剂。这就令人困惑了，因为我们也知道 NMDA 受体对改变大脑中的神经回路至关重要。

它对神经可塑性至关重要。换句话说，这是一种会阻断对神经可塑性、对大脑改变至关重要的受体的药物，然而不知怎么地，它却让这些动物为生存挣扎得更久。它不知怎么地给了它们更多的希望感。至少，当一只小鼠或大鼠原本会直接放弃、沉到容器底部，却游了久得多的时间时，这是人们对所观察到现象的主观解读。一般来说，科学家有两类。有一类科学家看到这样一组发现会说：“哦，这是一种本应对我们很糟糕的药物。它是一种麻醉剂，它阻断 NMDA 受体，而 NMDA 受体对神经可塑性有益，可它不知怎么地还让这些动物游得更久。”我想说，有一类科学家看到这些只会说：“哇，这真是一大团乱麻似的混乱事实。”

这要怎么调和呢，对吧？大脑的改变应该是好事，甚至可能是我们从抑郁中恢复能力的核心。这是一种阻断神经可塑性的药物，却不知怎么地缓解了抑郁，我要离这个远点，我要去研究简单得多的东西。然后还有另一类科学家——谢天谢地这类人存在——他们看着这个表面上的矛盾：好，有一种阻断可塑性的药物，而可塑性被认为对摆脱抑郁很重要，可这种药物却能缓解抑郁，至少在这些临床前动物模型中是这样。他们会说：“嗯，我喜欢好谜题。”对吧？谜题越复杂越有趣。于是他们开始通过临床前研究深入挖掘，并开始与治疗抑郁症患者的临床医生交流。就像我说的，谢天谢地这类科学家存在，也谢天谢地他们这么做了，因为事实证明，当临床医生在抑郁症患者身上尝试用氯胺酮来缓解抑郁时，它产生了显著的效果。

大约在 2000 年，首批关于氯胺酮用于临床治疗抑郁症的论文开始出现。我们得记住这一切发生的背景。在 2000 年，像百忧解以及一些类似的 SSRI（选择性血清素再摄取抑制剂）、Wellbutrin 之类的药物正全面进入市场。正如我们前面谈到的，有些人获得了缓解，有些人获得了缓解但伴随大量副作用，因而决定不服用这些药物，还有很多人——服用这些药物的人中的大多数——没有获得缓解。所以当时确实迫切需要找到其他治疗抑郁症的药物。而氯胺酮，至少从它作为解离性麻醉剂的表面特征来看，似乎是你最不想用来治疗抑郁症的药物，对吧？

它会让人解离。我们甚至听说解离是抑郁症的一种症状。然而，实际发生的是，少数非常有开拓精神的临床医生开始探索在临床上使用氯胺酮治疗抑郁症，尤其是对其他任何治疗都没有反应的抑郁症。所以当时确实迫切需要找到其他化合物，也更有动力去测试其中一些——我们姑且称之为非典型的——化合物来治疗抑郁症。关于用氯胺酮治疗抑郁症的首批里程碑式论文之一，题为《氯胺酮在抑郁症患者中的抗抑郁作用》（"Antidepressant Effects of Ketamine in Depressed Patients"）。我在节目说明中提供了这篇论文的链接。这是一项小型研究，好吗？它涉及的受试者非常少，只有七名受试者，全部患有重度抑郁症。

他们进行了静脉注射，剂量为每公斤体重 0.5 毫克氯胺酮。这个剂量——每公斤体重 0.5 毫克——对今天的讨论非常重要，因为在后面我们谈到氯胺酮的其他给药方式，比如口服药片形式或舌下给药时，它会作为一个参考点。它也关系到 K 洞或解离状态，以及氯胺酮根据剂量和给药途径可能产生的各种效果。回到这项研究，他们发现，给重度抑郁症患者注射氯胺酮后，氯胺酮在几分钟内、10 到 15 分钟内起效。他们会经历一种欣快感的峰值状态，好吗？所以他们并不是在诱导深度麻醉。在这个剂量下，他们让人进入一种欣快的、梦幻般的、半解离的状态，这种状态在 15 分钟内出现，并在注射药物后大约 45 分钟到一小时达到峰值。

而药物在欣快感方面的整体效果，大约两个小时左右就基本结束了。如果你看一下氯胺酮的半衰期——也就是体内一半药物保持活性所需的时间，等等——这个效果的时间进程就完全说得通。但这项研究以及其他类似研究真正有意思的地方在于，患者几乎在用药后立即就感受到了抑郁的缓解，也就是在几分钟到几小时内。而且这种缓解在使用氯胺酮后持续了好几天，好吗？所以氯胺酮的解离、欣快、梦幻般的效果起效非常快，而且非常明显，对吧？这个人基本上就是躺在那里，体验这种欣快、梦幻般的解离状态，同时他们的抑郁立即得到一些缓解。而且抑郁的缓解是持续的，在治疗后至少持续了三天。

今天讨论的一个关键主题是，氯胺酮的抗抑郁作用似乎相当短暂，至少在只尝试一两次氯胺酮治疗时是这样。换句话说，典型的情况是：人们使用氯胺酮，获得这种欣快、梦幻般的解离效果，从中出来后感到抑郁立即有所缓解。这是氯胺酮作为抑郁症治疗药物极具吸引力的原因之一，尤其是对其他治疗形式无效的抑郁症：人们非常、非常快地获得缓解，确实就在开始治疗的当天。这一点尤其重要，当你想到抑郁症的单胺假说推动了 SSRI、Wellbutrin 等所有这些药物的发现和开发时——这些药物往往能为抑郁症患者提供帮助。

再说一次，只有 40% 的人能真正缓解抑郁。而且再说一次，在某些情况下还存在一些副作用问题或重大副作用问题需要处理。但即便是积极效果，即便在最好的条件下，这些效果往往也要在开始服药几周或几个月后才显现。对你们中的一些人来说，这可能似乎不算很长的等待时间，但如果你正遭受抑郁症的折磨，哪怕再多一天、哪怕再多一小时的抑郁，都几乎让人难以承受。可悲的是，许多患有这些类型抑郁症的人最终会自杀。所以，拥有快速起效的抑郁症治疗方法——甚至是当天起效的抑郁症治疗方法——是极其重要的。根据这项研究，氯胺酮似乎就是这样的药物，而且至今依然如此。当然，我绝不想让你认为氯胺酮是治疗抑郁症的神药。

事实上，我其实并不相信神药。我认为没有任何化合物能单独产生人们想要的所有效果、又没有任何负面影响，以至于值得称之为神药。生物学就不是这样运作的。药理学、我们的行为以及我们选择做或不做的事情之间，总是存在相互作用。这是我们稍后会谈到的话题，届时我们会讨论抗抑郁行为，以及氯胺酮在促成抗抑郁行为以缓解抑郁方面的作用。话虽如此，我刚才提到的那项研究，以及之后的许多许多研究都强调，氯胺酮不仅能显著减轻抑郁和自杀倾向，还能显著减轻与重度抑郁症相关的无助感和无价值感。而且再说一次，它在那些对其他抑郁症治疗形式（比如 SSRI 等）也没有反应的人身上同样可以做到这一点。

所以，虽然我们不想称它为神药，但事实证明，在某些情况下，氯胺酮曾经是、现在仍然是一种治疗抑郁症的了不起的药物。此外，临床研究表明，氯胺酮不仅能缓解重度抑郁类型的难治性抑郁症，对吧？抑郁症有许多不同的形式，但当我们谈论抑郁症时，通常想到或指的是重度抑郁症。氯胺酮还被证明能有效治疗双相抑郁，有时称为双相障碍，不过如今更常称为双相抑郁。顺便说一下，我做过一整期关于双相抑郁的节目。如果你想知道它是什么、不是什么、它与边缘型人格障碍有何不同等，可以访问 hubermanlab.com，在搜索框中输入“bipolar”，就会找到那期节目。

氯胺酮还被证明可用于治疗 PTSD、OCD（强迫症）、焦虑以及各种形式的物质成瘾。所以氯胺酮不是神药，但它似乎确实有广泛的应用，并且在治疗许多重大精神健康问题方面非常成功。不过，尽管氯胺酮展现出了这些了不起的用途，它也存在一些严重的问题，这些问题与它在大脑中的作用方式直接相关，或者至少与我们对它在大脑中作用方式的理解直接相关。我这里指的是：是的，氯胺酮起效非常快，往往几乎能立即——也就是当天——缓解抑郁。然而，它的效果非常短暂。大约三天或一周左右之后，氯胺酮的抗抑郁作用往往就会消退。这就造成了一种局面：人们也许需要每周使用氯胺酮，然而它造成的解离状态足够强——也就是说，它会让人足够脱离正常的日常生活——以至于让人每周使用氯胺酮的设想实际上并不那么可行。

