饥饿的科学 & 对抗肥胖的药物 | Zachary Knight 博士

Andrew Huberman: 欢迎来到 Huberman Lab 播客，我们在这里讨论科学，以及基于科学的、可用于日常生活的工具。我是 Andrew Huberman，是斯坦福医学院（Stanford School of Medicine）神经生物学与眼科学教授。今天的嘉宾是 Zachary Knight 博士。Zachary Knight 博士是加州大学旧金山分校（University of California, San Francisco）生理学教授，也是霍华德·休斯医学研究所（Howard Hughes Medical Institute）的研究员。各位若不了解：霍华德·休斯医学研究所的研究员是从竞争极为激烈的申请者中遴选出来的，而且大约每五年还必须重新续任，才能保住他们在该研究所的研究员身份，这使他跻身研究科学家中最顶尖的行列。他的实验室专注于体内稳态（homeostasis），尤其是：是什么驱动了我们的饥饿感，是什么驱动了我们的口渴感，又是什么控制着体温调节（thermoregulation），也就是把体温维持在一个特定安全范围内的能力。今天我们主要聚焦饥饿。Zachary Knight 博士会讲解渴望食物、摄取食物背后的生物学机制；而且，信不信由你，你体内确实有这样的脑回路，甚至在你咬下第一口之前，它们就已经决定了你大概会吃多少。他还会讲解饱腹感（satiety）的生物学机制，也就是觉得某种食物或某类食物已经吃够了的感觉。Knight 博士还会解释多巴胺（dopamine）在食物渴望与摄取中的作用，我想每个人都会觉得这非常出人意料，因为它与大多数人对多巴胺在进食以及其他渴求中所起作用的理解正好相逆。今天的讨论还会深入剖析 GLP-1（胰高血糖素样肽，glucagon-like peptide），以及 Ozempic、Mounjaro 这类新型药物和如今被广泛用于减轻体重的其他相关化合物。Knight 博士会讲解 GLP-1 最初是如何被发现的、这些药物是如何被研发出来的、它们如何起作用，更重要的是，它们为什么起作用，而这又如何引向下一代所谓的减肥药，或用于治疗肥胖、糖尿病及相关综合征的药物。我们还会讨论口渴，以及饮水与进食之间的密切关系，也会谈到钠摄入、饮水量与食物摄入之间的关系。到今天这番对话结束时，你会对饥饿、口渴与盐摄入的现代理解，以及 Ozempic 这类现代药物和相关化合物，学到极大量的东西，而这全部来自一位在饥饿、口渴与体温调节研究上真正世界级的研究者。在开始之前，我想强调，本播客与我在斯坦福的教学和研究职责是分开的。不过，它确实属于我的愿望与努力：把零成本、面向消费者的科学及科学相关工具信息带给普通大众。本着这一主题，我要感谢本期播客的赞助商。我们的首个赞助商是 BetterHelp。BetterHelp 提供由持证治疗师完全在线进行的专业心理治疗。我自己每周做心理治疗已经远远超过 30 年。起初我别无选择，那是获准继续念高中的条件。但很快我意识到，心理治疗是我们整体健康中极其重要的一环。事实上，我认为定期做心理治疗与定期进行心血管锻炼和抗阻训练同样重要，当然，这些我每周也照样做。优秀的心理治疗大体提供三样东西。首先，它要求你与治疗师建立真正良好的默契，对方是你能信任、能倾诉生活中真实状况的人。当然，一位出色的治疗师会给你支持，推动你朝最能让生命成长的方向前进。第三点，也是人们常常忽略的，是专家级治疗师能真正给你一些有用的洞见，而那些洞见靠你自己本来是看不出来的。有了 BetterHelp，找到能让你获得这三样关键且高效要素的治疗师变得非常容易。如果你想试试 BetterHelp，可以访问 betterhelp.com/huberman，首月可享 10% 优惠。再说一遍，是 betterhelp.com/huberman。本期节目也由 Eight Sleep 赞助。Eight Sleep 生产带制冷、加热和睡眠追踪功能的智能床垫罩。我在这个播客里已多次谈到，每晚获得足量高质量睡眠对我们有多关键。确保一夜好眠的最佳方式之一，是控制睡眠环境的温度。这是因为，要入睡并维持深度睡眠，你的体温实际上必须下降约 1 到 3 度；而要醒来时感到神清气爽、精力充沛，你的体温又必须上升约 1 到 3 度。Eight Sleep 让控制睡眠环境温度变得极其简单：你可以为夜初、夜中和夜末分别设定床垫罩的温度。我使用 Eight Sleep 床垫罩已三年多，它彻底把我的睡眠变好了。Eight Sleep 最近推出了最新一代 pod 罩，叫 Pod 4 Ultra。Pod 4 Ultra 有更强的制冷与加热能力、保真度更高的睡眠追踪技术，还带打鼾检测，能非常巧妙地自动把你的头抬高几度，以改善气流、止住打鼾。如果你想试试 Eight Sleep 床垫罩，可以访问 eightsleep.com/huberman，购买 Pod 4 Ultra 可省 350 美元。Eight Sleep 目前发货至美国、加拿大、英国、部分欧盟国家及澳大利亚。再说一遍，是 eightsleep.com/huberman。本期节目也由 Waking Up 赞助。Waking Up 是一款冥想应用，提供数百个引导式冥想课程、正念训练以及瑜伽睡眠（yoga nidra）练习；我大约 15 岁开始练习冥想，它对我的人生产生了深远影响。到如今，已有数以千计高质量的同行评议研究强调，正念冥想对提升专注力、管理压力与焦虑、改善情绪等方面有多么有用。近几年，我开始用 Waking Up 应用来做冥想，因为我发现它是个极好的资源，能让我真正把冥想练习坚持下来。很多人开始冥想并体验到一些好处，但很多人也难以长期坚持。我和许许多多人喜欢 Waking Up 应用的一点是，它有很多不同的冥想可选，且时长各异。这让坚持冥想练习变得非常容易：从新鲜感的角度，你永远不会对这些冥想厌倦，总有新东西可探索、可了解你自己、可了解冥想的效果；而且你总能把它塞进日程，哪怕每天只有两三分钟能冥想。我也特别喜欢做 10 到 20 分钟左右的瑜伽睡眠（Yoga Nidra），有时也叫非睡眠深度休息（non-sleep deep rest），因为它是恢复身心活力的绝佳方式，又不会带来有些人从传统午睡中醒来时的那种困倦。如果你想试试 Waking Up 应用，请访问 wakingup.com/huberman，可获取 30 天免费试用。再说一遍，wakingup.com/huberman，获取 30 天免费试用。下面进入我与 Zachary Knight 博士的对话。Zachary Knight 博士，欢迎。

Dr. Zachary Knight: 很高兴来到这里。

Andrew Huberman: 今天我们要谈饥饿、食欲、口渴、其他动机性行为、多巴胺的作用、迷走神经（vagus nerve）。这些术语和话题如今很多人都会听到，大家兴趣也极浓。不过，为了让我们按顺序一步步推进，你能不能描述一下：当我们变饿、决定吃什么、再决定已经吃饱时，大脑和/或身体里正发生着什么？我想大多数人只是想当然地认为，好吧，我们嘴里说的就是『我肚子饱了』。

Dr. Zachary Knight: 对。

Andrew Huberman: 我吃饱了。或者我们出于别的什么理由自我调节，比如在某些情况下限制热量或做监测。就神经回路而言，大脑里发生了什么？关于这个过程在人与人之间的普遍性、以及有时又如何因人而异，你有哪些发现？

Dr. Zachary Knight: 好，这里面内容很多，我尽量一层层拆开讲。

Andrew Huberman: 我还可以帮你补上其中的一些细微之处。换句话说，作为生物学家、作为神经科学家——

Dr. Zachary Knight: 嗯

Andrew Huberman: ……你是怎么看待我们称之为饥饿与进食这件事的？

Dr. Zachary Knight: 当然。所以，我认为从一个很高的层面看，理解大脑调节食物摄入的一个好思路是：存在两套系统，一套短期系统和一套长期系统，它们主要定位在大脑的不同部位，运作于不同的时间尺度——一套以一餐为尺度，也就是 10、20 分钟；另一套以数周到数月乃至数年为尺度，追踪体脂水平。这两套系统以某种方式相互作用，使我们所做的这些短期行为——进食——与我们对能量的长期需求相匹配。所以，我认为最初真正引出这一想法的实验之一，是大约 50 年前 Harvey Grill 做的一个很棒的实验，叫『去大脑大鼠』（decerebrate rat）。本质上，他是在大鼠脑里做了一道切割。他把实验室里这些大鼠切开，把脑干——也就是脑最靠后的部分——与整个前脑分离开来，基本上去掉了大鼠 80% 的脑。可以说造出了这些『僵尸大鼠』，它们只剩一个脑干，然后他问：『这些大鼠还能做什么？』你可以想见，它们做不了太多事，因为基本上已经失去了大部分脑。但他发现，它们仍然能做的一件事，是调节一餐的大小。于是——

Andrew Huberman: 一个极有信息量的实验。

Dr. Zachary Knight: 我们谈这个的时候得小心措辞，因为这一餐是这样实现的：你得真的把食物放进它们嘴里，然后你一边喂，它们一边咽下去。但到某个时刻，它们终会开始把食物吐出来。这基本上就表明，在某种意义上它们正变得饱足，而且靠的仅仅是剩下的那点脑干。它们能够感知来自肠道的那些信号，并驱动一餐的终止。他还做了别的实验，表明许多来自肠道的信号——胃的牵张（gastric stretch）、肠道在进食后释放的激素，比如 CCK——对这种只有一个脑干的去大脑大鼠，如果你注射这些物质、或以这些方式操纵肠道，就能以恰当的方式改变大鼠吃多少。那么，大鼠没有前脑时做不了什么？它做不到的，是无法对更长期的能量需求变化作出反应：也就是说，如果你把这只去大脑大鼠禁食几天，再开始往它嘴里放食物，它吃的量并不会改变。所以，它基本上不会像你禁食数日后再进食那样吃下更大的一餐。那个实验，加上其他证据，引出了这样一种观点：在脑干、也就是你大脑最靠后的部分，存在控制一餐左右、以 10 分钟或 20 分钟为尺度的神经回路，决定一餐该何时结束；而在前脑、主要是在下丘脑（hypothalamus），存在神经回路，追踪的是『我整体的能量储备水平是多少、我的体脂水平是多少』这类在你禁食时会以数天为尺度波动的量。那些前脑中枢再反馈回去、与脑干对话，调节那些控制一餐大小的脑干回路，好把这两个时间尺度匹配起来。所以，这就是我在最高层面上对控制进食的神经回路的理解。那下面显然还有更多东西在发生。

Andrew Huberman: 太有意思了。你提到体脂，说大脑以某种方式在追踪体脂的量。这引起了我的注意，因为虽然这完全说得通，但我想知道它是怎么做到的——如果我们碰巧知道机制的话。第二个问题是：为什么是体脂，而不是体脂加肌肉量、或者体脂加总体重？体脂与大脑之间传递的是什么信号，让大脑得以追踪体脂？你又为什么认为体脂是关键信号？我明白它代表一种能量储备，但身体状态里当然还有其他重要的东西。

Dr. Zachary Knight: 是啊。嗯，身体状态里当然还有其他重要的东西，生理上受调控的也的确不止体脂。但体脂之所以独特，是因为它代表这份能量储备。所以调节进食行为的神经回路在某种程度上非常特别，因为它有这样一个能量储备。我们实验室也研究口渴和饮水，而你体内并没有水的储备，对吧？基本上其他一切也都是如此。但脂肪不同，我们有这份能量储备，因此大脑知道还剩多少、并据此调整行为，好让你知道去找下一餐有多紧迫，就变得非常重要。所以人们认为，我们所拥有的体脂水平的主要信号是瘦素（leptin）。它是这么一种激素，被发现、被克隆出来是在 1994 年，实际上是由我的博士后导师、洛克菲勒大学（Rockefeller University）一位叫 Jeff Friedman 的科学家完成的，尽管它的历史远早于 1994 年。瘦素背后的故事是这样的：有一家叫 Jackson Labs 的机构，我相信你很熟悉，在缅因州（Maine），从 1920 年代起就一直在饲养小鼠、并卖给主要是研究生理学与行为的学者。他们繁育数以千计的小鼠，算是个向科学界分发小鼠的非营利组织。到了 1950 年代的某个时候，就因为繁育的小鼠实在太多，他们偶然发现了一些自发突变——极度肥胖的突变小鼠，是他们见过最胖的小鼠。这些小鼠不停地吃，个头巨大，是正常小鼠的三倍，而且全是体脂。所以它们就是这些硕大的胖小鼠。他们发现了好几个不同的突变品系，表型全都一样：都极度肥胖，都极度贪食（hyperphagic）。但即使在 1950 年代，他们也能看出这些突变位于不同的染色体上。那时他们根本不知道怎么鉴定基因，那还纯属科幻；但他们知道有染色体这回事，而且突变分布在不同的染色体上。于是他们把其中一个小鼠品系标为 obese（肥胖），另一个标为 diabetes（糖尿病），但两者基本上是一回事。所以很长时间里人们都在纳闷：『这些小鼠到底是怎么了？』后来 Jackson Labs 有位科学家叫 Doug Coleman，他冒出一个想法：要是我们做个实验，把这两个不同肥胖品系小鼠的循环系统连起来，检验这样一个假说——会不会存在某种循环因子、某种由其中一个品系产生、并控制食欲的激素？因为在那个年代，胰岛素（insulin）已知、胰高血糖素（glucagon）已知，已经知道一些参与代谢的激素了。所以，存在一种或许调节体脂水平的激素，在逻辑上是说得通的。而他们的发现非常惊人：当你把 ob 品系与 db 品系接在一起，也就是把两者的循环连通、让激素在两只之间传递时，ob 小鼠——那个品系——体重急剧下降。事实上，不出几周，它看起来就像一只正常小鼠了。它干脆不再进食，几乎失去了全部体脂，基本上在各个方面都变成了一只正常小鼠。而 db 小鼠几乎没什么变化，依旧肥胖，依旧贪食。仅凭这一份数据，Doug Coleman 就提出假说：这两个突变，一个突变在激素上、一个突变在受体上。ob 小鼠突变的是那个来自脂肪的激素，所以它无法产生这种由脂肪而来、向大脑通报你有多少脂肪的激素；而 db 小鼠突变在受体上，所以它感应不到这种激素。那当时只是一个想法、一个假说。但到了 1980 年代，随着技术进步、分子生物学诞生，克隆基因成为可能。不少人试图找出这些小鼠里究竟是哪些遗传突变让它们如此肥胖。Jeff 基本上克隆出了瘦素，并证明 Doug 完全说对了：ob 突变就在这个激素——瘦素——上。后来 Millennium Pharmaceuticals 又证明 db 突变其实是一个受体。这项发现重要，有几个原因。其一，这个 ob 基因只在脂肪里表达，专一地表达在脂肪组织（adipose tissue）中；而且它表达多少，与你有多少体脂直接成正比。所以随着你增重，这种激素的表达会线性升高，然后被分泌到血液里。也就是说，你血液中的瘦素水平，是你体脂储备的直接读数。瘦素的这个受体——瘦素受体，其功能性形式几乎只在脑中表达，而且表达在此前工作已知对食欲重要的所有脑区。所以，这个受体的表达，基本上给了你一张脑内控制饥饿的神经元地图。于是，基本情况是：当你减重时，血中瘦素水平下降，因为你失去了脂肪组织。这种激素的缺位，向脑内所有带瘦素受体的神经元发出信号：它们收不到那个『我正在挨饿』的信号。而这就基本启动了整套针对饥饿的稳态反应。其中很大一块显然是饥饿感增强，但也包括能量消耗下降、体温下降，甚至生育力下降——因为你在挨饿时是不会想去繁殖的。

Andrew Huberman: 自发性活动更少。

Dr. Zachary Knight: 自发性活动更少，这些全都一样。

Andrew Huberman: 嗯哼。

Dr. Zachary Knight: 所以人们认为——我认为这绝对正确——这种激素瘦素（leptin）是从脂肪到大脑的这条负反馈回路的一部分，它基本上告诉大脑你的体脂储备水平，以及去找下一餐有多紧迫。

Andrew Huberman: 太有意思了。我记得，Amgen 制药（Amgen Pharmaceuticals）持有瘦素的专利，指望它能成为一款重磅减肥药。

Dr. Zachary Knight: 是的。

Andrew Huberman: 逻辑是这样的：如果你以某种方式摄入这种激素、或者激活这条通路，大脑就会被骗，以为体脂比实际更多、能量储备比实际更多，于是人基本上就不那么饿、吃得少，并减掉体脂。

Dr. Zachary Knight: 是的。

Andrew Huberman: 那后来怎么样了？我们知道它为什么没起作用吗？

Dr. Zachary Knight: 好问题。瘦素被克隆出来那会儿，人们非常兴奋，因为大家基本上觉得，我们已经把肥胖治好了。当时对这项专利搞了一场竞拍。Amgen 赢了，我记得大概是 2000 万美元的预付款外加特许权使用费，这在当时——其实现在也——是一大笔钱，但在当年更是一笔更大的钱。

Andrew Huberman: 但放到今天，跟各家公司愿意为——

Dr. Zachary Knight: 没错

Andrew Huberman: ……潜在减肥药投入的相比，不过是沧海一粟。

Dr. Zachary Knight: 没错。但在当时、乃至今天，那仍是很大一笔钱。他们做了一项临床试验，给肥胖人群使用瘦素，皮下注射这种激素，结果他们并没有减掉多少体重。问题就在于：为什么？后来揭示出来的是，瘦素的难点在于，肥胖个体大多并不存在瘦素水平偏低的情况，他们的瘦素水平其实偏高。所以他们所处的，是一种瘦素抵抗（leptin resistance）状态。这跟 2 型糖尿病（type 2 diabetes）患者很相似：并不是因为他们缺乏胰岛素，而是因为他们长期处于高胰岛素水平，于是靶组织不再对胰岛素作出反应。人们认为，肥胖与瘦素的关系也是同一个道理。后来，他们回过头对那项临床试验做了重新分析，问了这样一个问题：要是我们把所有人按起始瘦素水平分层会怎样？有些人瘦素水平相对较低，有些更高，有些则非常高。然后再问：重新分析数据后，瘦素到底有多有效？正如你可能预料的，瘦素水平最低的那批人，在给药后减重最多；瘦素水平最高的那批人，减重最少。所以，确实存在一种情形，能让瘦素在其中奏效，理由也就有了：要么是在那部分出于某种原因瘦素水平偏低的人群里——这些人并不像那只肥胖小鼠那样带有突变，他们有一些瘦素，只是没有异常偏高；要么是在减重之后。因为你减掉大量体重之后，瘦素水平会骤降，变得很低，而之所以很难把体重守住，很大一部分原因正是这些瘦素水平太低。所以长期以来人们一直认为，那是一个用瘦素治疗可能真正有用的场景，能帮他们把体重守住。至于它为什么最终没能成为用于该适应证的药物，我真的不理解。我觉得这跟制药行业、跟经济学、跟一堆未必是科学的问题有关。但我认为，未来它仍有可能为这个适应证卷土重来，尤其是现在我们有了这些 GLP-1 药物，有数以百万计的人正在减掉这么多体重，也许他们正想换成另一种药来守住体重。

Andrew Huberman: 嗯，几分钟后我们肯定会谈到 GLP-1、Ozempic 和一些相关化合物。但在那之前，我很想先弄清这个问题：当我们变饿、接近一餐、决定吃什么、再决定已经吃够时，大脑里发生了什么。这些步骤各有不同的回路、或至少不同的神经元吗？如果可以，能否带我们走一遍这个过程——毕竟我们每天都在做这件事，大多数人每天都做，除非他们在禁食——

Dr. Zachary Knight: 嗯

Andrew Huberman: ……一天好几次。当我们想着并接近一餐时，我们的大脑和身体里在发生什么——

Dr. Zachary Knight: 当然

Andrew Huberman: ……吃下一餐——

Dr. Zachary Knight: 当然

Andrew Huberman: ……再决定够了？

Dr. Zachary Knight: 当然。所以，是一些不同的神经元，各自优先参与这些过程的不同方面。我们常常把进食行为、以及许多其他类型的动机行为，划分为欲求阶段（appetitive）和消费阶段（consummatory）。欲求阶段是行为里比如寻找食物的那段，是觅食，是通向实际行为本身之前的所有动作；随后我们把实际行为叫消费阶段，也就是把食物放进嘴里并吃掉它。一般的看法是：前脑回路——尤其是下丘脑里的，但前脑其他部分也有——对欲求阶段更重要，而脑干回路对消费阶段更重要，也就是真正把食物放进嘴里、舔、嚼、咽等等这一整套。在下丘脑里，有一群神经元叫 AgRP 神经元。AgRP 只是个缩写，代表 agouti-related peptide（刺鼠相关肽），不过这不太重要。它们对欲求阶段、对寻找食物、对饥饿时想找到食物并把它吃掉的欲望，绝对至关重要。

Andrew Huberman: 不好意思，就 AgRP 神经元和这个欲求阶段多问一句：已知它们会连接到大脑和身体里那些激发行动欲、让人想动的区域吗？因为我想到自己饿的时候，如果正坐在桌前什么的，我就得站起来去找吃的，得走去吃午饭、或者走到冰箱那儿。它们是不是以某种方式跟促进运动（locomotion）的回路连在一起？

Dr. Zachary Knight: 嗯，它们确实得促成这些事。但它们并没有直接连到那些回路上。它们直接连到的是其他与动机有关的前脑回路。所以我们是这么理解 AgRP 神经元这类神经元在做什么的：它们并不是直接跟运动回路对话、叫你动腿动手去拿起三明治之类的。它们更像是在制造一个动物必须去解决的总体问题，也就是『我饿了，我得弄到食物，要是能有个三明治就太好了』。然后动物动用它的全部心智能力去解决这个问题。所以它们只是在那儿设定目标，而不太负责指挥具体怎么解决。

Andrew Huberman: 嗯哼。

Dr. Zachary Knight: 但这些 AgRP 神经元，在下丘脑底部只有几千个。基本就在前脑最腹侧、最靠底的部分。是极小的一群细胞，却对控制进食行为有着远超其体量的重要性。所以，如果你在一只并不饿的小鼠或大鼠身上刺激这些细胞，这只动物会狼吞虎咽，像快饿死了一样。如果你让这些细胞沉默，动物会活活饿死。你基本上可以给它们食物，它们就是不肯主动吃，直到最后你不得不因为它们掉了太多体重而对它们实施安乐死。人们认为，这些 AgRP 神经元的活动追踪着身体对能量的需求。之所以这么认为，一个理由是它们表达瘦素的受体——就是我刚才讲的那种来自脂肪、通报体脂储备水平的激素。而瘦素会抑制 AgRP 神经元。所以正如你会预期的，如果你体脂很多，那么一个控制饥饿的神经元，其活跃程度应当低于你体脂很少时。这就是瘦素控制饥饿的机制之一。我们实验室从一个略微不同的角度研究了这些 AgRP 神经元的作用，这跟你关于『当我们接近食物、开始一餐时会发生什么』的问题有关，问的是：它们的活动模式是什么？当动物吃一餐时，这群神经元自然的放电是什么样？这是个非常基础的问题，我觉得我们很早就想知道答案了。但直到大约 10 年前才真正能做，因为那时的技术还不存在——这群细胞太小，又在脑中这么深的位置。所以我实验室最早做的实验之一，就是研究这个，第一次去问：动物进食时，这些 AgRP 神经元会怎样。于是，我最早的研究生之一 Yiming Chen，用了一种叫光纤光度法（fiber photometry）的技术：它让我们把一根光纤插进小鼠脑内，从而记录这些 AgRP 神经元的荧光，以此作为它们活动的读数。它基本上是用钙传感器，把钙当作神经活动的替代指标。他最早做的实验之一，我们是这么说的：先让动物饿着，这些 AgRP 神经元会非常活跃，因为动物饿了；然后给它一点食物，看看一餐之中会发生什么。我们原本的预期是，随着动物进食、血液中激素水平开始变化并反馈回来抑制这些神经元，AgRP 神经元的活动会逐渐下降。结果却非常令人意外。我记得他做出这个发现时，基本是冲进我办公室说：『Zach，我给了小鼠那块食物，但最诡异的事发生了——神经元几乎立刻就关掉了。』我说：『Yiming，你搞错了。没关系，你研究生刚起步，这种事常有的。回去把实验重做一遍，然后我们再谈。』但他做了好几次。他说：『你看，Zach，我每次做都这样。我给一只饿着的小鼠食物，AgRP 神经元在短短几秒内，活动就大幅回落到一只吃饱的小鼠会有的水平，甚至早在它咬第一口食物之前。』于是 Yiming 接着做了一系列实验，想弄清到底怎么回事。他通过改变给它们的食物种类、食物可获得的难易、小鼠有多饿，并测量这些 AgRP 神经元的反应，基本上证明了：这些神经元在做的事，是预测。小鼠看着食物，评估它有多可口，把它跟自己有多饿、食物有多容易拿到相匹配，然后在几秒之内，这些神经元就预测出小鼠在即将到来的一餐里会吃多少。所以，本质上这些神经元在小鼠甚至还没咬第一口之前，就已经知道小鼠要吃多少了。你可以用一个很简单的分析来展示这一点：给小鼠不同的食物，看小鼠看到、闻到食物时这些 AgRP 神经元下降多少；这个下降发生在三秒、四秒，差不多那样。然后再看小鼠在接下来 30 分钟里究竟吃了多少。你简直可以画一条直线出来。这是我实验室最早的成果之一，当时让我们所有人、我觉得也让所有人都很意外。但它阐明了一个我们后来反复看到的主题：这些控制内部状态、控制饥饿和口渴之类事情的回路，它们一直在做的，是预测未来。它们能感知来自身体的这些信号，告诉你已经发生了什么，但那些信号很慢；你不会想等上 20 分钟，等你吃下的食物到达胃里、再慢慢开始进入肠道，才去弄清这一餐的营养成分是什么。你会想尽早把它弄明白，对吧？所以动物大概是仅凭经验就学会了：好，闻起来像这样、看起来像这样的东西，大约含有这么多热量，而我知道自己这么饿，所以我会吃掉大约这么多。然后这整套信息都被传送给这些回路，好在一餐开始之前就启动饱足的过程。

Andrew Huberman: 那是饱足（satiation），还是停止觅食，以便——

Dr. Zachary Knight: 嗯

Andrew Huberman: ……动物，或者换算到人，决定：『好，现在我要吃掉这个三明治、这份食物。』

Dr. Zachary Knight: 嗯，问得很好。这个我们还没有完全搞清楚答案。对我刚给你看的那份数据，有一种解读正是你说的：这些神经元所做的，是只控制觅食，并不控制进食。这样就完美了：你看到食物，知道它热量够，神经元关掉，然后你留在那儿把它吃掉，你从欲求阶段过渡到消费阶段。但这似乎并不是全部解释，因为如果你人为地刺激这些神经元、让那个下降永远不发生，只是持续刺激它们，小鼠就会坐在那儿一直吃。所以你没法把它们彻底分开：尽管我们喜欢区分欲求和消费，也知道在脑的不同部位，它们对其中一方更重要，但现实是整个行为是连在一起的，你无法完全拆开。关于这意味着什么，有若干种想法。我刚才提到的一种，是在一餐开始之前就启动饱足的过程。你提到的另一种、也可能是部分答案的，是它在降低这种欲求驱力，让行为得以过渡到消费阶段。还有一种想法是——我之所以叫它们『想法』，是因为我们其实还没完全弄清确切的目的是什么；而且在生物学里，回答某件事为什么发生总是很难。你能弄清发生了什么，但它为何以那种方式演化出来，是很有挑战的。再一种想法是，它参与了我们称之为头期反应（cephalic phase responses）的那些为进餐做准备的必要过程，对吧？著名的例子就是 Pavlov（巴甫洛夫），对吧？基本上就是训练狗把铃声与食物的呈现联系起来，最后单是铃声、在没有任何食物的情况下，就能让狗流口水。而流唾液就是头期反应的一个例子。它的目的，是让你口腔里那些基本上要用来消化食物的酶，恰好在你需要它们之前就位。但还有各种各样别的事，比如胰岛素的分泌会因食物线索而发生、胃酸变化、胃肠蠕动。所有这些都在为这一餐的到来做准备。所以另一种想法是，它可能是那其中的一部分，但它大概所有这些事都在做。

Andrew Huberman: 你们很多人都知道，我服用 AG1 已经超过 10 年了，所以我很高兴他们来赞助这期播客。先说清楚：我不是因为他们是赞助商才吃 AG1，而是因为我吃 AG1，他们才成了赞助商。事实上，我每天吃一次、常常两次，从 2012 年一开始就这么做，一直坚持到现在。如今关于什么才是合理营养，相互矛盾的信息太多了，但有一点似乎存在普遍共识。无论你是杂食者、肉食者、素食者还是纯素者，我想大家普遍认同：你的大部分食物应当来自未加工或最低限度加工的来源，这能让你吃得够又不至于过量，摄取到我们身心健康都需要的充足维生素与矿物质、益生菌以及微量营养素。就我个人而言，我是杂食者，也努力让大部分食物来自未加工或最低限度加工的来源。但我仍然每天一次、常常两次服用 AG1 的理由是：它能确保我拿到所有这些维生素、矿物质、益生菌等等，而且它还含适应原（adaptogens），帮我应对压力。它基本上是一份营养保险，用来补充、而非替代优质食物。所以，早上喝一份 AG1、下午或晚上再喝一份，我就覆盖了自己全部的基础营养需求。而我，和许许多多服用 AG1 的人一样，都反映在一些重要方面感觉好得多，比如精力、消化、睡眠等等。所以，市面上很多补剂其实只针对某一个特定结果，而 AG1 是基础营养，旨在支持与心理健康和身体健康相关的所有层面的福祉。如果你想试试 AG1，可以访问 drinkag1.com/huberman 领取专属优惠。他们会随订单送你五份免费旅行装，外加一年的维生素 D3 K2 用量。再说一遍，是 drinkag1.com/huberman。真有意思。我有一堆问题，但我想放在最前面的一个是：前几天晚上我们在纽约外出吃饭，我当时很饿，那天没怎么吃东西，正盼着一块好牛排。他们端上了面包，法式面包，那是家法式餐厅。我咬了一口，立刻觉得这法式面包好吃极了。黄油也棒极了，于是我就吃了些面包和黄油，这两样我都爱。

Dr. Zachary Knight: 是的。

Andrew Huberman: 后来他们又端来更多，接着开始上——我不知道是谁点的，反正不是我——开胃菜，我意识到这将是一顿丰盛得多、热量密度高得多的餐，于是我对开胃菜的胃口一下子就下去了，因为我知道后面还有更多吃的，对吧？

Dr. Zachary Knight: 是的。

Andrew Huberman: 假如我当时不知道后面还有更多吃的——

Dr. Zachary Knight: 是的

Andrew Huberman: ……我想我会吃掉更多开胃菜，那些看起来也很棒。所以很明显，在那一刻，这些 AgRP 神经元里正发生着点什么。

Dr. Zachary Knight: 对。

Andrew Huberman: 你有点像是在根据新信息做整合。

Dr. Zachary Knight: 没错。

Andrew Huberman: 在光谱的另一端，我做过一期关于进食障碍、特别是神经性厌食（anorexia nervosa）的单人节目，我从该领域专家——研究这个的精神科医生和科学家——那里了解到的一件事是：厌食症患者对食物的热量含量敏感得令人难以置信。

Dr. Zachary Knight: 嗬。

Andrew Huberman: 他们的视觉系统、大概还有其他系统，几乎变成了对食物热量极其精确的计算器。他们为此投入了大量认知。有时这可以——

Dr. Zachary Knight: 有意思

Andrew Huberman: ……逼近、或干脆落在强迫的范畴里，但他们一看到食物，就能告诉你关于这些食物热量的海量信息，甚至食物组合也能——

Dr. Zachary Knight: 对

Andrew Huberman: ……误差范围非常小。

Dr. Zachary Knight: 好。

Andrew Huberman: 而在那种状况下，这显然会驱动回避食物。

Dr. Zachary Knight: 是啊。

Andrew Huberman: 所以我不得不假设，这些 AgRP 神经元也参与了这类事。一个代表的是我举的那个例子里的调节，另一个嘛，咱们就直说吧，因为神经性厌食是精神疾病里致死率最高的一种，很遗憾。

Dr. Zachary Knight: 是的。

Andrew Huberman: 一种病理性的失调，一种适应不良的失调。那么，关于人类的这些 AgRP 神经元，目前已知些什么？我是说，它们存在于人类身上吗？按推测，它们表达瘦素受体。听上去它们能整合信息，既有认知层面的、基于即时经验的，也有视觉、嗅觉的，还有大量既往经验。一块汉堡肉饼，我说不出它有多少热量，我只知道它主要是蛋白质、加一些脂肪。这些神经元在做什么？它们能接触到什么？我一听到下丘脑，想到的都是非常基础的驱力，可你讲的却是对一个实时事件相当精密的分析——