此外，由于氯胺酮有一定可能成为滥用药物，也就是说它可能让人形成习惯和/或成瘾，人们也会担心：如果有人每周都用氯胺酮来治疗抑郁，他们可能会对氯胺酮所谓的“上瘾”。幸运的是，已有研究考察了氯胺酮的作用方式，不仅着眼于短期，也着眼于长期，并由此开展了一些非常重要的临床研究。例如，这些研究考察了每周服用两次氯胺酮、共持续三周的情况。研究发现，是的，第一次用药后，他们的抑郁得到一定缓解；当周第二次用药后，抑郁也得到一定缓解。下一周、再下一周也是如此。这样做的话，他们在整整三周里抑郁始终得到缓解。

但事实证明，这种效果还具有所谓的持久性：如果人们采用这种每周两次的给药方案，也就是每周两次氯胺酮、共三周，研究发现，三周结束后，他们的抑郁症状仍会持续得到缓解，这种缓解可延续数月甚至更久，之后才需要重复每周两次、共三周的方案。当然，并非所有用氯胺酮治疗抑郁的研究都采用了这一确切的给药方案，即每周两次、共三周，然后停一段时间，再重复；每周两次、共三周，停一段时间，再重复。有些研究考察了每周一次甚至每周三次给药，或者每周一次、持续五周，然后停药较长时间再重复治疗方案。相关研究有很多，但当把所有这些研究放在一起整体来看时，非常清楚的是，氯胺酮能在治疗后立即以及治疗后的几天里缓解抑郁症状。

而且，当这些治疗安排得相当紧密时，会产生一定的持久性，即抑郁的持续缓解。这告诉我们一件非常重要的事。事实上，我希望每个人在听到这里时都在脑海中把它重点标记出来。氯胺酮很可能是通过至少两种、或许三种不同的机制来缓解抑郁的。其中一种机制能非常迅速地缓解抑郁，似乎与人在氯胺酮作用下所体验到的那种欣快、解离、如梦般的状态有关。第二种机制似乎在氯胺酮治疗之后的数天和数周内缓解抑郁。此外，似乎还存在第三种机制，氯胺酮借此能在神经系统中引发长期持续的变化。正是这三种机制，即短期、中期和长期机制，带来了神经化学上的变化，更重要的是带来了实际神经回路连接上的变化，使氯胺酮能够如此惊人地缓解抑郁。

接下来，我们将谈谈这些机制是什么，因为理解了这些机制，你就会明白氯胺酮如何缓解抑郁，同时也会理解一个更重要、更宏观的主题：在神经回路层面，抑郁究竟是怎么回事，以及抑郁的缓解为何完全关乎神经可塑性。那么，氯胺酮到底是如何起作用的？我们已经确定，氯胺酮会阻断 NMDA 受体，而 NMDA 受体对许多形式的神经可塑性至关重要，不是全部，但是许多形式。我知道你们当中有些人可能熟悉所谓的配体和受体，但大多数人可能并不熟悉。配体是一种与受体结合的化学物质，而受体就像细胞外表面的一个小停车位。细胞内部也可能有受体，但大多数时候，当我们谈论神经细胞、也就是神经元时，你听到“受体”这个词，指的是细胞外表面的受体。

所以，NMDA 受体存在于我们的神经元中，并不是为了结合氯胺酮。它实际上是用来结合各种其他内源性物质的，也就是我们自身天然产生的物质。但氯胺酮具有非常高的所谓“亲和力”。如果它被引入我们的血液，就有非常高的概率与 NMDA 受体结合。因此，当氯胺酮以药片形式、舌下形式（即放在舌头下面）服用，或注射到肌肉或静脉中时，它会进入血液，然后能够轻易穿过血脑屏障，即所谓的 BBB（blood-brain barrier）。血脑屏障能把很多东西挡在大脑之外，但氯胺酮可以非常容易地穿过血脑屏障。一旦进入大脑，它对那些 NMDA 受体具有很高的亲和力，也就是说它知道如何找到并结合这些 NMDA 受体。

解释 NMDA 受体通常如何促成神经可塑性，最简单的方式是：它代表了一种所谓的“与门”（AND gate）。顾名思义，与门是细胞或系统中的一种功能，要求两样东西同时存在。事实上，有一定工程或计算机编程背景的人会熟悉与门。没有这类背景的人也不用担心，我现在就来解释什么是与门。在神经系统功能的语境下，与门指的是两样东西同时存在，比如化学物质 A 和化学物质 B 都必须存在，某个过程（比如神经可塑性）才会发生。正如我之前提到的，NMDA 受体是神经元表面的一种受体，它结合谷氨酸。谷氨酸是我们所有人大脑中都会产生的一种分子，它会激活其他神经元。

它是所谓的兴奋性神经递质。谷氨酸有许多不同的受体，这些受体时时刻刻都在结合谷氨酸。然而，要激活 NMDA 受体，必须存在大量谷氨酸，而且必须在非常短的时间内发生。所以说 NMDA 受体是一个与门，意思是必须有谷氨酸存在并与之结合，而且它必须接收到大量电活动、大量输入，才能发生这种激活。因此，它是一种主要对异常高或异常频繁的电活动水平做出反应的受体。我们把这放到现实情境中，这样会更容易理解。我和你们大多数人一样，一天中会频繁地活动手臂。作为成年人，我的运动皮层，也就是大脑中控制四肢运动协调的区域，存在从大脑到脊髓、从脊髓到肌肉的连接，正是这些连接让我能够活动四肢。

在只是一天中活动四肢、做日常事情的情况下，比如喝一杯咖啡或马黛茶，早上走到户外看看阳光，做那些我每天都做、而且早已会做的事情，谷氨酸肯定参与了这个过程。谷氨酸与它的其他类型受体结合，对想知道的人来说，这些受体叫作 AMPA 受体，它们参与了这个过程。这是典型的活动水平。然而，如果我坐在这张桌子前，被要求或自己决定做某种特定的肢体运动，比如说让我的手按一个三点序列移动。看视频的人可以看到这个动作。听音频的人也不用担心，这个动作看起来并没什么意思。要点只是，我会用手指在面前的桌上依次点一、二、三个点，然后再按三、二、一的顺序点回来。

显然，这是一个我能完成的运动序列。我刚刚就做了，所以显然我能做到。但如果我持续这样做，比如说一个小时，会发生的是：参与产生这个一、二、三，三、二、一，一、二、三，三、二、一运动序列的神经元会一遍又一遍地被激活。而由于这种坦白说很不寻常的运动行为，很可能发生的是：负责产生这种运动行为的神经元能够察觉到，产生这种行为的回路中出现了异常频繁、异常高水平的活动，而作用于该回路神经元的谷氨酸增加会与 NMDA 受体结合，使其改变几件重要的事情。第一件是：你的神经系统能够改变，但这是一个耗能很高的过程。

所以，神经可塑性的惊人之处在于：当你产生一种异常高或只是不寻常的活动模式时，比如运动活动，或者你在听一门新语言、试图学习它，或者你在一座陌生的城市里找路，神经元会以对它们来说非典型的方式放电，而且放电要多得多。于是神经元会结合谷氨酸，NMDA 受体会被激活，而在 NMDA 受体激活的下游，是一系列我们称为细胞内过程的事情，即细胞内发生的一系列变化，目的是在需要时让这种行为能够一次又一次地发生，但不再伴随巨大的能量需求。你以前就经历过这种情况：当你努力学习某样东西时，感觉迟钝、困难、令人沮丧，然后最终你学会了，它变得非常流畅、非常容易。

原因之一是，当 NMDA 受体被这些不常见或不寻常的活动模式激活时，它可以把其他谷氨酸受体，也就是更常见的那种 AMPA 型受体，招募到细胞表面。然后这些受体就可以直接结合谷氨酸，让这种行为得以发生，而无需启动神经可塑性所涉及的整个过程，比如在细胞内合成新蛋白质、构建新的机制等等。退一步来看，理解 NMDA 受体的方式是：NMDA 受体只在异常高或仅仅是不寻常的活动模式下才会被激活。是的，NMDA 受体在即时意义上控制着神经活动，比如它被激活时，会改变神经元的活动模式，这没错。但它还能启动基因表达，并向细胞引入新的受体，基本上让细胞之后能够重现相同的活动模式，而不必以如此高代谢需求的方式去完成。