Dr. Zachary Knight: 嗯

Andrew Huberman: ……它在驱动相当细致入微的行为决策，还在不断更新它。

Dr. Zachary Knight: 是啊。

Andrew Huberman: 这可是件大事。

Dr. Zachary Knight: 是啊。

Andrew Huberman: 我们俩都是神经科学家，但对所有在听、在看的人来说，这是件大事。这精细到跟判断某人是敌是友、或者判断你喜不喜欢一部电影一个级别。这是相当精密的加工，不是『吃、不吃』或者『少吃、多吃』。

Dr. Zachary Knight: 没错。

Andrew Huberman: 这些不是开关。

Dr. Zachary Knight: 没错。

Andrew Huberman: 这些是旋钮。

Dr. Zachary Knight: 没错。是啊。这里面内容很多，我尽量拆开讲。首先我想说，它们存在于人类身上，人类是有 AgRP 神经元的。人类的 AgRP 神经元表达瘦素受体，我们认为功能非常相似。其实，研究这类东西——比如饥饿、口渴的基础机制——有个好处：因为这些事对生存太重要了，它们一直处在很强的选择压力之下。所以这套系统里的许多组分都是基因上硬连线的，意思是这些细胞类型有单一用途，在这里就是控制饥饿；它们由特定基因标记，而那些基因在演化中保守。我们还从人类遗传学得知，这条 AgRP 神经元通路在人类中很重要。这里再补一点信息：有一组配套的神经元叫 POMC 神经元，促进饱腹。它们有点像饥饿的阴与阳：AgRP 神经元促进饥饿，POMC 神经元促进饱腹。它们混杂在下丘脑的同一区域，轴突投射到完全相同的下游脑区，人们认为这两种神经元彼此竞争来控制食欲。而这种竞争是通过它们释放的神经肽实现的：其中一个是某个下游受体的激动剂，另一个则是拮抗剂。我们从人类遗传学知道，在重度肥胖人群中，这条通路——AgRP、POMC 神经元及其直接下游靶点——的突变相当常见。

Andrew Huberman: 真的吗？

Dr. Zachary Knight: 所以，至于方式是——

Andrew Huberman: 那么，能不能公平地说，一定程度的肥胖在神经元放电或回路层面是遗传性的？

Dr. Zachary Knight: 我认为体重调节有很大一部分是遗传的，它高度可遗传。问题在于其中有多少归因于单个基因。至于常被引用的那个数字——这是针对重度肥胖人群说的，不只是你见过的那种超重的人，而是那种从很小年纪就极度肥胖、带有某种综合征的人。在这类人里，大约 10% 在这条通路上有突变；突变可能在这个激素 POMC 上，也可能在这些细胞内把 POMC 加工成正确形式的某种酶上，或者——这是最常见的突变——在 POMC 的下游受体上，它叫黑皮质素 4 受体（melanocortin 4 receptor）。所以，在那些从童年起就带有某种遗传性重度肥胖的重度肥胖者中，大约 10% 在这条通路上有突变。因此非常清楚，这条通路参与了人类的体重调节。大多数肥胖，尽管有很强的遗传成分，却并不与这类单基因突变相关，而是与许多突变的效应相关。但我们知道，即便在那种有许多不同遗传成因的多基因肥胖里，大脑也是重要的。我们知道这一点的理由之一是：去看那些通过遗传关联研究被认定与体重相关的基因——已经有过大量遗传关联研究，试图找到与一个人偏瘦还是肥胖相关的突变。大约有 1000 个基因被关联到体重调节，其中绝大多数在脑中表达。它们高度富集于脑相关过程，这说得通，因为体重由食物摄入控制，对吧？而大脑控制行为，大脑也控制能量消耗。所以也许这并不那么令人意外，但很清楚，脑内基因的突变对体重很重要，这与双胞胎研究的结果一致。所以如果你去看同卵（monozygotic）与异卵（dizygotic）双胞胎，对体重遗传度的估计大约在 80% 左右。

Andrew Huberman: 我们该解释一下同卵（monozygotic）、异卵（dizygotic）。

Dr. Zachary Knight: 当然。

Andrew Huberman: 我以前在播客里讲过，就给大家复习一下。

Dr. Zachary Knight: 当然。基本上就是同卵双胞胎与异卵（fraternal）双胞胎的区别。通过比较他们成年后的体重，你就能大致判断这里面多少是遗传、多少是环境。个体之间大约 80% 的差异，被认为有遗传成分。

Andrew Huberman: 哇。

Dr. Zachary Knight: 所以——

Andrew Huberman: 我觉得大多数人没意识到这一点。

Dr. Zachary Knight: 是啊，这——

Andrew Huberman: 而我们如今听到的很多争论，是因为人们确实能做一些事来减掉体脂：运动、改变饮食等等，也许在合适的情况下借助药物——

Dr. Zachary Knight: 嗯

Andrew Huberman: ……如果那合适的话。在我看来，关于人们到底该不该吃得更好、多运动，还是该假定自己所有的肥胖都源于遗传原因、因而去吃处方药，存在一场挺蠢的争论。为什么不可能是几件事的组合呢？

Dr. Zachary Knight: 是啊。

Andrew Huberman: 对我而言，简直就是：人们为什么不去拥抱他们负担得起、对自己又安全的部分或全部工具呢？我就想先把这点摆出来。

Dr. Zachary Knight: 是啊。

Andrew Huberman: 因为这事一被提起，人们就开始想，哦，一旦我们给某件事安上一个遗传来源，我们就是在卸掉个人责任。

Dr. Zachary Knight: 是啊。

Andrew Huberman: 但当然，有些人，我就认识这样的人，一辈子都在跟体重较劲，对他们来说，其中一些新药——

Dr. Zachary Knight: 嗯

Andrew Huberman: ……比如 Ozempic，终于给了他们一个机会，能够减掉体重、感觉更好、并安全地运动。

Dr. Zachary Knight: 是啊。

Andrew Huberman: 举个例子。

Dr. Zachary Knight: 这点我完全同意。我觉得外界对此存在一种误解，关于某件事在遗传上可遗传到底意味着什么；我认为这正是为什么这么多人觉得『体重竟有这么强的遗传成分』难以相信的根源。那就是这样一个想法：你去看 75 年前的人，他们瘦得多；再看今天的人，大约在 1970 年代前后开始，体重出现了一次爆炸式增长，肥胖也在增加。

Andrew Huberman: 是从那时候开始的吗，70 年代中期？

Dr. Zachary Knight: 大致 1970 年代，就是很多人开始——

Andrew Huberman: 还有零食、吃零食。

Dr. Zachary Knight: 所以解释有很多。

Andrew Huberman: 种子油、吃零食。顺便说一句，各位，我不认为那是原因。我觉得原因有很多，但现在社交媒体上满天飞的那些理论——

Dr. Zachary Knight: 嗯

Andrew Huberman: ……关于肥胖为什么在增加，我列过一张理论清单。什么都有，从种子油到吃零食、到智能手机、到各种阴谋论到——真是荒唐。

Dr. Zachary Knight: 是啊。

Andrew Huberman: 真是荒唐。各种假说的范围之广，真是荒唐。

Dr. Zachary Knight: 是啊。难处在于，其中有些可能是真的，但要用实验去检验那些东西实在太难了——

Andrew Huberman: 当然

Dr. Zachary Knight: ……因为它们是发生在整个人群里的，对吧？

Andrew Huberman: 对。

Dr. Zachary Knight: 所以我觉得，人们难以想通的是：怎么可能在比如说 50 年或 75 年里，肥胖就出现了这样一次爆发？变的是环境，而人类遗传在这段时间里并没有改变。进化根本没那么快，人来不及演化，所以这不可能是由于人类出现了突变。

Andrew Huberman: 那退化（devolve）呢？我的理解是，在一个物种内部，演化出新的性状是非常慢的。

Dr. Zachary Knight: 是的。

Andrew Huberman: 但突变会出现，比如 OB 突变，然后你很快就能得到一只动物极胖的版本，对吧？你只需要一个——

Dr. Zachary Knight: 当然

Andrew Huberman: ……如果是隐性等位基因，你需要两个拷贝，接着不知不觉，你就得到一只比普通小鼠大四倍的小鼠——

Dr. Zachary Knight: 当然

Andrew Huberman: ……而这一切都能用体重增加来解释。所以这在一个物种内部可以发生得很快——

Dr. Zachary Knight: 当然

Andrew Huberman: ……在同一个物种内。罕见的是找到一个物种里全新的分支——

Dr. Zachary Knight: 当然

Andrew Huberman: ……带有一个全新的适应性功能。

Dr. Zachary Knight: 当然。

Andrew Huberman: 那似乎更罕见。

Dr. Zachary Knight: 嗯，那倒是真的。确实有些东西演化起来比别的更慢。但就人类而言，我们说的只是两代人。根本没有足够时间让任何有意义的演化发生。

Andrew Huberman: 是啊。我们经历了婴儿潮一代，对吧？

Dr. Zachary Knight: X 世代（Generation X）。

Andrew Huberman: X 世代，那就是我，对吧？然后是随便什么 Y、Z、千禧一代——

Dr. Zachary Knight: 没错

Andrew Huberman: ……或者诸如此类。再往后我就记不清了。

Dr. Zachary Knight: 没错。所以，我觉得人们难以想通的是：体重这次增加明明是环境造成的，对吧？因为唯一变的就是环境，遗传上什么都没变；可我前面说的又同样是事实——体重极其可遗传，是最可遗传的特征之一，大约在 80% 左右。我们所知道的、比体重更可遗传的东西，屈指可数，其中之一是身高，对吧？大多数疾病都不如体重那么可遗传。这怎么解释？思路是这样的。人群中的体重存在一个分布。所以在任何一个社会、任何一个时间点，总有些人更瘦、有些人更胖。这个分布、以及你落在分布里的哪个位置，主要由遗传决定。你可能是那种带有『节俭基因』（thrifty genes）的人，基本上让你储存能量，于是你会更偏胖的一侧；你也可能带有另一些让你没那么饿的基因，于是你落在偏瘦的一侧。环境所做的，是把整个分布平移，也就是把均值挪动，让所有人、或大多数人变得更重。所以有句人们有时会说的话：遗传装上子弹，环境扣动扳机。也就是说，遗传设定了你的倾向，然后环境可以把这种倾向揭示出来。于是，随着我们经历了这次环境变化，出现了所有这些——我们并不确切知道变了的、重要的到底是哪些东西——但有这么多超加工食品、高度可口的食物，还有你提到的各种别的，种子油，谁知道那重不重要。某些人带有这些潜伏的突变，让他们比如对可口食物特别敏感。在更早的年代，他们本来可能挺瘦，但如今，正因为他们带着那种对超加工食品敏感的潜在能力，就在我们所处的这个环境里增重了一大堆。这仍然是因为遗传，但它同时也需要环境这个成分。我是说，退一步看，对吧？你把任何人关进监狱、只喂他 1500 卡路里，就能让任何人变瘦。这类实验我们是做过的。有个著名的实验，明尼苏达饥饿实验（Minnesota Starvation Experiment），对吧？他们把人关起来，不过那是在二战期间。他们找了一群健康志愿者，每天喂 1600 卡路里，就问：如果你基本上让人处于半饥饿状态，会发生什么？不出所料，他们减掉了惊人的体重，满脑子想的都是食物，体温下降、心率下降，整个人变得对食物着迷。你对任何人永远都能这么做，对吧？但在某个并非那种处境的既定环境里，你增重的倾向就会由遗传决定。这就是那个思路。

Andrew Huberman: 我非常欣赏这番描述，我知道还有很多人也会，因为关于肥胖增加的解释，以前从没有以这种准确和细致的程度、就遗传与环境的交互被讲清楚过。能不能公平地说，我们环境里变了的，是食物可以随手免费获得？我昨天走过机场，每隔大约 20 米就有一台自动售货机或一家餐馆。热量的成本——

Dr. Zachary Knight: 嗯

Andrew Huberman: ……是相当低的，对吧？

Dr. Zachary Knight: 是啊。

Andrew Huberman: 买到高质量、有营养、又好吃的食物是贵的——

Dr. Zachary Knight: 嗯

Andrew Huberman: ……我会这么说。但获取热量是相当便宜的。

Dr. Zachary Knight: 是啊。我觉得那是个说得通的假说，是若干说得通的假说之一；要是它一点贡献都没有，我反倒会惊讶。但现实是，这类人群层面的问题，实在太难真正弄清楚，因为你没法做实验，对吧？我们没法造一个平行社会，去操纵其中一个变量、再看人们会不会变胖。所以我觉得，食物的可获得性、随手可得、价格低，大概是其中一部分。另一部分大概是——不过这同样没有被证明——这些超加工食品有若干特征，容易让人增重。这就要说到一项很漂亮的工作，不知道你听没听说过，来自 NIH 的 Kevin Hall，他研究的就是这个。在我看来，他是当今做这类人类肥胖研究做得最好的人。他做的实验是：把人带进 NIH、带进医院，让他们住院几周，这样他就能精确控制他们吃什么。他做过一个很漂亮的实验，基本上是让厨师准备两类食物，一类超加工，另一类非超加工、更接近天然全食物、更健康的食物。但他们非常用心，使得把食物拿给独立的评分者、拿给人去品尝时，人会说：『这两样差不多一样可口，我喜欢这道超加工菜，跟喜欢这道非超加工菜差不多。』

Andrew Huberman: 超加工菜举个例子是什么？像盒装的通心粉奶酪——

Dr. Zachary Knight: 正是，那类东西

Andrew Huberman: ……加点培根之类的？

Dr. Zachary Knight: 正是。

Andrew Huberman: 对比摆在一份蔬菜旁边的一点意面和一些——

Dr. Zachary Knight: 正是

Andrew Huberman: ……一块不错的三文鱼之类的。

Dr. Zachary Knight: 正是。

Andrew Huberman: 好。

Dr. Zachary Knight: 正是。然后把人带进医院，基本上让他们想吃多少就吃多少：先吃超加工餐，也就是连着几周给他们超加工餐可选；然后换成非超加工餐；也按相反顺序做一遍，也就是另一半人先吃普通食物、再吃超加工食物。他发现的是，尽管人们给两类食物的可口度打分相同，他们却明显多吃了超加工食物，而且在那两周被供给超加工食物期间，他们真的增重了。等你把他们换过来，他们又减重了。所以思路是：你可以有两套偏好程度相同的食物，但超加工食物里有某种东西，让你真正吃起来时吃得更多。关于为什么会这样，有若干种想法。一种想法是，这些超加工食品被优化过，脂肪、糖、蛋白质的比例调到刚好，能在一开吃之后促使你吃得更多。这可能是一部分。另一种想法是，全食物有个大特点：消化它们需要更多能量，而且体积更大。那项研究里有个很显眼的点：你光看餐盘的照片，热量数是一样的，但非加工食物那盘看起来食物多得多、远超超加工食物那盘。那只是因为全食物体积更大，因为没那么高的能量密度。所以，而我们知道，比如体积在短期内是调节食物摄入的一个重要信号。所以光是吃进更多体积，就可能有价值。类似这样的地方还有很多。所以我觉得那是另一个说得通的假说，但真相是，我们其实并不知道。

Andrew Huberman: 我有个假说，我不想逼你去臆测，但既然你研究并发现了参与欲求与消费行为的神经元和回路能基于经验与预期进行学习，我觉得至少问一句你的想法是合理的。所以，我一直很留意大众对——咱们叫它们排除性饮食（elimination diets）——的看法，就是有人只吃肉——

Dr. Zachary Knight: 嗯

Andrew Huberman: ……或者改成纯素饮食，或者做某种限时进食（time-restricted feeding），或者做各种已被证明能促进减重的不同做法，前提是人们遵从热力学定律、摄入的热量少于消耗的热量。

Dr. Zachary Knight: 是啊。

Andrew Huberman: 对。我确实相信『热量进、热量出』（calories in, calories out）。到达那个目标有很多不同路径，有些更痛苦、有些没那么痛苦，取决于个人的生活方式、运动等等，不一而足。但让我们暂且假设一下：基于 Kevin 关于高加工食物与全食物的研究，进食时确实会发生某种学习。

Dr. Zachary Knight: 是的。

Andrew Huberman: 而且这种学习是随时间发生的，于是我们的大脑和食欲开始把味道、常量营养素、蛋白质、脂肪、碳水化合物这些变量，以及关于常量营养素的知识关联起来。一块鱼主要是蛋白质，带一些脂肪。

Dr. Zachary Knight: 嗯哼。

Andrew Huberman: 一碗米饭主要是碳水化合物，带一些蛋白质。

Dr. Zachary Knight: 是啊。

Andrew Huberman: 在上面放一小块黄油，也就有了一些脂肪，对吧？这挺显而易见的。但味道、常量营养素含量、热量——我们已经知道厌食症患者用眼睛就能极其精确地把这些数出来。