事实上，关于这一切，一个很好的类比是肌肉肥大的方式。如果你通过任何形式的抗阻训练恰当地让肌肉超负荷，然后给它们一段休息时间，就会有特定物质被招募到肌纤维中，同时支配这些肌肉、控制其收缩的神经也会发生变化，然后这些肌肉会生长、变得更强壮等等，它们能够发挥功能并运用这种新的力量和新的生长。而且你不必一遍又一遍地损伤这些肌纤维或触发这些适应来维持它们，因为你已经具备了这种新能力。我知道这些关于 NMDA 受体和神经可塑性的细节很多，但说真的，如果我们需要挑出一个处于许多重要形式神经可塑性核心的生物学机制，那就是 NMDA 受体及我刚才告诉你们的它的那些功能。

所以，既然你已经记住了这些 NMDA 受体对于察觉异常活动、对细胞做出改变以便这些细胞将来能对该活动做出反应至关重要，你也就掌握了理解氯胺酮作用方式的概念基础。因为正如我已经多次提到的，氯胺酮是一种 NMDA 受体阻断剂，即拮抗剂。然而我们知道，大脑中许多支撑从抑郁状态转变为非抑郁状态的变化都涉及神经可塑性。那么这到底是怎么回事？事实证明，其中的原理极其有趣，而且如果你了解大脑中基本上有两大类神经元，就能很容易理解。一类是兴奋性神经元，也就是在被电激活时会激活或兴奋其他神经元的神经元，至少它们会尝试这样做。它们会把神经递质释放到突触中，突触就是神经元之间的小间隙。

另一侧的神经元有受体。它们会结合这些神经递质，在这里就是谷氨酸，它是大脑中主要的兴奋性神经递质，然后那些其他神经元就有很高的概率被兴奋，也就是产生电活动。这是大脑中所谓神经传递的一种主要类型。大脑中另一种主要的神经传递类型叫作抑制性神经传递。抑制性神经传递涉及释放神经递质 GABA 的神经元，有时也释放另一种叫作甘氨酸的分子，但主要是 GABA。GABA 被释放时，具有降低下一个神经元产生电活动概率的特性。事实上，GABA 的任务就是与下一个细胞上的受体结合，使其电活动减弱。所以我们有兴奋性神经传递，也有抑制性神经传递。为了把抑制性和兴奋性神经传递放到具体情境中来理解，想一想癫痫这样的疾病，它涉及癫痫发作，要么是较小类型的所谓失神小发作，要么是大发作，后者是患者出现全身抽搐的那种类型。

在那些时刻，他们往往与周围发生的一切脱离联系。他们会剧烈抖动，等等。癫痫发作的原因有很多，但要说到发作的本质，它基本上是大脑中失控的兴奋。大脑的一个小区域变得特别活跃，然后从那个病灶、那个兴奋的焦点向外扩散，以相当非特异的方式招募大量神经元，在身体中产生这种类似发作的运动模式，并在大脑中产生可能涉及与当下体验脱离和丧失知觉的活动模式。有时会有先兆。关于癫痫发作，有一整套内容可以讨论。顺便说一句，癫痫发作可以在许多不同情境中出现。当然，它可以发生在癫痫中，也可以发生在头部受伤之后，等等。当然，我们会在本播客未来的一期节目中讨论癫痫发作。

但癫痫发作的主要原因之一，进而言之没有发作的原因之一，在于：通常情况下，抑制性神经元和兴奋性神经元处于一种推拉关系中，对于没有癫痫发作的人来说，这让大脑保持平衡，所以他们不会发作。抑制性神经元抑制着许多神经元的活动，使这许多神经元不会出现失控的兴奋，你就不会发作。兴奋性神经元又反馈到抑制性神经元上，所以一切都保持平衡。抑制不会太多，兴奋也不会太多，一切都处于平衡。好，现在你明白了存在 NMDA 受体，它们对许多形式的神经可塑性至关重要。你也明白了存在兴奋性神经元，它们刺激其他神经元的电活动；你的大脑中也有抑制性神经元，它们抑制或压制其他神经元的活动；神经元之间始终需要兴奋性和抑制性的交流，而且这种交流必须保持平衡；而 NMDA 受体通常只是待在那里，不怎么起作用，除非神经活动水平升高到正常基线之上，这时神经回路就可能发生变化，而这些变化可能非常持久。

我们别忘了与今天讨论最相关的那条信息，也就是关于氯胺酮的：氯胺酮会阻断那个 NMDA 受体。这就是我一直反复提到的难题：要缓解抑郁，你需要神经可塑性。研究人员发现，是的，氯胺酮会阻断 NMDA 受体。它实际上会让神经元安静下来，阻止神经元像平常那样活跃，然而不知怎么地，几乎是矛盾地，它却增加了与情绪、奖赏和自我反思相关的大脑回路中的神经可塑性。我们稍后会谈到这些大脑回路是什么。其作用方式是：氯胺酮与存在于抑制性神经元上的 NMDA 受体结合，从而大幅减少这些抑制性神经元施加于兴奋性神经元的抑制量。发生这种情况时，大脑特定回路中的兴奋性神经元就得以增加其活动。

它们会出现所谓的爆发式放电（bursting）。爆发式放电是一种电活动模式。通常，这些兴奋性神经元中的一个会以某种模式释放谷氨酸，这种模式看起来或听起来可能像这样。实际上它在大脑中并不会发出声音，但如果你去记录这些神经元中的一个，人们已经这样做过很多次了，然后把这些神经元中的电信号转换到音频监听器上，你就会听到这些神经元的放电，也就是动作电位，声音像这样。这就是它在音频监听器上实际听起来的样子，听起来有点像静电噪声。但如果神经元的正常放电是这样的，这是我将要讨论的与情绪相关回路中神经元相当典型的基线放电，那么在氯胺酮进入系统、与那个 NMDA 受体结合、阻断那些抑制性神经元对兴奋性神经元的输出的情况下，

兴奋性神经元现在会以爆发的方式放电。而这些爆发式的电活动模式，正是能够在与奖赏、多巴胺释放、失望和情绪相关的神经回路中诱发不仅是短期、还有长期变化的绝佳活动模式，而这些变化与抑制重度抑郁症状或缓解其症状直接相关。我知道我刚才告诉你们的信息量很大。事实上，我刚才描述的内容基本上相当于我在高年级本科/研究生课程、医学院课程中关于神经可塑性和氯胺酮作用方式的教学内容。所以请记住，我们在这里进行的是相当高层次的讨论，如果你能理解我刚才描述内容的哪怕一小部分，哪怕只是一点点，你就做得很好了。如果能理解更多，那就太棒了。为了确保我们继续往下讲时每个人都在同一起点上，因为我确实希望每个人都理解氯胺酮及其作用方式，因为它确实具有这种有点隐晦的功能，以不明显的方式启动神经可塑性。

如果你只是问：注射氯胺酮后它会做什么？氯胺酮会产生什么样的感受状态？然后，人是如何从抑郁中得到缓解的？除非你理解以下内容，否则这一切可能会开始变得有点混乱。所以我会只用非常概括的方式再讲一遍。某人服用药片、接受注射或舌下含服氯胺酮。它进入血液，然后进入大脑。一旦进入大脑，它就会与一类特定的受体结合，这类受体叫作 NMDA 受体。NMDA 受体通常处于静止状态，只是待在那里。在日常生活的正常条件下，它往往不怎么起作用。然而，NMDA 受体的典型功能，好，也就是在身体或大脑中没有氯胺酮的时候，是察觉异常水平的神经活动，并借此对细胞、受体等招募变化。

真正地改变神经元，使它们将来能够对该活动做出反应，而不必承受如此大的代谢需求。它们通过招募更多受体等方式做到这一点，这与你在健身房让肌肉超负荷时非常相似：如果你让它恢复，它最终会恢复，并通过增加一系列新蛋白质而变得更强壮。支配这块肌肉的神经通讯会改变。肌肉以及神经与肌肉之间的连接会改变。它会变得更强，有时会变得更大更强。同样，神经元也可以根据经验改变其功能方式，而神经元除了作用于它们的电活动和化学活动模式之外，不会以任何其他方式了解生活经验。好吗？现在，氯胺酮这种药物会结合并阻断那个 NMDA 受体。

所以显而易见的结论会是氯胺酮阻止神经可塑性，但实际情况并非如此。我们知道，氯胺酮实际上会诱导神经可塑性，而且专门是在控制情绪的大脑回路中，最终结果是情绪改善。这是怎么发生的？之所以发生，是因为氯胺酮会结合并阻断抑制性神经元上的那些 NMDA 受体。抑制性神经元是通常压制其他神经元活动的神经元。所以当氯胺酮与 NMDA 受体结合时，这些抑制性神经元的活动会减少，结果是那些与情绪相关回路中神经元之间的兴奋性交流增加。而且这种增加的方式会招募神经可塑性，强化这些连接，使它们将来更有可能被激活。需要说明的是，至少在临床剂量下，氯胺酮并不会诱发癫痫发作。在更高剂量下它当然可能诱发。但在临床剂量下，当氯胺酮压制那些抑制性神经元的活动、兴奋性神经元提升其活动时，它们的活动提升幅度很大，足以在与情绪相关的神经回路中产生变化。

而这些变化的方向是让这些神经回路更有可能产生积极情绪，更不可能产生消极情绪。我们稍后会谈到这些回路的具体细节。但氯胺酮并不会造成那种导致失控兴奋的、神经元之间兴奋性交流的巨大增加。我们在过去大约 10 分钟里进行的讨论，目的有几个方面。首先，我确实认为理解神经可塑性的关键组成部分很重要，神经可塑性是我们大脑和神经系统的一个非凡特征，我们每个人都拥有这种改变自身大脑回路的能力。据我们所知，身体中没有其他器官能够主导自身的变化，但我们可以主导自己大脑的变化，而 NMDA 受体对此绝对至关重要。我也认为理解神经元之间抑制性交流与兴奋性交流的区别很重要，因为这是理解大脑功能的核心。

大脑功能是一系列油门和刹车。它不全是神经元刺激其他神经元，也关乎神经元阻止其他神经元被激活。这是一切的核心。不仅是预防癫痫发作，它也是学习的核心、视觉的核心、听觉的核心、创造力的核心。它是大脑功能的核心。我们刚才进行这番讨论的另一个原因是，氯胺酮具有这种不可思议的特性：它能够真正改变产生情绪、产生你的幸福感的神经回路，但它是通过一条有点迂回的途径做到的，对吧？它阻断了所有人都认为与神经可塑性有关的受体，而这样做反而产生了神经可塑性。虽然我刚才用了大约 10 分钟向你们描述了这一切，但请记住，我刚才描述的、实际在大脑中发生的这个过程需要很多很多天。

它涉及细胞改变基因表达、合成新蛋白质、新受体。任何时候我们说神经可塑性，即便你读到的是所谓的短期神经可塑性，它也至少要经历很多很多个小时，更可能是很多天甚至数周。所以，我刚才描述的氯胺酮通过阻断 NMDA 受体产生神经可塑性的过程，很可能就是解释氯胺酮疗法治疗抑郁时伴随的情绪和情感长期变化的过程。当然，氯胺酮阻断 NMDA 受体也有可能是人们用药时所体验到的一些即时效应的原因，比如解离、在某些情况下的欣快感，以及它可能让人进入的那种如梦般的状态。这是有可能的，但非常清楚的是，NMDA 受体阻断对于氯胺酮治疗后数天和数周内将发生的神经可塑性变化至关重要。

如果你回想一下我们之前的讨论，当时我们谈到每周两次、持续三周这类氯胺酮用药方案或其某种变体，现在你可能开始明白为什么：是的，在临床适当的环境下（当然，我现在说的不是娱乐性使用），用氯胺酮治疗抑郁有即时和短期的益处，但这些效果也具有一定的持久性。即使在每周两次、持续三周的氯胺酮用药结束之后，人们在不进行每周氯胺酮治疗时，往往还会体验到数周或数月的抑郁缓解。所以，我所说的作为治疗持久性的这种长期缓解，很可能是神经回路实际重新连接的结果。关于氯胺酮治疗抑郁所引发的神经可塑性，整个讨论还有一个额外且非常重要的方面。

如果你还记得诱导这种可塑性的爆发式放电，我告诉过你它会诱导可塑性，但没有告诉你是如何诱导的。你其实已经可以想象出其中一些机制。可能是插入那些新的谷氨酸受体，也就是我们谈到的 AMPA 受体。然而，即便要发生这种情况，也必须先发生一系列其他事情。但需要理解的关键之一，是我在今天这期节目开头提到的 BDNF，它代表脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor）。脑源性神经营养因子是一种不可思议的分子。我应该提一下，它是大脑中众多生长因子之一，而且它有自己的一组受体。它与一种叫作 TrkB 受体的东西结合，T-R-K-B，TrkB 受体。当 BDNF 与神经元上的 TrkB 受体结合时，它会做很多事情。它会引发一整套级联反应，包括插入新的谷氨酸受体，使这些神经元对它们接收到的任何输入都格外敏感。

这是 BDNF 能够产生的一种变化形式。BDNF 还能改变神经元的整体形态。它能让神经元长出新的分支，从而接收来自其他神经元的新输入。每当大众读物或大众媒体讨论 BDNF 时，人们都会把它称为所谓的“神经元的肥料”。我不太喜欢这个说法，因为它严重低估了 BDNF 能做的事情的总量。BDNF 实际上可以充当一种它自己的神经递质。它实际上能刺激其他神经元，还会做很多其他事情。但就这次关于氯胺酮的讨论而言，要理解的是，神经元的那种爆发式放电、那种非常高频的放电，能够引发 BDNF 的释放，使这些回路非常迅速地变得高度可塑。除此之外，有一些证据表明，氯胺酮本身也许能够直接引起 BDNF 释放，而无需经过我几分钟前用来“轰炸”你们的那些机制，或者希望没有让你们不堪重负，总之是我几分钟前教给你们的那些机制。

在氯胺酮治疗抑郁的背景下，BDNF 尤其令人兴奋之处在于：基于临床前和临床研究，BDNF 似乎不仅仅是氯胺酮引发神经可塑性和这些情绪改善的途径之一，它可能实际上是必需的。它可能是这一切的核心过程。当然，它仍可能处于我们之前谈到的所有 NMDA 受体相关过程的下游，但有几方面的证据表明，氯胺酮诱导的 BDNF 释放是氯胺酮缓解抑郁的核心机制之一。有几方面的证据支持我刚才关于氯胺酮背景下 BDNF 的说法。首先，在缺乏 BDNF 的小鼠中，它们没有 BDNF，因为它们没有 BDNF 基因，所以无法产生 BDNF，我们称这些小鼠为 BDNF 敲除小鼠。

在这些小鼠中，如果你给它们氯胺酮，并把它们放进我们稍早谈到的那个习得性无助任务中，也就是把它们放进水里，看它们能游多久。通常，氯胺酮会让小鼠游得更久，更久地为生存而挣扎。但在 BDNF 敲除小鼠中，它不再有这种作用，而且据我们所知，这只小鼠唯一的不同之处就是缺乏 BDNF。而且有办法确认，它缺乏 BDNF 的情况发生在与我们所讨论的一切相关的特定神经元中，而不只是比如它的四肢运作得没那么好之类。换句话说，所有适当的对照实验都已经做过了。这是临床前数据，因为它来自动物模型。除此之外，携带突变型 BDNF 的抑郁症患者。也就是说，这些人并不是 BDNF 敲除者。

他们能够产生BDNF，但这种BDNF的功能并不正常。在这些人身上，氯胺酮治疗抑郁症的反应大大降低，这表明BDNF的作用至少是氯胺酮得以缓解抑郁的关键功能之一。正如我之前提到的，氯胺酮实际上能够诱发BDNF的释放。而且你猜怎么着，有一些证据表明，氯胺酮本身能够与TrkB受体结合，也就是说，它能与BDNF受体结合，能够模拟BDNF。所以，这是一种与我们通常所听到的完全不同的理解氯胺酮的方式。如今，我们经常听到氯胺酮和氯胺酮疗法。幸运的是，我们也听到了一些关于氯胺酮滥用问题的讨论，稍后我们会谈到其中一些担忧。我们也听说过BDNF，这种所谓的“大脑肥料”。但我们很少（如果有的话）听说氯胺酮本身就能在大脑中模拟BDNF的作用。