Dr. Zachary Knight: 嗯哼。

Andrew Huberman: 所以它们有可能，再说一次，代表了这一点的一种病态极端。还有微量营养素含量，甚至可能是氨基酸含量，比如亮氨酸有多少。现在，大多数人不会去想一顿饭里含多少亮氨酸，但我们知道亮氨酸对肌肉代谢的某些方面很重要。它存在于某些蛋白质中，而不存在于另一些蛋白质中。通常，你在蔬菜里找到的亮氨酸会比在一块鸡肉里少，诸如此类。而且，当人们吃的大多是非加工或最低限度加工的食物、并且不混在一起吃时——我们说的不是把这些东西一起炖、或全部搅在一起，那听起来很恶心，对吧？西兰花、米饭和一块鸡胸肉一起打成糊，光听着就很糟糕。但分开来吃，如果再加点橄榄油、一小块黄油，那听起来就相当不错了。

Dr. Zachary Knight: 嗯哼。

Andrew Huberman: 但高度加工的食品，在某种程度上，就是把宏量营养素、微量营养素（如果有的话），以及食物中那些大脑神经元似乎会留意的其他特征混合在一起，然后赋予它一种统一的味道。比如一片多力多滋（Dorito），对吧？

Dr. Zachary Knight: 是的。

Andrew Huberman: 一块糖果棒，我们把它跟产品、跟这种加工食品的名字、跟包装联系在一起。但我可以设想，这就是我的假设：这所谓地“混淆”了我们的神经回路，其方式与我们热力学上的需求——我们消耗了多少、又需要吃多少——不太吻合。相反，当我吃一块牛排加一份蔬菜时，我之后其实就不太想吃碳水化合物了。如果先吃碳水化合物，对我来说就很难，因为我太喜欢碳水化合物的味道了——

Dr. Zachary Knight: 对

Andrew Huberman: ……尤其是当它们和脂肪结合在一起的时候。但似乎当人们退一步说“我要吃最低限度加工的天然完整食物”时，调节进食量会更容易些。我猜这不只是因为他们想更健康。那可能是促成这种转变的动因，但大脑开始学会把食物的体积、气味、味道、这些东西的外观，与饱腹感联系起来，到了这样一种程度：哦，我吃了一块鱼，氨基酸已经够了，所以也许我就不需要再吃那么多别的东西了。或者蔬菜提供了体积和纤维，而且蔬菜往往也可以非常美味。于是营养素、热量和味道之间形成了一种关联，其方式更恰当地匹配了机体的能量需求——

Dr. Zachary Knight: 对

Andrew Huberman: ……在这里，这个机体就是我们人类，而高度加工食品绕过了这一切。

Dr. Zachary Knight: 对。

Andrew Huberman: 好吧，我意识到这番话说得有点冗长，请见谅，不过我的听众已经习惯了。每当我想把某个话题摆上——这里没有双关的意思——摆上桌面来讨论，我愿意认为它至少能激发一些额外的思考，去想想某个对很多人来说实在很令人困惑的领域，在这里就是营养与进食行为。原因如下，这也是我要说的最后一点。我有几位朋友，他们一辈子都很胖——

Dr. Zachary Knight: 对

Andrew Huberman: ……对他们来说，下面这套饮食效果特别好。我不是饮食教练，不是营养师，也不装作是。我会说，吃肉、鱼、蛋、蔬菜和水果这类蛋白质和食物，坚持几个月，然后再根据自己的进食情况酌情把淀粉类加回来。无一例外，他们都减掉了大量体重。他们对此非常满意。他们只加回最少量的淀粉类，体重也保持住了，而且他们也在运动，但大多数情况下并不比以前运动得更多。我不认为这本身就是肉、鱼或蔬菜的功劳，我觉得是他们终于对不同食物里含有什么、以及自己真正需要什么，形成了一种体会。而且无一例外，他们都会说：“哦，我去了那个聚会，吃了一块蛋糕，吃了三四口之后就觉得不好吃了。”所以这一点也很有意思。所以我想听听你对这件事的看法。我们不是在定义什么新饮食法。我不卖任何饮食方案，也不做这类事。但我觉得很惊人的是，当人们开始吃最低限度加工的天然完整食物时，我不得不想，他们的大脑在食欲、渴望，以及某种关于食物到底给没给他们提供东西的下意识理解方面发生了变化，而高度加工食品基本上绕过了这一切，只是让你吃得更多。

Dr. Zachary Knight: 对。

Andrew Huberman: 也许是抱着能得到某种东西的希望，而那样东西你很可能根本没得到，或者得吃下大量这种食物才能得到。

Dr. Zachary Knight: 对。这里面有几个有意思的观点。就你刚才说的，我脑子里冒出两个。一个是，当这些人吃更简单的饮食、更多天然完整食物时，到底发生了什么。我认为很可能在起作用的，是“感官特异性饱腹感”（sensory specific satiety）这一现象被调动起来了。

Andrew Huberman: 嗯哼。

Dr. Zachary Knight: 所谓“感官特异性饱腹感”，就是这样的一个概念：当你反复接触某一种风味或味道，你基本上就会对它失去食欲，你会对那种风味或味道产生特异性的食欲下降。这就是为什么，正如你所说，基本上如果你一开始先吃蛋白质，过一阵子你就会“我不想再吃三文鱼了，但现在想来点碳水化合物”，因为你产生了这种感官特异性饱腹感。而且，其实众所周知，如果你简化饮食，把饮食弄得非常简单、只有寥寥几样东西，光是感官特异性饱腹感就能让你吃得更少。根本原因就是饮食里的花样变少了，你不想再吃同样的东西。所以我认为很多饮食法其实并不在于某种特定的宏量营养素或某一种特定食物，而只是在于它们减少了饮食的多样性。到最后你就是吃腻了同样的东西。这个想法背后的思路是，从进化上讲这很重要，好让你吃得多样化。这大概也是为什么你吃完一顿咸鲜的饭菜之后会想吃甜点，诸如此类。不过我脑子里冒出的第二个想法，正如你提到的，就是“学习”这个概念，我们对食物的偏好有很大一部分并非天生，而是由学习驱动的，对吧？当然，有些东西是天生的。比如把糖放到婴儿舌头上，它会微笑，表示喜欢；如果放苦的东西，它会皱眉；老鼠也会这样，刚出生的小鼠也一样。但风味和对食物的感知，大多并不只是甜或苦，而是复杂得多的一种感觉：它涉及气味，涉及味道，还涉及这些味觉和嗅觉如何与营养素的摄入后效应相互作用。于是，在胃里、在肠道里（主要是在肠道里）对这些营养素的感知，被认为会反馈回来，进而改变你对这些食物的偏好。这类例子很多，你光从日常经验就能想象出来。大多数人第一次喝啤酒、或第一次喝一杯咖啡时，都觉得它难喝，对吧，因为它极苦。但后来我们却会渴望这些东西，因为我们知道它们对我们的身体有什么作用。我们喜欢它们对身体的作用，而这并不只是让我们像吃药一样去摄入它们。我们其实在某种程度上改变了对那种风味本身的感知。我们真的会开始细细品味那种先前觉得恶心的风味。这是因为我们对某样东西是好是坏的感觉，取决于我们的内部状态。所以有个有意思的想法：也许这些含有如此之多不同成分、组合又如此不天然的超级加工食品，会不会让这种“了解不同食物和风味的营养成分”的学习过程受损，因为大脑就是不习惯它。大脑习惯的是说“这是一块鸡肉，主要是蛋白质，所以我可以把这个味道和氨基酸含量联系起来”，可面对一种成分如此庞杂的东西，也许就更难做到了。

Andrew Huberman: 而且，情况难道不是这样吗：肠道里的神经元、以及我们消化食物时肠道产生的激素，还有大脑中控制食欲和进食的神经元，都必须针对宏量营养素含量来调校，因为这些就是营养素的“三原色”，而营养素正是我们得以日复一日维持生存的方式。

Dr. Zachary Knight: 对。

Andrew Huberman: 对吧？我的意思是，用更简单的词就够的地方，我并不想显得更玄乎。我基本上想说的是，我们大脑里控制这些行为的神经元——既包括进食，也包括停止吃某样配料或整顿饭——不可能针对某一种特定食品、或针对鸡肉、鸡蛋、牛排、扁豆来调校，而是针对氨基酸含量、尤其是必需氨基酸含量、必需脂肪酸，以及就碳水化合物而言，针对能补上我们可能已经耗掉的那部分糖原的东西。对吧？如果真的把它拆到生物学层面，进食是有目的的，而我的理解是，进食的目的就是按需补充这些东西。

Dr. Zachary Knight: 对。

Andrew Huberman: 而不是针对尝起来咸鲜，或者尝起来——

Dr. Zachary Knight: 完全正确。完全正确。那些感官线索只是些标记，用来告诉大脑那种物质里可能有什么。

Andrew Huberman: 嗯哼。

Dr. Zachary Knight: 我想，如果从宏观上看热量与宏量营养素、微量营养素之间的这个区别，我会说你看到的是：大多数控制饥饿的神经回路，主要是针对热量的。举个例子，一个 AgRP 神经元，我可以把糖、脂肪或蛋白质灌进小鼠的胃里，只要它们热量相等，对 AgRP 神经元的抑制程度就一样。

Andrew Huberman: 真的吗？

Dr. Zachary Knight: 对。

Andrew Huberman: 那么，把一小滴橄榄油送进动物肚子里，比方说含有 120 卡路里的橄榄油，和 120 卡路里的鸡胸肉效力相当？

Dr. Zachary Knight: 在这些 AgRP 神经元的层面上，是的。

Andrew Huberman: 所以它们不关心宏量营养素。

Dr. Zachary Knight: 它们不关心宏——不关心。它们真正在意的是能量。

Andrew Huberman: 好吧。那我之前的假设很可能是错的。

Dr. Zachary Knight: 它们真正在意的是能量。

Andrew Huberman: 嗯哼。

Dr. Zachary Knight: 确实有一些神经回路更关注某一种具体的宏量营养素，不过我认为我们对它的运作机制了解得还远远不够。而且我觉得证据很清楚：迄今为止被最有力“捍卫”的宏量营养素是蛋白质。所以说到蛋白质，我认为糖和脂肪的摄入其实并没有被强力捍卫，意思是你不吃糖也完全没事。基本上，比如你可以用氨基酸来合成糖。而且你不会像……比如说，如果你让自己挨饿、产生了对蛋白质的渴求那样，发展出一种专门针对糖的食欲。我觉得区别在于，蛋白质由必需氨基酸构成。有那么——我忘了是九种，我想是九种——氨基酸是你的身体无法合成的。你绝对需要它们，否则就会死。而糖和脂肪则可以和其他宏量营养素互相替换。另外还有些东西也是你绝对必须摄入的，比如氯化钠，也就是钠。所以，如果你让一只动物缺钠，它基本上会产生一种惊人的盐欲（对盐的渴求），而且那完全是天生的。但我认为，在宏量和微量营养素层面上，盐欲和蛋白质食欲大概是受调控最强烈的两样东西。

Andrew Huberman: 我想稍微停一下，感谢我们的赞助商之一 LMNT。LMNT 是一款电解质饮料，含有你需要的一切。也就是说，电解质钠、镁、钾，含量和比例都恰当，而不含你不需要的东西，也就是不含糖。我以及本播客的其他人已经谈过，补水对大脑和身体正常运转有多么关键。哪怕是轻微的脱水，也会削弱认知和身体表现。摄取充足的电解质同样重要。钠、镁、钾这些电解质，对你身体里所有细胞的功能都至关重要，尤其是你的神经元，也就是神经细胞。把 LMNT 溶在水里喝，能很容易地确保你获得充足的水分和充足的电解质。为了保证摄入足量的水分和电解质，我早上起床后会把一包 LMNT 溶在大约 16 到 32 盎司的水里，基本上起床第一件事就把它喝掉。我在做任何体育锻炼时也会喝溶于水的 LMNT，尤其是在炎热、出汗很多、流失水分和电解质的日子里。LMNT 有好多种很好喝的口味。我最喜欢西瓜味，不过我承认我也喜欢树莓味和柑橘味。基本上所有口味我都喜欢。LMNT 最近还新出了一条罐装气泡 LMNT 产品线。这些不是要溶在水里的粉包，而是罐装 LMNT，你像开任何罐装饮料、像开汽水一样把它拉开就行，但你摄入的是水分和电解质，而且不含糖。如果你想试试 LMNT，可以访问 drinklmnt，拼作 L-M-N-T .com/huberman，购买任意 LMNT 饮料冲剂即可领取一份免费 LMNT 试吃装。再说一遍，drinklmnt.com/huberman 即可领取免费试吃装。我们能不能花点时间谈谈体重稳态，我觉得会很有用。假设有人决定想减点体重。他们稍微做点热量限制，要么多运动，要么少吃，或者两者都做。他们的体重下降了一点。比方说减了 10 磅，其中 8 磅是体脂。他们也掉了一点点瘦体重。现在他们处于一个新的、更低的体重。这时 AgRP 神经元会不会有动机驱使他们去寻找更多食物？换句话说，他们是变得更饿、更有动力去找吃的、去进食，还是这些 AgRP 神经元会“学会”：嘿，体重变低了，我不需要再这么频繁地使劲去找那么多食物了？

Dr. Zachary Knight: 不，实际的情况是，你减重时 AgRP 神经元会更活跃，而这些神经元的长期激活——部分原因是你减重后血液里的瘦素（leptin）水平更低了——正是那股驱动力，那股反调节的驱动力，促使你随后吃下更多食物。

Andrew Huberman: 那人们到底是怎么把体重保持住不复胖的呢？

Dr. Zachary Knight: 嗯，部分答案就是：他们并没有保持住。

Andrew Huberman: 真的吗？因为我倒想争辩一下，我这几位朋友以前很重，而且很长一段时间里多余的体重大多都是体脂。他们看起来状态好得很——

Dr. Zachary Knight: 对

Andrew Huberman: ……就是按我之前描述的那种吃法。顺便说一句，我并不推崇某一种特定的饮食法。我有吃纯素的朋友，也有吃纯肉的朋友，等等。但我之前描述的那种饮食模式，对他们来说极其成功。我没有做过随机对照试验。在营养领域，那不是我的职责，可他们状态确实很好。他们自称有饱腹感。他们对目前的进展非常满意，我没听说他们总是饿，我听到的反而是他们一直都有饱腹感。

Dr. Zachary Knight: 嗯，我想说的是，长期以来人们一直在努力开发能帮人持续减重的饮食法，结果一直很不成功。确实有些人出于各种原因能成功减重并保持住，但我不确定自己能很好地解释这些个案里到底发生了什么、他们怎么会成为规律之外的例外。他们身上有什么不同，让他们得以成功？

Andrew Huberman: 有些人还把酒戒了。

Dr. Zachary Knight: 对。所以还有别的因素。

Andrew Huberman: 没错。

Dr. Zachary Knight: 所以，我想如果你——

Andrew Huberman: 也就是说，清醒时的行为调节比微醺（醉酒）时要好。

Dr. Zachary Knight: 你可以改变自己的环境。不过这其实指向的是：减重的反调节反应到底是什么？这一点有人研究过。最早是从能量消耗的角度研究的。而且，能量消耗在人身上的测量其实出人意料地比食物摄入更容易，因为人们不会准确告诉你他们吃了什么。如果是自由生活的普通人，他们得填问卷。结论是：你每减掉一公斤体重——大概 2.2 磅，我想——你的能量消耗每天会下降约 30 千卡。嗯，不算特别多，但这很可观，30 卡路里。那么如果你像你说的减掉 10 磅，那就是 150 卡路里，日积月累就上去了。关于这一点有个有意思的现象：如果你找来曾经肥胖、后来减掉大量体重的人——Rudy Leibel 大约 25 年前做过这样一项研究——找来减掉 100 磅的人，再找一组身高、体重、基本身体成分都与这些已减掉 100 磅的人相同的对照组，比较他们的能量消耗。减掉全部体重的人，其能量消耗比从未肥胖过的人低约 25%。这些减重成功的人，我们称之为“减重后的肥胖者”（reduced obese），那些研究里就是这么叫的。意思是现在出现了一种慢性的亏空：他们必须比一个看起来和他们一样、身高一样、体重也一样的人少吃 25%，才能维持住那个体重。目前不清楚的是：这到底是因为那些人本来代谢就偏慢、本来就注定会肥胖，于是你其实是在比较两组本就不同的人；还是因为增重以及长期处于较高体重的过程改变了大脑，以至于一旦你减掉体重，这种改变就不可逆了。不过已有至少追踪一年的研究，这种能量消耗上的差异在一年之内似乎并没有恢复。现在的问题是，这真的是主要效应吗？减重这么难，是因为能量消耗，还是因为你更饿？后者其实更难测量。不过还有一项很漂亮的研究，也是 Kevin Hall 做的，专门研究这个。他用了一个非常巧妙的办法，用了一种药。他基本上的思路是：你可以测量人的体重，也可以测量人的能量消耗；而根据“热量进、热量出”，如果我们能准确测出体重和能量消耗，就能反推出这个人实际吃了多少。那就来看看，让人减重时，他们的食物摄入会怎么变化。但这里有个诀窍：你得用一种不会只是叫他们去跑步机上跑的方式来做，因为如果你叫人去跑步机上跑步减重，他们基本上就会一直想着自己正在做这件事。所以你得用某种隐蔽的方式，提高他们的能量消耗、让他们减重，却不让他们意识到正在发生什么。于是他们给受试者用了这些药，SGLT2 抑制剂，是一种可以口服的药片，本来用于治糖尿病。它阻断肾脏里的一种蛋白质 SGLT2，而这种蛋白质是葡萄糖被重吸收回血液所必需的。于是基本上发生的是，你每天会经由尿液排出约 90 克葡萄糖，但你自己并不知道。这会让你损失能量，于是这些人会减掉一些体重。然后再测量他们的食物摄入如何变化。结果显示，你每减掉大约两磅体重，饥饿感每天就会上升 100 卡路里。所以基本上，平均每减掉两磅，能量消耗下降 30 千卡，食欲下降 100 千卡。有些人会是例外，由于我们尚不理解的某些生理方面，他们完全不会经历这些。所以，饥饿感上升似乎才是人们觉得保持体重如此困难的主要原因。