但研究人员和临床医生确实在关注这一点。这开始引出一个我认为非常令人兴奋的模型，用以解释氯胺酮如何缓解抑郁：它在大脑中充当一种生长因子，或者至少是在模拟生长因子的作用，使那些控制情绪、对未来的看法、自我反思等方面的特定神经回路，能够以显著缓解重度抑郁的方式发生改变。而在这个过程中，这一点非常重要，氯胺酮缓解抑郁的方式似乎与任何其他治疗方法都完全不同。在之前一期关于裸盖菇素及其在治疗抑郁症中潜在作用的节目里，我深入讲解了裸盖菇素如何能够诱导神经可塑性，从而在特定条件下为某些个体缓解重度抑郁。

我确实想强调这一点，因为这确实是另一个涉及神经可塑性的例子。但在那种情况下，你们中有些人可能还记得，如果不记得也没关系，我现在就告诉你，那是一个相当直接的模型。裸盖菇素在化学结构上与血清素非常相似，只不过裸盖菇素会结合一种特定的受体。当这种受体被结合后，就会引发全脑范围的变化。这些全脑变化似乎会改变一个人对自我的反思，即所谓的“自我消融”，以及随时间保持稳定的情绪变化等等。这一切都相当直接。而对于氯胺酮，显然涉及多种机制。也许最重要的是，氯胺酮能在治疗当天或接近当天以及随后几天内带来即时缓解。而那种长期缓解很可能是以下几方面的结果：NMDA受体受到抑制；这些与情绪相关的回路中的神经元出现爆发式活动；BDNF被释放并改变神经回路，强化这些回路，从而因那种爆发式活动而带来情绪提升；以及氯胺酮对BDNF的模拟。

换句话说，氯胺酮或多或少地在大脑中扮演生长因子的角色，以确保这些神经回路中为提升情绪而发生的任何变化都是持久的，真正得到强化并随时间延续。所以基本上，我已经讨论了氯胺酮诱导神经可塑性、进而改善情绪和情感、缓解抑郁的两大机制。这两种机制是相互关联的，或者至少是并行发生的，它们在大脑中同时进行。为了让事情更有意思，在氯胺酮如何起作用这整件事上，还有一个惊人的转折。我说氯胺酮如何起作用，不仅仅是指氯胺酮如何缓解抑郁，也是指人们为什么会出于娱乐目的使用氯胺酮。这个转折是这样的：是的，氯胺酮对兴奋性神经元、抑制性神经元、BDNF等都有这些影响。

但氯胺酮也能与阿片通路中的受体结合。那么，什么是阿片通路？别担心，这里我不会给你们讲太多细节，但现在我们都听说过阿片类药物危机，至少你们大多数人听说过。阿片类药物危机特指人们服用外源性阿片类物质，也就是服用阿片类药物，对吧？也就是服用能激活大脑中特定受体的药片，这些受体在某些情况下会带来镇痛，也就是缓解疼痛，并导致情绪变化。关于阿片类药物危机有很多可说的。它被称为危机是有原因的。非常非常多的人对这些化合物成瘾。那是另一个话题了。请记住，这些药物结合的受体是阿片受体，而顺便说一句，你我都拥有的这些受体，并不是为了结合制药公司生产的药物而存在的。

它们存在于我们的大脑和身体中，是为了结合我们每个人都会自然产生的所谓内源性阿片类物质。这些受体有不同的名称，μ阿片受体、κ阿片受体等等。它们通常以希腊字母命名以示区分。氯胺酮能够与多种阿片受体结合。我们知道，当阿片受体被结合时，会产生某些效应，比如缓解疼痛，比如精神状态的改变，例如解离。如果足够多的受体被结合，就可能出现欣快状态。在某些高剂量条件下，当氯胺酮与这些阿片受体结合时，就可能开始进入麻醉层面，人会失去意识，对疼痛完全没有任何反应。如果你还记得我们前面谈到的用氯胺酮缓解抑郁的临床研究，那么正如你记得的，那项研究使用的剂量是每公斤体重0.5毫克。

这个剂量会诱发这些解离、轻度欣快之类的心理状态，但人仍然保持清醒。当氯胺酮剂量开始达到每公斤体重1到2毫克的范围时，就是麻醉剂量了。这时，氯胺酮可能结合的所有受体都会被完全占据、完全饱和。它会阻断那些NMDA受体，也会结合所谓的μ阿片受体，可能还有另一种类型，给想了解的发烧友们说一下，也就是κ型阿片受体。所以我们这里面对的是一种药物，氯胺酮，它同时作用于两个不同的系统：谷氨酸相关系统和内源性阿片系统。研究人员和临床医生合乎逻辑地开始追问：氯胺酮的部分或全部效应是否源于阿片系统？他们想知道具体是哪些效应。

这就是事情开始变得非常有趣的地方，无论是在抑郁症的临床治疗还是娱乐性使用的背景下。首先，当人们服用氯胺酮时，它同样会进入血液，再进入大脑，但它会被代谢成一种叫HNK的物质，即羟基去甲氯胺酮。我不指望你知道羟基去甲氯胺酮是什么，在我告诉你接下来要说的内容之前，我也不指望你在意它。我要说的是：羟基去甲氯胺酮对μ阿片受体具有惊人的特异性，可能对κ阿片受体也是如此。换句话说，我们说的氯胺酮是人们服用的药物，但它进入体内后会转化为另一种药物，而这另一种药物，羟基去甲氯胺酮，会选择性地激活阿片系统。于是研究人员提出了一个非常重要的问题：当一个人服用氯胺酮来治疗抑郁并获得一定程度的缓解时，这是我们之前谈到的那些NMDA、谷氨酸、BDNF相关回路中的神经可塑性变化的结果，还是阿片系统中发生的某些变化的结果？

你不能忽视氯胺酮能与这些阿片受体结合这一特性，因为这些受体对我们的思维、情绪和意识状态有着如此强大的影响。完全有理由认为，阿片系统可能是整个抑郁缓解过程中的一个主要参与者，甚至可能是最主要的参与者，也许在人们娱乐性使用氯胺酮时产生解离症状的过程中也是如此。于是研究人员/临床医生进行了一系列实验，他们给人们使用氯胺酮以缓解抑郁，但同时阻断阿片受体系统，使用的是一种叫纳曲酮的药物。我接下来要向你们介绍的，是我在斯坦福医学院的同事们，即Nolan Williams博士和Alan Schatzberg及其同事所做的一项研究，题为《阿片受体拮抗作用减弱氯胺酮的抗抑郁和抗自杀效应》（Attenuation of Antidepressant and Antisuicidal Effects of Ketamine by Opioid Receptor Antagonism）。

由于我刚才给你们念了这个标题，你们现在已经知道这项研究的结论了。他们观察到，当人们使用氯胺酮时，抑郁得到了缓解。这并不令人意外。同样，自2000年代初以来，许多研究已经证明了这一点。然而，如果给个体使用纳曲酮来阻断阿片受体通路，同时给予氯胺酮，那么就不再观察到氯胺酮的抗抑郁效果了。这表明，是阿片受体系统负责氯胺酮的抗抑郁效果，而且也许这种HNK，即氯胺酮的代谢产物羟基去甲氯胺酮，正是氯胺酮通常缓解抑郁的途径。很多人注意到了这些研究，因为毕竟，研究氯胺酮对那些NMDA受体相关作用的研究可能有几十项，甚至上百项。

确实，神经可塑性和情绪相关回路作为氯胺酮缓解抑郁的一种途径，是不能被排除的。但非常有趣的是，在同时使用氯胺酮和纳曲酮的人中，他们仍然体验到了氯胺酮的即时效应：轻度欣快、解离，以及人们在氯胺酮作用下通常会有的那些感受。但他们没有得到的是那种我们称之为抑郁缓解的、更长期的情绪变化。当然，现代精神病学的目标是治疗抑郁，而不是阻断这些能够治疗抑郁的药物的效果。顺便说一句，还有几项类似的研究支持这一系列总体发现，即氯胺酮在缓解抑郁中的关键作用之一是激活阿片系统。但这项研究真正指出的是：当我们说氯胺酮治疗时，或者就此而言，当我们谈论某人娱乐性使用氯胺酮时，我们必须关注他们在药物作用期间发生了什么。

我们还必须关注他们在药物作用后的几天和几周里发生了什么。也许最重要的是，这让人想到一个非常重要的观点：无论你谈论的是氯胺酮诱导的抑郁缓解、裸盖菇素诱导的抑郁缓解，还是MDMA诱导的PTSD缓解（这是我在本播客之前一期节目中讨论过的话题），我们都必须退一步审视这样一种观点：人们所体验到的药物效应，无论是什么，因为显然这取决于他们服用的具体药物，这些即时效应实际上可能与这些特定药物的长期临床益处并无关联。我意识到很多人可能不喜欢这个观点，坦白说，我其实也不认为事情就是这样运作的。我不认为这会是一个非此即彼的情况。