Andrew Huberman: 这似乎是转入 GLP-1、胰高血糖素样肽 1（glucagon-like peptide 1）、Ozempic、Mounjaro 以及类似药物的绝佳过渡。我对这些药物的来龙去脉的理解是：有一位对希拉毒蜥（Gila monster）着迷的生物学家——这种爬行动物不需要频繁进食——在它们血液里发现了一种肽，叫 extendin——

Dr. Zachary Knight: 对

Andrew Huberman: ……让它们可以很少进食。偏偏就是它抑制了希拉毒蜥的食欲。而且它有一个类似的同源物，这个我们不清楚，我也不太清楚确切的序列同源性，但在小鼠和人体内都有一种类似的肽能抑制食欲。可以的话，能否请你讲讲，目前对 GLP-1 抑制食欲的机制已知些什么，它作用在身体的哪个部位、和/或大脑的哪个部位？

Dr. Zachary Knight: 当然。

Andrew Huberman: 还有你对这些药物的解读、目前那边正在发生什么。好的、坏的、令人兴奋的——

Dr. Zachary Knight: 当然

Andrew Huberman: ……难看的。

Dr. Zachary Knight: 当然，我很乐意。

Andrew Huberman: 还有别的都行。

Dr. Zachary Knight: GLP-1 的故事里，希拉毒蜥是个重要的转折，这个我后面会讲。其实它还要往前追溯相当久。所以我得先退一步说：这些药最初是作为糖尿病药物开发的。糖尿病基本上是血糖升高的一种状态，要么是因为你产生的胰岛素不足，要么是因为你的胰岛素不起作用。早在 20 世纪 20 年代，差不多正是发现胰岛素的时候，人们发现了一种现象，叫作“肠促胰素效应”（incretin effect）。它是怎么回事呢——

Andrew Huberman: 肠促胰素（Incretin）？

Dr. Zachary Knight: 对，肠促胰素。

Andrew Huberman: 不是那个“cretin（傻瓜）效应”。

Dr. Zachary Knight: 不是 cretin 效应。

Andrew Huberman: 这个 cretin 效应，你在日常生活和网上到处都能观察到。开个玩笑。

Dr. Zachary Knight: 所以它叫肠促胰素（incretin）效应。你可以把它理解成 increase insulin（增加胰岛素），因为这个效应的作用正是如此。

Andrew Huberman: 嗯哼。

Dr. Zachary Knight: 当时的思路是：如果你经口摄入葡萄糖、也就是口服葡萄糖，对比把等量的葡萄糖静脉注射进去，口服时产生的胰岛素比静脉给药时更多。这提示，摄入葡萄糖这个过程本身有某种东西，促使释放更多胰岛素，并让你更准确、更有力地降低血糖。

Andrew Huberman: 有意思。

Dr. Zachary Knight: 这有点反直觉，因为在胰腺里——胰岛素是从胰腺、从 beta 细胞（β 细胞）释放的——胰腺是直接感知血液中的葡萄糖浓度的。所以这提示，胰岛素的释放并不只是响应血糖的变化，还响应第二个因子。于是他们把那个因子叫作“肠促胰素”（incretin）。通过各种实验，人们证明这种肠促胰素效应来自肠道：当你吃一顿饭、糖经过肠道时，肠道会产生某种物质，增强血液中葡萄糖所引发的胰岛素反应。人们立刻意识到，这可能有极大的价值。原因在于，你可以用注射胰岛素来治疗糖尿病，但胰岛素是危险的，对吧？因为如果胰岛素打太多，你会让自己低血糖，甚至可能致死，对吧？所以必须非常小心。而肠促胰素效应的关键在于，它并不直接引起胰岛素释放，而是增强当你血糖较高时本来就会发生的那次天然胰岛素释放。所以它有点像是给天然胰岛素释放加了个放大器。于是，在之后的年月里，每当有人发现一种新激素，就会去测它：它是不是这个肠促胰素？结果失败了很多次，它们都不是。胰腺还分泌另一种激素，叫胰高血糖素（glucagon）。胰高血糖素也是 20 世纪 20 年代发现的，它有点像是“抗胰岛素”。血糖低的时候，胰高血糖素被释放，促使肝脏把葡萄糖释放到血液里。所以胰高血糖素和胰岛素是两种相互对立的激素。胰高血糖素早为人所知，但人们在 20 世纪 80 年代发现，胰高血糖素基因在胰腺以外的其他组织中也有表达，而且会被差别化加工。这种蛋白质经不同的加工，会产生胰高血糖素以外的不同激素。他们在肠道里发现了其中一种，因为它来自同一个基因、只是稍有不同、被切割的方式略有差别，就把它叫作“胰高血糖素样肽”。而这种激素正是一种肠促胰素。基本上，如果你把它加到 beta 细胞上，就会得到这种对葡萄糖响应增强的胰岛素反应。于是就有了这个想法：好，这说不定能成为一种很棒的糖尿病药，对吧？我还得说，人们还发现了另一种肠促胰素，叫 GIP，G-I-P，这在后面谈其他一些药物时会很重要。它也是一种来自肠道的激素。那么，把 GLP-1 做成药物的难点在于，它的半衰期极短，在血液里的半衰期只有大约两分钟。所以即便你给人注射 GLP-1，也基本派不上用场：既不会降低食欲，也不影响血糖，因为它降解得太快了。而它之所以被降解，是因为有一种酶，叫 DPP-4，专门降解 GLP-1。所以人们最先尝试的是：我们来做这种酶的抑制剂，好增强天然的 GLP-1 信号，这些就是已获批的糖尿病药，叫 gliptins（列汀类）。你大概听说过，最常见的是 Januvia。它们能把肠道天然产生的 GLP-1 水平提高大约三倍，而且治疗糖尿病确实有效。

Andrew Huberman: 人会瘦吗？

Dr. Zachary Knight: 人不会瘦。

Andrew Huberman: 有意思。

Dr. Zachary Knight: 而这也是我们得以知道 GLP-1 的天然功能其实并不是控制体重的关键原因之一：用这些 DPP-4 药物你能把它的水平提高三倍，已有数百万人服用过，他们并没有瘦。这个问题问得很好。三倍固然不错，但你还想再提得更高，对吧？而要做到这一点，光阻断这种酶不行，你必须真正造出一种在血液里更稳定的 GLP-1。这就轮到你提到的这种蜥蜴登场了。它在自己的毒液里产生一种稳定形式的 GLP-1。没人知道为什么。有一种假说认为，这跟这种蜥蜴——如你所说——两餐之间间隔很长时间有关，它需要调节自己的血糖。谁也说不准这是不是真的？但结果倒是歪打正着，因为来自这种蜥蜴的这个 GLP-1，半衰期有两个小时。于是第一个获批的 GLP-1 药物，基本上就是这个来自蜥蜴的分子。它叫 exenatide（艾塞那肽），2005 年获批。治糖尿病效果不错，半衰期两小时。你注射它，并不会带来特别多的减重。两小时是挺好，但还不够好。于是制药行业就想：“我们能不能再把它改进得更好？”于是他们开始改造这种激素，做突变、接上脂质尾，让它能结合血液里的蛋白质从而被稳定下来。

Andrew Huberman: 摆弄化学那套活儿。

Dr. Zachary Knight: 对，正是如此。我认为下一个重大进展是 liraglutide（利拉鲁肽）这个化合物。liraglutide 于 2010 年获批用于糖尿病，随后在 2014 年获批用于减重。liraglutide 在血液里的半衰期大约是 13 小时。这下开始有点厉害了。我们从两分钟、到两小时、再到 13 小时。它在血糖和糖尿病控制的各方面效果更好，而且他们开始看到有些人在减重。反应差异很大，并不是每个人用 liraglutide 都会瘦。他们注意到的其中一件事，我觉得是真实世界里药物研发如何运作的一个极精彩的例子：很多服用 liraglutide 的人，如今半衰期变长了，开始出现恶心，这就限制了他们能用多大剂量的 liraglutide。这是这类 GLP-1 药物已知的副作用，会引起恶心和这种胃肠道不适。但他们发现，随着时间推移，恶心会就这么慢慢消失。于是他们开始做剂量递增，逐步提高受试者用的剂量。你先按这个剂量用一个月，再按略高一点的剂量用一个月，然后再按略高一点的剂量用一个月，就这样一点点往上加，这些副作用会重新出现，但随后又会消失。等一路加到最高剂量时，人们才真正开始大幅减重。这里面有两层意思。制药行业意识到：哇，这些可能是非常有效的减重药。另外，这个我们原以为是“致命缺陷”的恶心，人们居然能习惯它，然后它就消失了。它会发生——那个词叫 tachyphylaxis（快速耐受）。意思是，肠道里引起这些效应的受体，在长期暴露下会发生某种下调。所以 liraglutide 上市至今已有 14 年了，一直在用，但你仍然只得到大约 7% 到 10% 的减重，这不错，但不算惊艳。已经很了不起了。不过后来 semaglutide（司美格鲁肽）出现了，2017 年获批用于糖尿病。semaglutide 就是 Ozempic，也以 Wegovy 的商品名作为减重药销售。而 semaglutide 现在的半衰期是七天。于是我们从两分钟、两小时、13 小时，走到了七天。有了七天的半衰期，你真的可以把浓度大幅拉高。随后他们就看到人们开始真正减重了。在其中一些试验里，人们减掉了 16% 的体重，这在以前是无法达到的。

Andrew Huberman: 在多长的时间跨度里？

Dr. Zachary Knight: 通常需要大约一年。

Andrew Huberman: 好。那减掉的体重里，大部分来自体脂，还是来自其他部分？

Dr. Zachary Knight: 通常的数字是：如果你减重，无论是通过节食还是服用这类药物，并且你不采取诸如高蛋白饮食或抗阻训练之类的措施，那么你减掉的部分里，有 25% 到 33% 会是肌肉，其余才是脂肪。

Andrew Huberman: 但正如你说的，其中一部分可以通过抗阻训练和/或摄入更高蛋白的饮食来抵消。

Dr. Zachary Knight: 对，如果你摄入足够的蛋白质、并认真做举重训练，几乎可以完全消除这种流失。显然，并不是所有人都愿意这么做。关于这个副作用到底有多严重，有很多讨论。对老年人来说，你不会希望再掉肌肉，因为他们本来就已经在大量流失肌肉了。另一方面，也有人提出反驳，我觉得也挺有说服力：没错，你是在掉一些肌肉，但你同时也在甩掉这么多脂肪，而当你不再扛着那么多体脂时，也就不再需要那么多肌肉了。所以体重更重的人天然肌肉更多，因为他们需要靠这些肌肉来带动身体，对吧？所以——

Andrew Huberman: 对，重度肥胖的人，小腿往往非常粗壮。

Dr. Zachary Knight: 正是。

Andrew Huberman: 然后他们一减重，就——

Dr. Zachary Knight: 正是

Andrew Huberman: ……我特意提到小腿，是因为它们承受了身体的很大一部分负荷。

Dr. Zachary Knight: 正是。所以，这种瘦体重（肌肉量）流失到底是多严重的问题，目前仍是个悬而未决的问题。不过，制药行业现在已经全力投入研发基本上能防止这一点的药物了。所以这大概会是未来会出现的事。

Andrew Huberman: 抱歉打断一下，这些药物带来的减重，是食欲下降的结果，还是代谢其他某个方面的结果？如果是食欲下降的结果，那它发生在大脑和肠道层面，还是两者兼有？

Dr. Zachary Knight: 几乎完全是食欲下降，而且几乎完全发生在大脑层面。

Andrew Huberman: 哪些神经元？

Dr. Zachary Knight: 目前认为，这些药物的关键靶点是这两个区域里的神经元。一个叫孤束核（nucleus of the solitary tract），另一个叫最后区（area postrema）。

Andrew Huberman: 所以我们又回到脑干了。

Dr. Zachary Knight: 回到脑干。这些其实正是我前面讲的那个去大脑大鼠故事里的神经元。

Andrew Huberman: 嗯哼。

Dr. Zachary Knight: 这些正是去大脑大鼠身上被保留下来的脑区。去大脑大鼠仍保有这些非常靠尾端的脑干结构。它们是两个非常特殊的脑区，因为它们接收来自迷走神经的直接输入。迷走神经是支配胃、肠、心脏和肺的神经，算是肠道到大脑的主要通路，提供了从肠道到大脑的大部分神经输入，告诉你诸如胃的扩张程度、肠道里有多少营养素、呼吸等等这些信息。而几乎所有这些迷走神经纤维，都终止在脑干的这两个结构上。

Andrew Huberman: 我一听到 postrema（最后区），就想到恶心。

Dr. Zachary Knight: 没错。

Andrew Huberman: 因为我以前学过，postrema 里含有能引发呕吐的神经元。这似乎很能对上——至少在逻辑上——这样一个想法：刺激、激活 postrema 内这些神经元上的受体，或许能解释一过性恶心这个副作用的一部分——

Dr. Zachary Knight: 确实能对上

Andrew Huberman: ……也就是 Ozempic 及相关药物的副作用。

Dr. Zachary Knight: 对。目前的看法是，很大一部分恶心来自激活最后区（area postrema）的神经元，而很大一部分生理性饱腹感来自激活孤束核（nucleus of the solitary tract）的神经元。当然，整个大脑是互相连通的，所以如果你真的把 NTS 和 AP 里的这些神经元打开，它们会去跟下丘脑以及所有其他脑区对话，会改变整个大脑。所以并不只是那两个区域，但这些药物并不太容易进入大脑。它们能少量渗透进脑内，但不会渗透到整个大脑。而且一般认为，如果你用荧光标记版本的这些药物去观察、从而看清它们到底去了哪里，它们会富集在脑干的这些结构里。所以人们才认为，这大概就是它们发挥作用的位置。

Andrew Huberman: 那是因为 postrema 和 NTS 里这些化合物的受体特别丰富，还是因为那个位置的血脑屏障在某种程度上更薄弱？

Dr. Zachary Knight: 是因为血脑屏障更薄弱。基本上，它属于一个叫“室周器官”（circumventricular organ）的区域，意思是它是大脑里少有的几处血脑屏障被削弱的地方之一，因此物质可以从外面进入脑内。这对这些大分子肽很重要，因为它们不是小分子，而是带着脂质链之类东西的大肽。所以它们实际上只能进入大脑中血脑屏障被削弱的那些区域。

Andrew Huberman: 我特别感谢你提到 GLP-1 的半衰期问题，以及这些 DPP4 拮抗剂尽管把循环中的 GLP 提高了三倍、却并没有带来减重这一事实。

Dr. Zachary Knight: 嗯哼。

Andrew Huberman: 这跟人们提出的不少说法都有关，比如说某种食物或某种饮品能提升 GLP-1。

Dr. Zachary Knight: 对。

Andrew Huberman: 我其实以前说过，我很爱喝马黛茶（yerba mate）。我父亲那边是阿根廷人，它是已知的食欲抑制剂，但它含有咖啡因和其他兴奋剂，或许能解释其中一部分作用。而且它并不是强效到大多数人会把它当作减重化合物来依赖的食欲抑制剂。不过话说回来，它是我偏爱的咖啡因来源，但我以前也说过，有一些证据表明它能提升 GLP-1。但按你刚才所说，它带来的那点 GLP-1 提升，极不可能产生那种足以让肥胖者出现任何显著减重的食欲抑制效果，而且想来这还要与咖啡因的兴奋作用区分开。

Dr. Zachary Knight: 正是，对。

Andrew Huberman: 所以你没法把它摘出来，因为它是个成分复杂的化合物——

Dr. Zachary Knight: 对

Andrew Huberman: ……这个马黛茶这东西，里面含有很多成分。不过我也观察到，当有人在社交媒体上说“嘿，这东西能提升 GLP-1”时，你会直言发声。我觉得你说得相当到位：等等，Ozempic 和那类药物把 GLP-1 提高了上千倍。

Dr. Zachary Knight: 嗯哼。

Andrew Huberman: 当你说某种食物、饮品、或者也许某种补剂能提升 GLP-1 时，它极不可能把 GLP-1 提升到那个量级。意思是，除非达到上百倍、上千倍的提升，否则把 GLP-1 说成是任何食欲抑制效果的来源，大概都不妥当。

Dr. Zachary Knight: 对，这些完全正确。所以我觉得，有时候区分药理学效应和生理学效应很重要。生理学的，指的是这种激素在你体内天然做的事，以及能被像换一种食物吃这样的自然因素所调节的部分。换一种食物、这种食物对那种食物，也许能让你的 GLP-1 有两倍的变化。但正如我们从那些 DPP-4 抑制剂所知道的，这并不会真正改变你的食欲，因为那些药物把它提高了三倍。这些 GLP-1 激动剂其实是药理学效应，是只有靠药物才会出现的效应。你在血液里得到的这些药物浓度，会比天然激素高 1,000 到 10,000 倍。所以没有任何一种饮食能给你带来那种浓度。

Andrew Huberman: 而且这事也没有先例。那我们到底该不该为此担心呢？他们做过临床试验、也处理了安全性问题，但当你谈论的是一种本质上属于肽类激素的东西被提高上千倍——

Dr. Zachary Knight: 对

Andrew Huberman: ……如果我们谈的是另一种肽类激素，随便挑一个，催产素、雌激素、睾酮——

Dr. Zachary Knight: 对

Andrew Huberman: ……笼统地说，它们其实并不是、大多数人会担心的是上千倍的剂量——

Dr. Zachary Knight: 对

Andrew Huberman: ……像那样的东西。显然，确实有一些临床适应证需要那么做。不过，我对 GLP-1 激动剂那不断扩大的文献的观察是，似乎在减少饮酒方面也有改善。顺便问一句，为什么提高 GLP-1 会减少对酒精的渴望呢？看起来 GLP-1 激动作用有益的事情，清单在不断变长。

Dr. Zachary Knight: 对。

Andrew Huberman: 但我们谈论的是超生理水平——

Dr. Zachary Knight: 完全正确

Andrew Huberman: ……在人服用它的时候。再说一次，我并不反对它——

Dr. Zachary Knight: 对

Andrew Huberman: ……更偏向支持它，我只是在关注文献。

Dr. Zachary Knight: 我想说，这完全正确。当你把一种激素的水平提高上千倍时，你需要谨慎，看看会发生什么。但说到底，这是个实证问题：它到底对人做了什么？而这只能通过实验来回答。我觉得这些 GLP-1 药物有个很多人没意识到的好处：最早的那些自 2005 年起就已存在并获批了。就连 Ozempic——它大概也就是最近一两年才进入公众视野——我想也已经存在了七年左右。而且这些药物做过大型临床试验。迄今的证据是，它们似乎极其安全，而且正如你所说，不只是极其安全，似乎还带着这些意想不到的健康益处，有些情况下甚至与减重无关。正因为你所提到的那些原因，FDA 对制药公司的糖尿病药有一项要求，就是做这些大型心血管结局试验。基本上就是去测量中风、测量心脏病发作、以及任何心脏原因导致的死亡。都是大试验，比如 2 万人、四年、耗资大约十亿美元。semaglutide、也就是 Ozempic 试验的数据去年出来了，正如预期，降低了心脏病发作、中风、以及心脏原因的全因死亡率。但真正令人惊讶的是，其中很大一部分似乎在人们还没减重之前就发生了。也就是说，在服药者减掉显著体重之前，安慰剂组和 semaglutide 组之间就已经出现了差异。而且他们减重的多少，与心脏病受保护的程度之间没有相关性。这让很多人认为，其中一些效应其实可能来自 GLP-1 类药物在做、而我们没预料到的其他事情。于是有一个正在浮现的观点：它们有抗炎作用。最后区（area postrema）和 NTS 这些脑区，对一种叫“炎症反射”的反射也非常重要，这个反射基本上从迷走神经起始，传到脑干的这些脑区，再返回身体，去防止失控的炎症。因此人们认为，这些药物或许有抗炎效应，可以解释其中一部分现象。

Andrew Huberman: 听起来这些药的专利又给延长了 100 年。这是个生物制药圈的玩笑。补充说明一下背景：药物可以获得专利、以商品药形式销售，在专利到期前都不会有仿制药版本。除非公司能找到另一个获批的临床用途，那样它就能只以品牌名、而非仿制药版本重新上市。所以很多公司，一旦做完了安全性测试，又考虑到他们在研发（R&D，research and development）上投入的一切，就会有非常大的动机——不一定是去找新药，而是给同一种药找新用途——

Dr. Zachary Knight: 完全正确

Andrew Huberman: ……并且不让仿制药版本进来掺和。

Dr. Zachary Knight: 对，完全正确。

Andrew Huberman: 所以，基于 Ozempic 相关化合物听起来还有这些新增用途，很可能要过很久才会有仿制版 Ozempic 上市。

Dr. Zachary Knight: 我想是要等一阵子。我不清楚专利的确切状况，但我猜仿制药版本问世还得有一阵子，不过竞争正在大量涌来。现在每一家大型制药公司，或者几乎每一家大型制药公司，都有一个 GLP-1 项目。

Andrew Huberman: 真的吗？

Dr. Zachary Knight: 而且其中一些真的挺令人兴奋。这个领域的大趋势，是人们所谓的“GLP-1+”，意思是：你拿一个 GLP-1 激动剂——它本身已经能带来 15% 左右的减重——然后再往里加别的东西，赋予它额外的性质。有一个化合物来自 Eli Lilly（礼来），就是生产市面上另一种我们还没谈到的药的公司，那就是 tirzepatide，治疗糖尿病的商品名是 Mounjaro、治疗肥胖的是 Zepbound；它在几乎各个方面都更好，是比 Ozempic 更优的药。所以人们减重更多，一年大约减 21%。在可比剂量下副作用更少。这似乎是因为另一种药 tirzepatide 有两个靶点，而不是一个。Ozempic 只是 GLP-1 受体激动剂，而 tirzepatide 是 GLP-1 与我们谈过的另一种肠促胰素 GIP（G-I-P）的双重激动剂。看起来，带上这种 GIP 激动作用，实际上起到了抗恶心的作用，在某种程度上抵消了 GLP-1 在最后区引起的部分恶心。最后区这个恶心中枢里有 GIP 受体神经元。它让你能在抑制恶心的同时，把 GLP-1 激动的剂量进一步往上调，从而获得更多减重。那么现在谈谈未来，也就是尚未上市、但未来几年会出现的药。生产 tirzepatide/Mounjaro 的 Eli Lilly，有一款三重激动剂目前正处于三期临床试验。这就是把三种激素合而为一：所有这类药都有的 GLP-1、作为抗恶心组分的 GIP，再加上胰高血糖素（glucagon）本身。这三种激素全合在一片药里。胰高血糖素的作用是提高能量消耗，这是胰高血糖素一个已知效应。于是你基本上吃得更少、恶心没那么严重，而且现在在基础状态下就在燃烧更多热量。这款药的结果令人难以置信。基本上已发表过一项二期试验，人们在——我想是 48 周的周期——结束时减掉了 25% 的体重，而且当时还在继续减。所以我们不知道终点在哪，也不知道上限是多少。现在有更大规模、更长期的试验在开展，想把这一点弄清楚。但到了那个程度，一旦减重超过体重的 25%，你说的基本上就是减肥手术（bariatric surgery）了，而那是目前我们手里最好的手段，就像人们为了——

Andrew Huberman: 所谓“胃部钉合”

Dr. Zachary Knight: 对。

Andrew Huberman: 切掉胃的一部分。

Dr. Zachary Knight: 切掉肠道的一部分。所以实际上，它是减肥手术的药理学版本。另一个我觉得非常令人兴奋的，是 Amgen（安进）的一个化合物。目前它还只是个代号，叫 AMG 133。它在同时靶向 GLP-1 和 GIP、也就是双靶点这一点上像 tirzepatide。但与激活 GIP 受体的 tirzepatide 不同，这个 Amgen 化合物是抑制它。而出于人们尚不理解的原因，无论激活还是抑制这个受体，都会让你减重。所以这仍是个谜，关于其中机制争议很多。不过这个 Amgen 化合物抑制 GIP 受体的方式是：它是一种抗体。前面那些全都是肽，而这个要大得多，是真正的蛋白质，是一种抗体。正因为是抗体，它的存续时间长得多，甚至超过 semaglutide 那七天，所以它在血液里大约能待上一个月之类。于是你给人每月注射一次，他们就减掉极其可观的体重。而且，至少在这项初期试验里，试验结束时他们停药了，人们把减重效果维持了六个月。

Andrew Huberman: 真厉害。

Dr. Zachary Knight: 可能是因为这种抗体的长效作用，也可能是因为我们尚不理解的其他原因。而且这才只是两个例子。还有各种各样别的疯狂事情在发生。所以我觉得，它真的在制药界引爆了一股兴趣热潮。基本上，这属于那种事：一旦你看到某件事是能做到的，一下子就改变了所有人的看法。于是肥胖药物研发，从 10 年前一个人人都想躲开的领域——因为有太多关于药物结果不安全的噩梦般的故事——变成了如今所有人都全力押注的方向。

Andrew Huberman: 对，我记得大学时 fen-phen（芬氟拉明-芬特明）那场风波：一款减肥药上市后，人们出现心脏问题、开始有人死亡，于是被撤市，之后这个领域基本上就沉寂了——

Dr. Zachary Knight: 对

Andrew Huberman: ……沉寂了很长一段时间。一方面是为了把话题拉回大脑，另一方面也因为它与我们一直在讨论的 Ozempic 和 GLP-1 直接相关：大脑里还有别的调节进食的神经元，还有别的参与食欲控制的肽，我得说一些小众圈子已经开始热衷使用它们了。顺便说一句，早在这些药获 FDA 批准之前，小众圈子里就已经有人在服用 GLP-1 类似物了。这些圈子我并不属于，但偶尔我会把耳朵凑过去，听听人们在用什么。眼下这些圈子里的一大热点，是使用处在促黑素细胞激素（melanocyte-stimulating hormone）通路上的其他肽。你前面提到过含黑皮质素受体的神经元。能否请你稍微讲讲，在没有任何药理学刺激的情况下，这些神经元是做什么的，以及为什么人们会想用这些药物去刺激这些通路？当然，我们并不是在推荐这么做。

Dr. Zachary Knight: 对。

Andrew Huberman: 但我确实觉得，鉴于其中一些神经元也参与性行为，而且已有 FDA 批准用于治疗女性性欲低下之类的用途，这其中有部分化合物是获得了 FDA 批准的；这些有意思的下丘脑神经元正开始受到更多关注，而且我预言，基于它们在进食、食欲和体重控制中可能扮演的角色，它们很可能在不太遥远的将来以更显眼的姿态进入视野。

Dr. Zachary Knight: 你刚才提到的那种激素，科学家称之为 alpha-MSH，它是 POMC 基因的产物。就像我们刚才谈到胰高血糖素可以被加工成不同东西一样：在某些细胞里，它被做成胰高血糖素这种激素；在另一些细胞里，被做成 GLP-1。POMC 这个基因也能被加工产生不同的激素，其中一种就是 alpha-MSH，它对进食控制非常重要。而下丘脑弓状核里的这些 POMC 神经元——正是我前面谈到的那些 AgRP 神经元所在的同一区域——这两组神经元对体重调节有着相反的作用。alpha-MSH 抑制食物摄入，AgRP 神经元促进食物摄入。它们交汇的地方，是这个黑皮质素 4 受体（melanocortin 4 receptor），它对体重调节很重要。alpha-MSH 是激动剂，它把这个受体打开；而 AgRP 肽是拮抗剂，把它关掉。正如我前面提到的，有大量人类遗传学证据把这条通路与体重调节联系起来。多年来人们一直努力把 alpha-MSH 做成药物，一直非常困难。现在有一款药获批了，名字我大概会说错，是 setmelanotide 之类的，它是一种 MC4 受体激动剂，主要用于相对小众的人群，比如这条通路有突变的人，并没有作为药物被广泛使用。真正的难点一直是副作用：这类药有时会出现血压升高，部分原因在于这条通路不只控制食欲，还控制自主神经张力和交感神经系统的激活。所以，把今天聊的一切往回退一步看：我讲过控制能量平衡和体重的短期系统与长期系统——短期系统在脑干，长期系统在下丘脑，长期系统就是瘦素、alpha-MSH 和 AgRP。我 15 年、或者 20 年前刚入行学这些东西的时候，教条是：你只能通过长期系统、通过操纵长期系统来影响体重，因为你对脑干短期系统做的任何操纵，动物都会代偿掉。当时有一些著名的实验：他们拿 CCK——一种和 GLP-1 类似的激素——注射进大鼠体内，一天注射好几次。已知 CCK 能减小单餐的食量，它也确实减小了单餐食量，但大鼠从来没掉过体重，因为它们只会多吃几餐来代偿，而且靠多吃几餐代偿得恰到好处。于是当时的说法是：这根本不可能，除非你击中那个调节体重设定点的区域，也就是下丘脑、长期系统，否则动物总会代偿。但后来制药行业发现——我猜也许本不该那么令人意外，但对某些人来说确实意外——如果你就是一天 24 小时、一周 7 天不停地击中那个受体、那个短期系统，绝不让它停，那你就会减重，对吧？所以单靠短期系统就足以造成体重调节。另一方面，含有 alpha-MSH、AgRP 神经元、POMC 等等的长期系统，一直很难用药物去靶向。因为我们讨论过，瘦素其实并不太管用。所以我认为，正如你提到的，既然已经看到 GLP-1 类药物的成功，接下来会对考虑这另一条通路重新燃起兴趣。我觉得它可能兴起的一个方向，是考虑把二者联用，也许用在减重的不同阶段。所以，或许在科学上很说得通——我不知道实践上是否行得通——你先用 GLP-1 药物把体重减下来，然后在某个节点，也许停掉那种药，换用一种更以下丘脑为中心、以瘦素为基础的药物来把体重保持住。也就是说，用 GLP-1 药物迫使自己减重，再用基于瘦素、作用于下丘脑的药物去说：“好，这就是我们新的体重设定点，别再抵抗已经发生的这次减重了。”这在实际中是否真的合理还很难说，因为 GLP-1 药物有太多益处，甚至超出减重本身，所以人们可能并不想停药。但这是一种思路。

Andrew Huberman: 非常有意思。我很想聊聊多巴胺。

Dr. Zachary Knight: 当然。

Andrew Huberman: 我们总听人说多巴胺跟愉悦有关。我愿意认为，我至少起了点小作用，让大家相信它也、而且也许主要地参与到动机、各种形式的学习，以及很多其他事情里，各位。多巴胺干的事很多。它甚至在眼睛里表达，控制对光的适应，所以它确实干很多事。但人们当然认为，多巴胺参与我们对食物的渴望、或者从食物中获得的愉悦。那么多巴胺与食物、进食行为相关的真实情况到底是什么？你在《Nature》上发表过一篇很精彩的论文，标题是——我们会在节目说明的字幕里放上链接——《Dopamine Subsystems that Track Internal States》（追踪内部状态的多巴胺子系统）。出于种种原因我很喜欢这篇论文，但能否请你讲讲你在多巴胺与进食相关的发现里最精彩的部分，我确实知道大家会觉得非常有启发。