然而，由于氯胺酮、裸盖菇素、MDMA这类药物在人们受其影响时对其精神状态有如此深刻的影响，而且至少在适当的临床环境和使用方式下，它们似乎确实能显著缓解抑郁和PTSD等许多精神方面的困扰，人们自然会把这两件事联系起来。他们把这两件事挂钩。事实上，他们把这两件事混为一谈，并假定自己在药物作用下所看到的、听到的、感受到的体验，实际上就是缓解其临床病症（比如抑郁）的刺激因素。但这些关于氯胺酮与纳曲酮联合使用以阻断μ阿片受体的数据真正向我们表明的是，事情实际上可能并非如此。可能的情况是，人们所体验到的氯胺酮这类药物的效应，虽然有趣，甚至可能深刻，也许当人们在适当背景下进行这种治疗时会获得很大的洞见，

但完全不清楚，究竟是那种体验以及这些药物在最初几分钟和几小时内的效应，才是真正导致抑郁缓解的原因。同样，我不认为这是非此即彼的。我倾向于把整个情况或多或少看作一种波阵面：一个人在氯胺酮、裸盖菇素或MDMA这类药物作用下的主观体验，会引发一系列，事实上是多个“系列们”（有这个词吗？），也就是大脑中多种类型的过程，其中一些依赖于NMDA受体、BDNF等类型的神经可塑性，另一些依赖于阿片受体通路，而这些过程各有不同的时间进程：有些在治疗后的数小时和数天内提供即时缓解，有些在治疗后的数周内起效，还有一些是更持久、长期的变化，可能会在数月甚至数年内发生。

在这一切的背景下，需要特别强调的一点是，在今天的整个讨论中，我们一直在谈论药物、受体和抑郁缓解。但我们真正谈论的是那些获得抑郁缓解的人，而几乎可以肯定的是，当他们的抑郁得到缓解时，他们也开始做其他事情了。他们重返工作岗位，重新投入人际关系，重新以不同的方式看待自己。希望他们也在接触晨光、锻炼、好好吃饭，做所有那些我们称之为抗抑郁行为的事情。而我们不可能把抑郁症药物治疗带来的积极行为后果与药物本身分离开来，从而得出这样的结论：好，氯胺酮缓解了抑郁，然后作为结果，人们去做了一系列对自己健康的行为，或者停止了那些对自己不健康的行为。

所以我们可以把行为看作促抑郁的或抗抑郁的。事实上，我们知道有一种特定行为，即在半夜，比如晚上11点到凌晨4点之间接触蓝光，已知会激活一条促抑郁回路。它涉及一个叫缰核的结构。我在之前的播客中谈到过这一点。在接触这种光之后的几天里，它往往会降低多巴胺并升高皮质醇，等等。所以存在促抑郁行为，也存在抗抑郁行为。我们知道，接触晨光、获得规律且充足的优质睡眠、适当的营养、适当的社交参与，现在有大量高质量研究指出，这些都是真正的抗抑郁行为。所以我们永远无法将药物本身的效应，与药物引发的、反过来作用于并结合人们所期望的药物效应（在这里即抑郁缓解）的那些效应分离开来。

好，我一直在两个截然不同的层面上为这场关于氯胺酮的讨论做首尾铺垫，也就是说，我们一直在讨论高层面的内容，即抑郁症状的缓解。我们没有对此深入太多细节，但那是相当高层面的。我们谈论的是被我们称为抗抑郁的思维变化、行为变化，积极的情绪和情感变化，对未来的积极期待，等等。然后我们也在另一端谈了很多，那是非常还原论的，深入到细胞和分子层面。我们谈到了受体、受体结合、神经可塑性、TrkB以及所有那些东西。我们完全忽略了，也就是说直到现在我完全忽略了，连接这两个理解层面的东西。而连接这两个理解层面的，正是人们服用氯胺酮时实际发生变化的神经回路。无论这些变化发生得快还是需要更长时间，无论它们涉及NMDA受体还是阿片受体系统，抑或两者都涉及，我们知道，当人们按照这样的剂量和频率模式使用氯胺酮时，即每公斤体重约0.5毫克（再说一次，这是注射形式），每周两次，持续三周，某些神经回路就会发生变化，随后他们会获得对抑郁的某种持久抵抗力。

幸运的是，我们可以在不引入大量新术语、大量新词汇的情况下谈论这些神经回路。我说幸运，是因为我意识到今天你们已经接触了大量新术语。我已经提到过其中一个关键的大脑结构，那就是缰核。刚才，我在谈到半夜接触过多强光的人时提到了缰核。这会激活缰核。它算是一种“失望回路”。我们可以这样称呼它，因为我们知道它会在动物模型中导致促抑郁症状，很可能在人类中也是如此，而且我们知道它是通过降低多巴胺和升高皮质醇来实现的。有证据表明，当人们接受氯胺酮治疗时，缰核（我们可以笼统地把它说成一个参与产生失望感的结构）与大脑奖赏回路之间的连接……我在本播客中已经多次谈到过奖赏回路，但对于不熟悉它的人来说，这就是所谓的中脑边缘奖赏通路。

它包括腹侧被盖区、伏隔核等区域。完全不用担心这些名称。只需知道这是一个充满了释放多巴胺的神经元的大脑区域，而多巴胺是一种倾向于提升情绪、增强动机的分子。在许多方面，至少就本次讨论而言，我们可以把它看作是抗抑郁的。所以我们面对的是这样一个结构，缰核，它通常向这条释放多巴胺的奖赏通路提供抑制性输入（现在你知道这是什么意思了），而当人们服用氯胺酮时，这种抑制会减弱，使得奖赏通路更容易通过日常生活活动被调动起来。我说“更容易通过日常生活活动被调动起来”，是有非常明确的用意的：我们所谈论的、服用药物可能带来的所有神经回路变化，除非这些回路被特定行为强化，否则这些变化实际上并不会起多大作用。

这又回到了我几分钟前所说的促抑郁行为和抗抑郁行为。一个人可以服用氯胺酮，并有可能获得抑郁缓解，但如果他们继续从事促抑郁行为，他们几乎不会得到什么抑郁缓解。反过来，如果某人服用氯胺酮，减少了这条失望回路，即缰核，向大脑奖赏回路的输出，并且他们确实去从事一些行为，比如寻找能激励自己的工作、寻求社交参与、好好照顾自己的身体、心理健康、身体健康等等，那么，这些回路并不是为响应氯胺酮而设计的，它们是为响应特定的思维和行为模式而设计的。所以再说一次，我们不能忘记，当我们听说一种药物会在某条神经回路中引起可塑性时，它所做的是使这些神经回路被某些活动调动起来的平衡或概率发生偏移。

但一个人仍然必须去从事这些活动。幸运的是，当人们情绪提升时，他们往往会更多地活动。当他们更多地活动时，他们往往会参与更多事情。当他们参与更多事情时，如果他们对生活抱有积极的看法，那么他们大概会参与适应性的事情，比如社会关系、与工作相关、与学业相关、与目标相关的行为。所以重要的是要理解，讨论氯胺酮引起的神经回路变化，实际上是在讨论氯胺酮引起的这样一些神经回路变化：它们使人的整体系统转向在日常活动中产生更多的神经回路变化，从而增进健康，在这里即心理健康。同样重要的是要理解，药物很少（如果有的话）仅以一种单一路径的方式缓解某种临床问题。

思考这个问题的方式是，大多数心理过程，当然也包括抑郁这样的情况，都是双向的。有促抑郁的行为和回路，也有抗抑郁的行为和回路。所以，也许你不会感到惊讶，有证据表明氯胺酮治疗可以减少缰核向奖赏通路的输出，也就是削弱这条从失望到奖赏的通路，使奖赏通路更容易通过抗抑郁的思维和行为被调动起来。除此之外，它还能进一步增强奖赏通路自身内部的神经可塑性，尤其是与额叶皮层的连接。对于不熟悉额叶皮层的人来说，你的额叶皮层做很多事情，但它绝对关键的功能之一是建立依赖于情境的策略，也就是让你能够说：“好，在特定情况下，我该怎么做才能得到我想要的结果？