Dr. Zachary Knight: 当然。太好了。嗯，多巴胺在进食方面到底起什么作用，这是个很好的问题，我觉得也是个很难回答的问题。有很多误解。我认为证据表明，多巴胺大概并不怎么参与食物的愉悦感，也就是那个味道、那种享乐体验。我们这么认为的一个理由是：你可以造出完全没有多巴胺的小鼠——Richard Palmiter 几十年前做过——它们对食物仍表现出同样的那类情感反应。你把甜的东西放进它们嘴里，它们会喜欢，对吧？多巴胺在食物方面似乎真正重要的，是两件事。一是付出努力去获取食物的动机，尤其是在需要高强度努力的时候。所以如果你让一只小鼠按杠杆来得到一粒食物，它要是完全没有多巴胺，就不会去按；如果多巴胺水平低，它就只肯稍微干一点。所以多巴胺对某种“给行动注入能量”、激励你去从事困难任务很重要。多巴胺真正重要的另一件事是学习。它对于“哪些线索预示了对身体有用的东西”的学习很重要，而进食正是其中的核心例子。我们那篇论文讲的，就是这种学习其实发生在两个不同的时间尺度上、针对两类不同的线索。我们谈多巴胺与学习时几乎总在讲的、也很重要的，是学习环境中的外部线索如何预示像“有食物可得”这样的事。比如你看到麦当劳的招牌，就知道那意味着里面有好吃的东西。多巴胺参与的就是学习那个外部线索意味着什么的过程。而这是个非常快的时间尺度的过程。比如在实验室里，我们会播放一个音调，然后给动物喝一口含热量的溶液。只要两者相隔几秒，它就能学会这个音调与“食物即将出现”之间的关联，但也仅此而已。而这是个依赖多巴胺的过程。但还有第二种慢得多的时间尺度的、关于食物的学习，它不是关于“我去哪儿能买到汉堡”，而是关于吃这种食物的体验、口腔感官体验、它的味道、它的风味、它的质地，如何与摄入后效应相关联。

Andrew Huberman: 我得说，这似乎和麦当劳的例子极其相关，因为在你的实验情境里，那个音调就相当于麦当劳招牌上的金色拱门。

Dr. Zachary Knight: 正是。

Andrew Huberman: 但以我的经验——恕我直言——我吃过的麦当劳食物，大多数跟其他真正好吃的汉堡、薯条之类的比起来，并不算好吃。所以你是说，多巴胺是把那个信号（金色拱门、或者那个音调）与“某个特定地点有食物”联系起来所必需的。

Dr. Zachary Knight: 正是。

Andrew Huberman: 但不是把信号与从那种食物中获得愉悦的体验联系起来。

Dr. Zachary Knight: 正是。

Andrew Huberman: 这和我吃麦当劳的经验非常吻合，我大概有 20 多年没吃过一口麦当劳了。

Dr. Zachary Knight: 是。

Andrew Huberman: 那我得饿得够呛才行。

Dr. Zachary Knight: 我也没吃过。有意思的是，“金色拱门”这件事，不过是神经科学界谈多巴胺时爱用的一个例子，结果现在我开始下意识地也张口就讲金色拱门——

Andrew Huberman: 对

Dr. Zachary Knight: ……尽管我自己也有几十年没在麦当劳吃过了。

Andrew Huberman: 据我所知，In-N-Out Burger 更好吃，取材大概也更好。这些我们不打算细讲，但各人有各人的偏好。不过我确实觉得挺有意思，因为我们这里谈的，我认为跟高度加工食品、包装这个话题有关——

Dr. Zachary Knight: 没错

Andrew Huberman: ……食物的商品化，这个概念是说，我们被食物吸引，是出于我们对它预期味道之外的那些东西。

Dr. Zachary Knight: 没错。

Andrew Huberman: 有这么多背景因素。

Dr. Zachary Knight: 没错。所以我认为人们常做的一个重要区分，是「想要」（wanting）和「喜欢」（liking）之间的区分。不知道你之前在播客里有没有聊过这个。

Andrew Huberman: 有，我在 Stanford 的同事 Anna Lembke 上过播客，讲过多巴胺关乎的是「想要」，而不是——

Dr. Zachary Knight: 正是

Andrew Huberman: ……「享受」。

Dr. Zachary Knight: 正是。

Andrew Huberman: 多数情况下是。

Dr. Zachary Knight: 对。所以「喜欢」是吃下它的那一刻主观上的享乐愉悦，而「想要」就只是你想要的东西。这两者随时都可能脱钩。你可能想要某些东西，可到头来真得到了，其实并不享受。我觉得人生里很多事都是这样。

Andrew Huberman: 确实。

Dr. Zachary Knight: 所以，多巴胺在让你「想要」某样东西上非常强效，却未必让你「喜欢」它。这是一方面。但还有另一方面，很重要、研究得却少得多，而我觉得有意思得多，那就是：你如何把与食物相关的这些感官线索——它的味道、它的风味、它的气味——和身体由此产生的后果联系起来。这一点极其重要，因为我们对某种食物或饮品喜欢还是不喜欢，很大程度取决于它摄入之后的效应。比如说，你会渐渐喜欢上含热量的东西。这也是成年人会吃蔬菜和其他咸鲜食物、而小孩却觉得那些难吃的原因之一。哪怕它们有点苦，你通过经验学会了：吃这个让我感觉舒服。甚至也许在完全潜意识的层面上，也会发生某种学习。当然，咖啡、啤酒这类东西上也会出现这种情况。于是就有一个想法：还存在另一种慢得多的学习。我说它慢，是因为从你尝到食物，到它真正进入肠道、释放出可能驱动这一过程的激素，中间隔的时间相当长，往往相隔几十分钟。但这究竟怎么运作，一直不清楚。有人提出多巴胺可能参与其中，但并没有得到太多关注。所以我们着手研究：多巴胺在这些摄入后反应里到底扮演什么角色，并且为多巴胺系统画出一幅图谱——多巴胺系统是如何反应的，不是在你看到金色拱门时（以往做的通常是这类实验），而是在你把营养物质直接送进胃里，或者在口渴时把水直接送进胃里，诸如此类的情况下。而我们观察到，存在这几类不同的多巴胺神经元群，它们被调谐得会对信……（原文在此截断）

Andrew Huberman: 嗯。

Dr. Zachary Knight: 于是，带头做这个项目的研究生 James 基本上是这样来研究的：给小鼠不同的液体，然后测量多巴胺反应。他发现，小鼠喝下这些液体之后，会出现一种延迟的多巴胺反应，而且这种反应与血液重新补水相关。也就是说，当血液恢复水分时，一大批多巴胺神经元会被强烈激活。他推测，这种多巴胺神经元的延迟激活可能是一个信号，让野外的动物能够学会：「我刚吃的那个食物是在给我补水的。」于是他做了一个实验：基本上给它们两种不同的味道，模拟两种不同食物的味道，其中一种补水，另一种不补水。动物根本分辨不出来，因为他是把水直接灌进它们胃里的。他证明，这些多巴胺神经元对它们学会那种关联至关重要。这就是这件事的来龙去脉。

Andrew Huberman: 我太喜欢这个了，我来说说为什么。我上大学的时候，出于现在已想不起的某个原因，决定在自己身上做个实验：一顿吃含水量相当低的东西，比如一块肉，或者配点奶酪之类的。有人会把它叫 keto（生酮）餐，但我当时并不是生酮状态。我甚至觉得那时我根本不知道什么是生酮饮食。然后下一顿，就吃沙拉和一些水果。就这样来回切换。反正我一般一天也只吃两三顿，一天里就那么多小时嘛。而我发现这样特别有饱腹感、特别顶饿。

Dr. Zachary Knight: 有意思。

Andrew Huberman: 而且我当时感觉特别好，我能想出一大堆不同的理由来解释。你应该还记得，90 年代有那么一些理论、推崇一种饮食法，就是把碳水化合物和蛋白质分开来吃。那时候确实有些稀奇古怪的说法。

Dr. Zachary Knight: 好。

Andrew Huberman: 我这么说，评论区肯定要来「围攻」我了。它大概其实并不怪。我敢说，那样做之所以有用，多半有某种酶学上的依据。你要是喜欢，就尽管去做。我对它本身没什么倾向，不偏不倚。但我注意到的一点是：含水量低的那些餐食，不管是因其中所含的食物本身，还是可以说因为没被「稀释」，吃这些东西是一种不一样的味觉体验——

Dr. Zachary Knight: 嗯

Andrew Huberman: ……跟吃一大份沙拉之类的东西不一样。

Dr. Zachary Knight: 对。

Andrew Huberman: 总之，我现在不这么做了，就那么停了。不过那是个挺好玩的实验。而且我觉得它挺划算，因为当时我当学生没什么钱，一般果蔬比肉类之类的东西便宜。但说正经的，你认为人在多大程度上会因为食物的含水量而吃多或吃少？

Dr. Zachary Knight: 对，这是个有意思的问题。有这么一条建议：你要是饿了，先喝点东西、喝点水，看看还饿不饿。它背后的想法是，也许人类并不总能——我们的内感受，也就是感知身体需要什么的能力，并不完美。有时候我们会搞混，饿的时候其实是渴，渴的时候其实是饿。有一些证据表明这么做可能有帮助。不过我想说，在现代生活的大多数情形里，这个效应大概不算大，但这是个有意思的想法。

Andrew Huberman: 嗯。

Dr. Zachary Knight: 对。

Andrew Huberman: 这就把我们带到「口渴」这个话题了，这个——

Dr. Zachary Knight: 对

Andrew Huberman: ……你们实验室研究得很多的话题，还有渗透压（osmolarity）这个话题——

Dr. Zachary Knight: 对

Andrew Huberman: ……盐的摄入之类的。大体上说，这些东西是怎么关联起来的？意思是，会不会有这种情形：我们真正需要的是盐，结果却吃掉一大堆 Parmesan 奶酪？昨天我还被团队打趣来着，因为我偶尔出差路上，不太喜欢大多数机场里能买到的那些食物，所以会带上一大块特别好的 Parmesan 奶酪，掰一块下来吃。再吃半根黄瓜，还有——不是罐装金枪鱼，而是那种很棒的、橄榄油浸的瓶装金枪鱼柳，现在有卖的，味道真的很好。这不是罐头金枪鱼，是真的好吃。多数时候，在能吃到一顿像样的饭之前，我宁可吃这些，也不吃飞机上摆在我面前的东西，大多如此。所以这事常被拿来打趣，但我注意到，比方说有时候我吃着奶酪会想：「哦，其实我真正想要的只是盐。」

Dr. Zachary Knight: 对。

Andrew Huberman: 我真正想要的是盐。我今天喝了不少咖啡，又多喝了几杯水。也许我只是馋盐，搞混了，于是把这奶酪吃过量了——

Dr. Zachary Knight: 是

Andrew Huberman: ……而其实我追求的是盐。正如你指出的，我们对自己到底需要什么的理解相当粗糙，而且常常会超出应有的分寸。

Dr. Zachary Knight: 对。

Andrew Huberman: 尤其当食物是搭配在一起的时候。

Dr. Zachary Knight: 对。

Andrew Huberman: 那么盐、水，还有姑且说热量。在生物学层面上，我们是怎么准确地、或者不那么准确地去追求这些东西的？

Dr. Zachary Knight: 好，那我会——

Andrew Huberman: 我这是把难题丢给你了。

Dr. Zachary Knight: 我知道。这感觉——

Andrew Huberman: 不过你——

Dr. Zachary Knight: 这感觉像我的资格考。好吧，一般认为，控制盐欲、对水的口渴、以及对热量的饥饿，是由几套彼此分离的系统掌管的。所以它们大体上涉及不同的脑区、不同的神经元、来自身体的不同信号。总的来说，饥饿和口渴是相当可分的，不过我想说，二者发生相互作用的地方，体现在「脱水性厌食」（dehydration anorexia）这类现象里。它的意思是：如果给你一些干的食物，却不给你水，你会吃得更少，因为基本上你会脱水，于是你会「决定」：「我得保住体液平衡，哪怕因此少摄入些热量。」

Andrew Huberman: 所以我们会优先保证水合。

Dr. Zachary Knight: 对。到某个时候你会——

Andrew Huberman: 在生存这个层面上

Dr. Zachary Knight: ……到某个时候，你会优先保证水合。这也跟「随餐饮水」（prandial drinking）这个概念有关。很多动物，包括人类，大部分水都是在进餐时喝的，因为基本上你是想抵消食物里那些渗透活性物质（osmolytes）。不过，盐平衡和口渴——也就是对水的口渴与对盐的欲望——两者联系要紧密得多，因为这两套系统的目的都是把血液的成分维持在合适的浓度。所以你要让血液有合适的渗透压（osmolality），简单讲，你可以把它想成所有盐类的总浓度。实际比这稍微复杂一点，但不太要紧。而且你还特别需要把钠浓度维持在合适水平。驱动这两者的，都是非常强大的先天机制。我觉得口渴对人来说非常直观：你脱水了、丢了水，就觉得渴。而我们现在知道，在少数几个脑区里，有一小群神经元在控制它。据认为它们的工作方式是含有渗透压感受器（osmo sensors）。所以基本上，这些神经元就是血液渗透压的传感器，当血液渗透压升得过高时它们就被激活。这是个灵敏得惊人的系统：血液渗透压只要升高 1%，你就能把它感知为口渴的感觉。真是了不起。

Andrew Huberman: 哇。

Dr. Zachary Knight: 对。

Andrew Huberman: 维持盐平衡就是这么要紧。

Dr. Zachary Knight: 正是。血液渗透压升高到 10%，你就极度不适了；到 20%，你就进医院了。

Andrew Huberman: 那假如我，姑且说，喝了半盎司一口海水——

Dr. Zachary Knight: 是

Andrew Huberman: ……不小心。

Dr. Zachary Knight: 是。

Andrew Huberman: 那极其令人难受。

Dr. Zachary Knight: 确实。

Andrew Huberman: 就那种，呃。你就想喝点不咸的水。

Dr. Zachary Knight: 是。

Andrew Huberman: 干净清爽的好水。

Dr. Zachary Knight: 对，正是。

Andrew Huberman: 立刻就想。

Dr. Zachary Knight: 对。我得强调，体液稳态系统、也就是水稳态系统有两个组成部分。一个是想喝水的欲望，另一个当然就是肾脏。所以喝下盐水之所以不会让你陷入特别糟糕的处境，是因为你的肾脏随后会把大量盐过滤掉、让你把它尿出去，然后你就没事了。这两者相互制衡：肾脏控制有多少盐被重新吸收回血液，而这份口渴、这份喝水的欲望，则让你隔一段时间就给血液补回水分。所以，是啊，促成人们发现这条口渴环路的那些实验很了不起。是这么个人，Bengt Andersson，在 1950 年代工作，他当时就是有个假说：大脑里存在渗透压感受器，对吧？当时有一些证据暗示这一点，但数据并没能强力支持它。于是他弄来这些山羊，就开始往它们脑内不同位置少量地灌注盐，推理说：如果真有渗透压感受器，那么——

Andrew Huberman: 不好意思我笑了。这太狂了。我不是在笑往脑子里灌东西这回事。我替那些山羊难受，也替参与那实验的所有人难受，可这实验也太野了，居然直接把盐放进脑子里。

Dr. Zachary Knight: 对，是浓盐水溶液，对。

Andrew Huberman: 我的天。

Dr. Zachary Knight: 然后他发现，在下丘脑（hypothalamus）里及其周围有这么一个很小的区域：你往这个区域灌盐，山羊能在五分钟里喝掉差不多八升水。简直疯了，对吧？于是他推理：「好，这一定就是那个渗透压感受器。」接着他回过头去刺激那些神经元，结果一模一样，山羊也是拼命地喝。所以现在我们知道，下丘脑里及其周围有这么几个小区域，一个叫穹窿下器（subfornical organ），另一个叫，唉，叫什么其实不太要紧，总之它们是带有这些渗透压感受器的。关于体液平衡的调节，有意思的一点在于，你会遇到我们刚谈食物摄取调节时说到的同样一些难题：你有这么一种行为、这么一种摄入行为，会让身体得到补充，但这里面存在延迟，对吧？所以你渴了、喝下一杯水，水被吸收进血液、血液重新补水、再让 Bengt Andersson 在你大脑里发现的这些渗透压感受器察觉到并恢复常态活动，整个过程大概要 20 到 30 分钟量级。可当然了，你要是喝过一杯水就知道，几分钟之内就能解渴，对吧？那它怎么甚至在几秒钟内就起效呢？所以在我实验室早期做过的实验里，有一个就是为了回答这个问题：基本上首次记录下 Bengt 当年靠往山羊脑里灌盐所发现的这些神经元的活动。我们现在回到小鼠身上研究它们——小鼠有同样的神经元，你也有同样的神经元——在一只口渴的小鼠喝水时记录它们的活动，看看会发生什么。而我们看到的是：这些神经元不会等到血液重新补水才动作。它们也不做 AgRP 神经元做的事，也就是说，它们不会看着水然后预……（原文在此截断）