在另一种情况下，我该怎么做才能得到我想要的结果？”这不是操纵性的那种策略谋划，尽管我想也可能是。这是这样的策略谋划：我如何从这段社会关系中得到我所需要的？我如何从自己的锻炼目标中得到我所需要的？我如何从自己在工作或学业等方面的目标中得到我所需要的？你的额叶皮层是你大脑皮层中不断酝酿想法的那部分。它总是在琢磨：我做得好吗？我做得不好吗？并相应地调整你的行为。所以现在已经确定，氯胺酮可以改善连接性，也就是说，它可以加强与依赖情境的策略构建相关的大脑区域和这些奖赏通路之间的连接。换句话说，它使人们对自己的努力是否得到了想要的结果更加敏感，也对如何调整努力以便从这些努力中得到想要的结果更加敏感。

还有其他证据表明，阻断NMDA受体并不是氯胺酮缓解抑郁的途径。具体来说，有一种叫美金刚的药物，它实际上用于治疗阿尔茨海默病，它同样是一种NMDA受体阻断剂，但它没有抗抑郁作用。正如你记得的，氯胺酮是一种解离性麻醉剂，其主要效应之一就是产生这种解离感。对于不熟悉解离是什么的人来说，解离是指人们感觉与自己的身体分离。他们仍然可以思考，但就好像他们在观察自己一样。事实上，为了准备这期节目，我咨询了斯坦福医学院精神病学系的几位同事，其中一位转述了他们的一位曾用氯胺酮治疗抑郁的患者所描述的氯胺酮效应。那位患者将其描述为：观察自己在思考，观察自己在做事情，尽管他们完全静止地躺着；也许最重要的是，他们描述自己处于身体上方，实际上是以第三人称视角俯视自己。

我意识到，这对大多数人来说是一种陌生的体验，但当然，也有人即使没有使用氯胺酮也会经历解离。正如你们许多人所知，解离实际上是PTSD和创伤的主要症状之一。所以这就引出了一个难题：为什么一种与PTSD和创伤相关、在某些情况下与抑郁本身相关的特定心理状态，由氯胺酮这样的药物诱发时，却能缓解抑郁？这一切都要回到我们之前谈到的神经可塑性变化，更可能的是，回到我们之前谈到的μ阿片受体系统的变化。但尽管如此，氯胺酮的解离效应对使用者来说是如此深刻，所以我想花一两分钟解释一下，可能是什么导致了这种解离的、以第三人称看待自我的效应。就我们目前所知，这与某些大脑回路的解耦有关，尤其是新皮层的大脑回路。

新皮层是大脑中那个凹凸不平的外层部分，与行动规划相关。它其实做很多事情。它参与感觉知觉，参与言语生成，很多很多事情。但新皮层与其他被称为皮层下区域的区域有连接，而似乎当人们服用氯胺酮或苯环己哌啶（PCP）时，这些网络之间会发生解耦，这些网络会安静下来，从而开始在大脑中形成一种不同的主导节律。你们中有些人可能熟悉大脑中的节律，即所谓的α节律或α活动模式。那就是与特定大脑状态相关的主导活动模式。例如，α脑波与一种警觉但平静、放松的心理状态相关，此时思绪会自由流动。它有点像梦，但又不像真正的梦那样什么都可能发生。

它有一定的结构。当人们服用氯胺酮时，α活动模式会被完全消除，至少在他们受药物影响的那段时间内如此，这段时间通常大约是一到两个小时左右。而另一种大脑活动模式，称为θ活动模式，开始真正显现出来，就好像它被揭开了一样。θ活动模式与一种梦一般的状态相关。它或多或少处于清醒与睡眠之间的那道阈限边界上。如果你曾经在入睡时想着某件事，比如你在跑步，然后你踢了一下腿，那么很可能就在你醒来前的那一刻，你的大脑正处于θ活动模式。而当你更警觉时，你会看到频率更高的活动模式，比如α、β节律等等。

所以，氯胺酮在亚麻醉剂量下服用时，会产生特定的大脑活动模式和这种解离感。如果你还记得我们之前谈到的临床研究，他们注射了每公斤体重0.5毫克的剂量，为那些患者缓解抑郁。人们使用氯胺酮时，会采用不同的给药途径。现在我们必须扩展讨论范围，把临床背景、研究和娱乐性使用都包括进来。我这么做是因为，通常当人们在研究中，在临床研究中使用氯胺酮时，他们会接受静脉注射（注入静脉）或肌肉注射（注入肌肉），剂量为每公斤体重0.5毫克氯胺酮。然而，当人们娱乐性地使用氯胺酮，或者通过处方合法获取氯胺酮并在家中服用（这正变得越来越普遍）时，他们通常会以药片形式口服，或者舌下给药，即把它放在舌下或脸颊内侧，然后那种所谓的含片溶解，氯胺酮就进入他们的身体系统。

需要理解的一个重要事实是，当人们口服氯胺酮时，只有25%的活性形式氯胺酮能进入血液。而当他们舌下给药时，通常他们所服用的氯胺酮总量中只有大约35%会转化为作用于大脑神经元的代谢活性氯胺酮。所以当你听到研究中使用的剂量时，它们通常涉及注射氯胺酮，剂量远低于你听说的人们口服或舌下服用氯胺酮的剂量。例如，我体重220磅，也就是100公斤，所以如果我参加其中一项研究（我没有参加过，但假如我参加了），我会通过注射获得50毫克氯胺酮。然而，如果我想在血液和大脑中达到与注射相同的活性氯胺酮量，我需要通过药片摄入三倍于此的氯胺酮，而如果想要获得相同效果，舌下含服的话可能还要再多一点。

所以，如果我在一项研究中通过注射使用 50 毫克，然后我去参加另一项研究，他们说：“好，我们想重现那种效果。我们会给你一片药。”通常，他们会给我 150 毫克片剂形式的氯胺酮，或者 200 毫克舌下含片形式的氯胺酮。理解这种剂量随给药方式而变化的问题非常重要，因为我意识到，尤其是如今，很多人通过合法渠道获取氯胺酮，也就是说他们是合法获得的，但他们在诊所之外使用，而且更常见的是，他们不是通过注射使用，也就是说，他们使用的是更高剂量的氯胺酮，并且是舌下或口服。所以理解这种剂量随给药方式而变化的问题非常重要。为了准备这期节目，我在 Twitter 上征集了关于氯胺酮的问题，收到了非常非常多的问题。

其中有一些非常好的问题。但较常见的问题之一是：从科学角度来说，什么是“K 洞”（K hole）？K 洞用来描述这样一种主观体验：某人使用氯胺酮（通常是娱乐性使用）后，基本上进入一种类麻醉状态。这意味着他们使用的剂量对他们而言超出了亚麻醉剂量的界限，使他们开始过渡到麻醉水平剂量的氯胺酮。我之前讲了那么多关于剂量的内容，是因为必须知道，不同的人，即使体重相当，对氯胺酮的反应也会不同，这取决于他们代谢氯胺酮的速度和彻底程度。因此，在临床环境中，氯胺酮静脉注射或肌肉注射采用每公斤体重 0.5 毫克的剂量。现场有临床医生、有研究人员，他们会关注这个人是否处于解离状态、是否仍有意识，并观察这个人是否正在进入完全麻醉。

这正是在合法临床环境中使用氯胺酮的价值之一。然而，如果我不承认很多人是合法获得氯胺酮、但随后在家中使用，那就是我的疏忽。希望不是独自一人。希望有人在旁边监护他们，或者他们正通过 Zoom 与医生进行会诊。如今通过远程医疗，这种情况实际上越来越多。但这本身也有一定风险，对吧？因为如果这个人需要什么，而房间里没有人能立即处理，那可能会是非常棘手的情况。当然，也有人娱乐性使用氯胺酮。无论他们如何获取，他们在使用，并且基于对剂量的某种粗浅理解来猜测自己会有什么反应。但当人们谈论 K 洞时，他们说的是以这样一种剂量使用氯胺酮：对他们而言，这个剂量让他们超越了轻度甚至可能是极度的解离，开始进入完全麻醉。