Andrew Huberman: 太美了。

Dr. Zachary Knight: 对。

Andrew Huberman: 就是很美，对吧？

Dr. Zachary Knight: 太不可思议了。

Andrew Huberman: 大脑本质上是在预测，听上去准确度还很高，预测一个人需要喝多少水，并把它和愉悦感联系起来——

Dr. Zachary Knight: 对

Andrew Huberman: ……在口渴时喝下干净好水的那种愉悦，预期着 20 分钟后血液渗透压会被调回去？

Dr. Zachary Knight: 正是。

Andrew Huberman: 对，就是这类事情让我特别着迷，因为这说明大脑作为一个预测器官，准得惊人。

Dr. Zachary Knight: 这也解释了你在日常经验里可能注意到的、口渴的一些有点古怪的方面。比如有个想法：光是让嘴里凉一凉，就能多少解点渴，对吧？所以你要是住院、不被允许喝任何液体，他们会给你冰屑含着，用来稍稍解渴。为什么会这样？有一种想法是：也许因为水通常比身体凉，水经过时的那种感觉总会让口腔变凉。于是你学会了，又或者这是先天的：只要嘴里一凉，就基本上意味着我要补水了。所以 Chris——这是研究生 Chris Zimmerman 做的一个实验——Chris 做了同样的事，也是在记录这些口渴神经元，只不过是把一小块冰凉的金属放到小鼠舌头上。你能看到，这么做时这些口渴神经元活动就下降；然后你把那块凉金属拿走，它们又回升上去。

Andrew Huberman: 太神奇了。

Dr. Zachary Knight: 所以日常经验里很多这类古怪之处，都跟这套系统如何演化出「预测身体将会发生什么」的能力有关。

Andrew Huberman: 很少有什么，能比得上人在非常口渴时喝下干净、清冽的冷水那种畅快。我的实验室还在 San Diego 的时候，我常带我的狗去 Palomar Mountain 徒步。有一天我真搞砸了。它是斗牛獒（bulldog mastiff），这类狗很容易过热，而那天比我们预想的要热得多。我们的水喝光了。对它来说那其实是挺危险的处境。谢天谢地，我们下到山脚时它还活着，那里有个水泵，据说是抽泉水的，出来的水特别冰。你简直能看到它一点点重新活过来、元气回来。

Dr. Zachary Knight: 是。

Andrew Huberman: 知道它在重新活过来，我自己也跟着重新活过来了，那种感觉跟人饿的时候从食物里得到的那种奖赏完全不一样。

Dr. Zachary Knight: 一点没错。

Andrew Huberman: 就像是那种对水最根本、最要紧的需要——

Dr. Zachary Knight: 一点没错

Andrew Huberman: ……在你明显脱水的情况下，那种需要无可比拟。它的「好吃」，是任何食物都好不出来的那种好吃。

Dr. Zachary Knight: 关于这个我倒真想说几句。你刚才在饥饿和口渴之间做的那个区分非常有意思。当你刺激那些让动物口渴的神经元时，小鼠很讨厌这种感觉。凡是人为地让它们口渴的东西，它们会不惜一切去躲开。我们可以人为刺激这些口渴神经元，造出一种「虚拟口渴」状态；它们会压杆几百次，只为让它停下来。而同样这些神经元——我讲过的控制饥饿的那批，也就是 AgRP 神经元——它们其实没那么在意，并不会真做什么去把它关掉。这就引出一个问题：那你刺激饥饿神经元时，动物为什么还会去吃呢？我们认为，刺激饥饿神经元主要做的事，是让食物本身变得更有吸引力：让食物更好吃、更像一块有吸引力的「动机磁铁」，并让进食的体验更愉悦。但它本身并不是最难受的状态，至少小鼠不太愿意为此费那么大力气。相反，对口渴来说，我觉得脱水和口渴就是真的不舒服，动物只想躲开它。所以我认为这个区分是实实在在的。我认为饥饿和口渴有两套不同的动机机制：饥饿主要关乎食物的奖赏；口渴主要关乎「这真的很难受」。

Andrew Huberman: 以及去掉那种难受的状态。

Dr. Zachary Knight: 正是。

Andrew Huberman: 你还发过一篇论文，我本来就想问、那现在就问，题目叫《前脑口渴环路通过负强化驱动饮水》（The forebrain thirst circuit drives drinking through negative reinforcement）。

Dr. Zachary Knight: 是。

Andrew Huberman: 我猜那篇论文正好说明你刚才讲的那个点。

Dr. Zachary Knight: 正是。

Andrew Huberman: 所以是一条前脑环路。

Dr. Zachary Knight: 是。

Andrew Huberman: 那这是不是说，这里面有某种学习和认知的成分？还是我们只是笼统地在说前脑，比如下丘脑属于前脑？

Dr. Zachary Knight: 对，这挺有意思。不知为何，口渴环路主要位于前脑。我们之前聊过 NTS 和最后区（area postrema）对饥饿和来自肠道的信号很重要。最后区是一个室周器官（circumventricular organ），意思是它在血脑屏障（blood-brain barrier）之外。脑里这类结构只有那么几个。控制口渴的神经元，位于前脑的两个室周器官里：一个叫穹窿下器（subfornical organ），另一个叫 OVLT，不过这些只是缩写而已。至于为什么会演化成「口渴神经元更多在前脑、感知营养的神经元更多在后脑」，目前还不太清楚。所以这里面肯定有学习的成分，但很大一部分在于，这些神经元同时也在直接感知血液，感知血中盐浓度的变化，以及像血管紧张素（angiotensin）这类驱动口渴的激素的变化。

Andrew Huberman: 我本来早些时候就想问你这个，但现在问似乎正合适。我在 Stanford 心理学系的一位同事，研究「心态」（mindsets）的 Ali Crum 博士，做过一些很有意思的实验：告诉一组人某杯奶昔热量很高，告诉另一组人这杯奶昔热量很低。两组人各自独立地喝下奶昔，然后测量他们血流中与饱腹感相关的那些指标，比如激素反应。她发现，即便是针对同一杯奶昔——也就是同样的热量、脂肪、糖等等——的激素反应，也会因为我们被怎么告知而受到显著调节。

Dr. Zachary Knight: 嗯。

Andrew Huberman: 在我看来，它还延伸到另外一些也许更有意思的方面：比方说，告诉人们某一餐有一小块鱼、一份蔬菜和一份碳水化合物，没错，相比一个人平时一餐吃的也许热量略低一点，但却告诉他们：「这是一顿营养非常丰富的饭，对你身体好。」

Dr. Zachary Knight: 是。

Andrew Huberman: 那么，单单是这份认知，就能带来更强的饱腹感、对这顿饭更好的感受，甚至——这个我得再核实一下，但据我记忆——还会让人更觉得它特别好吃。所以人非常容易受食物的描述影响：在这个例子里，奶昔实验中是不准确的描述，另一些则是准确的描述；也就是说，这些描述会塑造我们的判断——某样东西是否对我们有益、好不好吃、以及它带来的是更强还是更弱的饱腹感。

Dr. Zachary Knight: 嗯。

Andrew Huberman: 考虑到肥胖危机，更别提这些正在问世的药物，我觉得这点很重要：人们常把节食跟剥夺和痛苦联系在一起，但如果他们懂得某些食物是有营养的，那至少能部分抵消热量限制带来的一些痛苦。你怎么看？

Dr. Zachary Knight: 对。嗯，我一直在讲的一点是，这类环路里很多都是预期性的：它们在做预测，试图估计未来会发生什么。我讲过这些 AgRP 饥饿神经元，它们能某种程度「看见」食物，或者接收有关食物外观、气味的输入，借此预测小鼠将要吃下多少热量。但这是小鼠，这一切都基于小鼠，而小鼠的神经元数量比你作为一个人要少 1,000 倍。所以人脑用来做这些预测的计算能力，相比这些小鼠简直大得不可估量；而这些小鼠已经在做了不起的事了。那么，当你再想想：人脑在预判营养状态的变化上能做到什么、别人给你的信息又能怎样改变预期的生理结果——你说得对，这里头就是有另一整个层面，而且非常难研究，因为它发生在人的大脑里，我们没法做这类实验。但我确信那非常重要。我前面稍微讲过那些「风味—营养条件化」（flavor nutrient conditioning）实验：本质上就是动物学会去摄取某种味道，因为它学到这种味道之后会跟营养联系在一起，算是你如何学会吃下苦味蔬菜（因为对你有益、能带来营养）的一个范式。所以人们也在人身上做过这类实验，而且确实奏效，但他们发现，它对「你在实验前怎么跟受试者描述他们将要吃的东西」极其敏感。所以你要是贴上营养标签、把不同的热量数字标出来，他们基本上就会调整自己的预期，然后什么效应都没了。可见，它真的对实验前你给他们的信息高度敏感。所以我想，那就是这类现象的一个例子。

Andrew Huberman: 不要求你给出什么指导性建议啊，就凭你对食物的这些了解，你自己是怎么对待吃饭这件事的？我倒愿意相信，你坐下来吃饭时不会太去想自己的 AgRP 神经元之类的。但既然你在这方面有很深的造诣，它有没有改变你怎么看待食物渴望——你自己的（不必说出来，就算有也不必透露）——你怎么观察别人的进食行为？还有，这些知识又是怎么影响你自己的进食行为的？

Dr. Zachary Knight: 嗯，我吃饭时尽量不太去想自己的 AgRP 神经元，因为——

Andrew Huberman: 我也希望如此。

Dr. Zachary Knight: 我觉得这套环路太复杂了，我们也才刚刚开始看清里面在发生什么，所以在眼下这个刚起步的阶段，我不会把那类信息太当指导方针来用。不过我认为，生理学和神经科学确实给出了一组很朴素的基本建议，你以前大概也在播客里跟嘉宾聊过，用来把饮食调得更健康、限制进食量。其中一条我们已经聊过：少吃超加工食品、多吃天然完整食物，理由有很多——因为它们更顶饿，因为它们没有那种会让你过食的、被「设计」出来的适口性。另一条重要的，我相信你也跟某些嘉宾聊过，就是蛋白质摄入：确保蛋白质吃得够。一方面是因为有「蛋白质杠杆」（protein leveraging）这个概念——如果你没吃到最低限度的蛋白质量，就会迫使你为了凑够那个最低量而吃下更多热量。另一方面也单纯因为蛋白质更顶饿；再一方面是因为有「食物热效应」（thermic effect of food）这个说法，也就是说，代谢蛋白质比代谢糖或脂肪会烧掉更多热量。

Andrew Huberman: 那吃饭时喝液体呢？我以前听人说，不该喝太多液体，因为会稀释帮助我们消化食物的酶。又听另一些人说那纯粹是无稽之谈。

Dr. Zachary Knight: 我觉得那是迷思。人并没有完美的能力去判断自己到底是饿还是渴，所以喝水能确保你不是因为渴才在吃东西。也不存在什么「稀释」那一说。而扩张（distention）本身——尽管水提供的扩张信号很有限——胃和肠道的撑开，是……的一个重要方式——

Andrew Huberman: 有意思

Dr. Zachary Knight: ……让你终止进食的一个重要方式。

Andrew Huberman: 嗯。

Dr. Zachary Knight: 所以这里面有那么一点成分：光靠喝水也能得到一些扩张。我是说——

Andrew Huberman: 不好意思，我脱口而出「有意思」，是因为我没意识到，摄入液体只提供很有限的扩张信号。

Dr. Zachary Knight: 呃，不是「液体」，是水。意思是，你可以用液体把胃填满，但液体从胃里排空的速度，取决于它的热量含量。所以基本上，你喝水，它会非常快地排进肠道，然后穿过肠道被逐步吸收。你要是喝一杯橙汁之类的，排空就慢得多；要是喝脂肪和热量都很高的东西，排空会极其慢，拖上好几个小时。这是因为肠道有一套负反馈回路在控制胃排空：当最先那批养分离开胃、进入肠道时，会产生一些激素回传过去，把胃排空的速率降下来。这么做的目的，是不让养分太快进入肠道——那真的很不安全，感觉也很难受，而且你的肠道代谢养分的速度终究有限。所以只要有热量，胃排空就会被大幅放慢；而水就那么直接过去了。

Andrew Huberman: 多精妙的系统啊。每一个环节都有调控。

Dr. Zachary Knight: 对。

Andrew Huberman: 下丘脑、脑干、肠道，还有基于水和橙汁之别的排空速率。

Dr. Zachary Knight: 嗯。

Andrew Huberman: 真是太厉害了。

Dr. Zachary Knight: 对，这也是我觉得这套系统为什么这么难被「骗过」的部分原因，对吧？因为——这些神经元在根据食物的外观和气味做预测，可紧接着肠道又自行其是，单独算一遍，再把信息回传。所以每一步都有这些校验，基本上就是在确认：你最初以为发生的事，是不是真的在发生。这也说得通，因为这些稳态系统对生存太重要了，它们是大量自然选择的产物。

Andrew Huberman: 我觉得这至少部分解释了，为什么像 GLP-1 这样的肽类激素要提高到千倍量级，才能看到显著而持久的体重变化。

Dr. Zachary Knight: 正是。

Andrew Huberman: 因为这套系统被调控得太严了。

Dr. Zachary Knight: 正是。

Andrew Huberman: 稳态很难被打破，而且很难安全地打破。不过听上去，你对那一整个领域——姑且叫抗肥胖药物吧——的走向，多少是乐观的。

Dr. Zachary Knight: 我非常乐观。你看，我觉得就目前这个阶段而言，这些 GLP-1 药物已经好得不能再好了：惊人的减重效果、意想不到的健康益处，就我们目前所知也确实很安全。当然，始终有可能冒出某种新的副作用，但这些药已经用在数百万人身上，而且在很多人身上已经用了很长时间，似乎也没冒出什么来。所以我很乐观。而且我觉得不止于此，光是制药行业如今重新被激起热情来研究这个问题这一件事就够了。五年之内，人们会有非常多不同的选择，不会只有 Ozempic 或 Mounjaro。会有五种、十种不同的药可供挑选，副作用谱略有不同、疗效略有不同，也许分别适用于代谢状况稍有不同的那些人。所以到那时，真的会是一整套可供你选用的药物「调色板」，用来调节你的生理和饥饿感。

Andrew Huberman: 而它跟我们对基础生物学的理解吻合得这么好，真令人惊叹。

Dr. Zachary Knight: 嗯。

Andrew Huberman: 这正好是个机会，让我实实在在说出我心里、也显然在所有收听和收看的人心里的话：非常感谢你对进食、口渴、盐调节，以及这些挂在每个人心上、人人都在听说的新药，做了堪称百科全书式——……又异常清晰的讲解。我今天学到了太多，我知道大家也一样。你掌管着一个了不起的实验室。我关注你的职业生涯很久了，每一篇论文都精彩，而且你身处一个竞争极其激烈的领域，却为我们理解这些重要过程做出了巨大贡献。我这么说不只是客套。鉴于我们同出一个领域、又相识已久，而且我对你的工作有很深的了解，我知道这话属实。今天能向你请教，实在是一种荣幸、一份礼物，我知道大家也有同感。所以谢谢你从繁忙的研究日程和生活里其他重要事务中抽身，来到这里给我们所有人授课。我学到了很多基础又实用的知识，我知道大家也一样。真的非常感谢。

Dr. Zachary Knight: 也谢谢你。这真的很有意思。我很高兴我们有机会做这一期。聊的都是我最喜欢的一些话题，所以始终是件愉快的事，而能和另一位神经科学家聊这些，更是棒极了。

Andrew Huberman: 好。那请一定再来。同时，谢谢你所做的一切。

Dr. Zachary Knight: 好，谢谢。

Andrew Huberman: 感谢你收看今天与 Zachary Knight 博士的这期讨论。想更多了解他的研究、或支持他实验室的工作，请查看节目说明字幕里的链接。如果你从这档播客里有所收获、或者喜欢它，请订阅我们的 YouTube 频道。也请在 Spotify 和 Apple 两个平台上点击「关注」按钮订阅本播客，这是支持我们的极好的零成本方式。同样在 Spotify 和 Apple 上，你还可以给我们留最高五星的评价。也请看看本期开头和中间提到的赞助商，那是支持本播客最好的方式。如果你有问题要问我、对播客有意见，或者有希望我在 Huberman Lab 播客里考虑的话题或嘉宾，请写在 YouTube 的评论区，所有评论我都会读。如果你还没在社交媒体上关注我，我在所有社交平台上的账号都是 Huberman Lab，也就是 Instagram、X（原 Twitter）、Threads、Facebook 和 LinkedIn。在所有这些渠道上，我讲科学以及科学相关的工具，其中一部分与 Huberman Lab 播客的内容有重叠，但很大一部分是区别于播客内容的。再说一遍，所有社交平台上都叫 Huberman Lab。另外，如果你还没订阅我们的 Neural Network Newsletter：这是一份零成本的每月通讯，包含播客摘要，以及我们称之为「protocols」（方案）的、一到三页的简短 PDF。这些方案涵盖从学习与神经可塑性，到多巴胺调节，再到改善睡眠的方方面面。我们还有一份基础健身方案，把心血管训练和抗阻训练的细节一直讲到具体安排。再说一次，所有这些完全免费。你只需前往 hubermanlab.com，点进 Menu（菜单）标签，向下滚动到 Newsletter，然后输入你的电子……（原文在此截断）