而这本身实际上可能是危险的。进入类似麻醉的意识层面，虽然并不总是致命，但可能致命，而且当人们开始将其与其他药物合用时，它当然可能致命，也确实曾经致命，尤其是巴比妥类药物或酒精之类的药物。所以我想非常明确地说明，你听到的关于氯胺酮的剂量范围极其宽泛，对任何一个给定剂量的变异性也是如此，而某个人对给定剂量的反应同样如此，这取决于给药途径。你需要非常小心，氯胺酮可能把你带入非常深的无意识层面，在某些情况下甚至导致死亡。当然，与任何镇静剂一样，如果处于氯胺酮的作用之下，人们需要极其谨慎地对待开车之类的事情，甚至是在车流中行走，或者在某些情况下，去任何地方走动。

此外，对于那些容易癫痫发作的人，无论是由于癫痫还是既往头部受伤，或者也许你容易发作但自己并不知道，氯胺酮可能诱发癫痫发作，而你现在应该完全明白为什么会这样。氯胺酮阻断抑制性神经元上的 NMDA 受体并使其活动减弱，如果你容易癫痫发作，这当然可能导致大脑中失控的兴奋。当我在社交媒体上征集关于氯胺酮的问题时，我也收到了很多关于氯胺酮不同形式的问题。我说的不同形式，包括鼻内给药是否比口服更好、是否比舌下更好等问题。公平地说，除了一个例外，不同的给药方式可能主要与实际被代谢的剂量有关，而不是别的什么。我的意思是，大多数人不知道如何把每公斤体重 0.5 毫克的临床剂量换算成口服或舌下的剂量，或者在某些情况下，顺便说一句，有人会经直肠使用。

人们经直肠使用氯胺酮的原因是，直肠给药可以绕过肝脏，而氯胺酮确实会让肝脏代谢起来负担较重。它可能使肝酶大幅升高。所以，那些频繁使用氯胺酮、又不想对肝脏造成损伤的人，往往会选择直肠给药。我意识到，除非与你的职业有某种关系，否则每当有人说“经直肠”，总会让人挑起眉毛、稍微往后一靠，我理解。在本播客未来的一期节目中，我保证会区分不同的药物代谢方式，取决于人们是口服、舌下、注射还是经直肠使用某种东西。我在社交媒体上征集关于氯胺酮的问题时，收到的另一个常见问题是关于 R 型、S 型与 RS 型氯胺酮的。我必须告诉你，这让我陷入了一个很深的研究“兔子洞”，在其中我发现了非常矛盾的证据。

例如，我能找到论文，我也确实找到了论文，说 R 型氯胺酮对 NMDA 受体的亲和力比 S 型氯胺酮大得多。我也找到了一些综述，说的恰恰相反。好吗？我就坐在那里，两篇综述摆在面前，怀疑是不是我的视觉系统出了问题，直到我打电话给一位同事，Nolan Williams 博士。他是斯坦福大学医学院获得三项委员会认证的神经科医生兼精神科医生，他的实验室专门研究使用氯胺酮治疗抑郁症，以及在临床人群中治疗抑郁症。于是我问他：“这是怎么回事？我得到的证据非常矛盾。”他给我把这一切讲得清清楚楚。根据人体临床数据和结合研究，S 型氯胺酮似乎效力更强。

也就是说，它能更强有力地与 NMDA 受体结合。此外，在给定剂量下，S 型氯胺酮产生的解离往往少于 SR 混合型氯胺酮或纯 R 型氯胺酮。他还补充说，并发给我一项研究（我会在节目说明中附上链接）：最近有一项 R 型氯胺酮的临床试验，也就是单独使用纯 R 型氯胺酮，结果未能缓解抑郁症状。于是我说：“太好了。非常感谢。现在我完全清楚了，S 型氯胺酮是首选形式。它产生的解离更少，并且能更好地缓解抑郁。”然后他说：“不，实际上情况要复杂一点。情况似乎是这样的：SR 混合型氯胺酮在缓解抑郁症状方面似乎效力最强。

S 型氯胺酮在缓解抑郁症状方面排第二，并且是如今最常开具处方的形式，可通过鼻喷雾、口服、舌下给药，在采用注射的临床研究中通常注射的也是它。而 R 型氯胺酮在治疗抑郁方面似乎效力和效果最弱。”我意识到，把这些内容发布到更广阔的世界之后，假设外面有氯胺酮方面的专家，无论是通过使用经验还是通过他们自己的临床研究，我会收到很多评论，说“不，实际上对我来说，R 型比 S 型、比 SR 型更有效”等等。再重申一下，根据已开展的临床试验，我们知道 SR 混合型比纯 S 型效力更强、效果更好，而纯 S 型仍然比纯 R 型更有效。

这就是我们目前基于临床研究所了解的。但当然，我承认，任何时候一种药物作为临床工具存在、同时又被娱乐性使用，人们都会去探索、去尝试，并找到最适合自己的方式。所以我当然欢迎大家反馈什么对你最有效，希望是在临床环境中。所以无论人们是使用医生开具的氯胺酮处方，还是参加了临床研究，抑或是娱乐性使用，我想我都会听到这些经历，我也会记录下来。我收到的另一个常见问题是：氯胺酮微剂量怎么样？如今人们对微剂量很感兴趣。人们在微剂量使用裸盖菇素。人们在微剂量使用各种各样的东西，希望获得与大剂量相同的部分效果，但所用化合物的剂量低于会诱发某些效应的水平：比如对裸盖菇素而言，低于会诱发幻觉的剂量；对氯胺酮而言，低于会诱发那种解离和欣快效果的剂量，那种效果会让人不得不躺下几个小时，并在当天余下的时间里脱离日常活动。

我就此咨询了我的临床医生同事，他们告诉我，目前，也就是截至昨天，据他们所知，并且由此推及据我所知，没有任何已发表的临床证据表明微剂量氯胺酮对治疗抑郁症有效。我在本期节目中谈到的所有对抑郁症的积极效果，都来自这样一些研究：人们使用的是每公斤体重 0.5 毫克剂量的氯胺酮，或通过其他给药途径（不是注射，而是口服或舌下）的等效剂量。那么，微剂量氯胺酮有什么好处吗？就截至今天已发表的科学和临床文献而言，答案是否定的。好，今天我们讲了很多信息。我们谈到了氯胺酮是什么。记住，氯胺酮和 PCP（天使粉）是非常相似的化合物。两者都阻断 NMDA 受体。

我们还谈到了它会产生哪些主观效果。低剂量使用时，会出现解离和轻度欣快，以及以第三人称看待自我，这就是解离。而高剂量使用时，它可能诱发完全麻醉，使人进入意识下状态，如果剂量对那个人来说足够高，实际上甚至有可能导致癫痫发作和死亡。我想再次强调，人们的剂量敏感性差异巨大，给药途径会影响这一点，诸如此类。我们还谈到，NMDA 受体本身以及这种了不起的分子 BDNF（脑源性神经营养因子）的激活，似乎对氯胺酮至少部分抗抑郁效果很重要，无论是在使用氯胺酮后的数天还是数周内。此外，我描述了氯胺酮如何影响阿片受体系统，以及我们绝不能忽视阿片受体系统参与产生氯胺酮的抗抑郁效果。

我们还谈到了与解离状态相关的脑回路和脑电波，以及许多使用氯胺酮的人似乎会获得的抑郁缓解。我也尝试强调了氯胺酮的一些独特之处。首先，它似乎确实能在其他方法无效的情况下缓解抑郁，但这种抑郁缓解往往相当短暂，除非以每周多次、持续多周的方式使用，从而产生我所说的持久变化，这几乎肯定涉及神经可塑性的变化，也就是脑回路的重新布线。我强调的另一个要点是，我们必须始终记住，在思考氯胺酮这类化学物质，或者说任何其他物质，如何改变脑回路，从而缓解抑郁或其他精神方面的困扰时，始终需要投入抗抑郁的行为，以进一步强化药物治疗所带来的任何积极变化。

正如我的一位该领域专家朋友兼同事曾经非常贴切地说过的：“靠化学获得更好的生活，仍然需要更好地生活。”感谢你参与今天关于氯胺酮的讨论。如果你从本播客中有所收获和/或喜欢本播客，请订阅我们的 YouTube 频道。这是支持我们的一种很棒的零成本方式。此外，请在 Spotify 和 Apple 上订阅本播客。在 Spotify 和 Apple 上，你都可以给我们留下最高五星的评价。如果你有问题想问我，或者对播客有意见，或者有希望我考虑邀请到 Huberman Lab 播客的嘉宾，请写在 YouTube 的评论区。我会阅读所有评论。也请关注今天节目开头和过程中提到的赞助商。这是支持本播客的最佳方式。今天的播客没有讨论，但在 Huberman Lab 播客之前的许多期节目中，我们讨论过补充剂。

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