Zachary Knight: 饥饿的科学及对抗肥胖的药物 | 扎卡里·奈特博士

在最宏观的层面上，奈特把大脑对进食的调控描述为两个相互作用的系统，而非单一系统：一个短期系统，"作用在一餐的时间尺度上，比如 10、20 分钟"；另一个长期系统，"作用在大致数周到数月乃至数年的时间尺度上"，负责"追踪体脂水平"。二者"主要定位于大脑的不同部位"，并相互作用，使得"我们这些短期的行为，也就是进食，与长期的能量需求相匹配"。这是随后整场对话所依托的框架。

最关键的证据来自哈维·格里尔"大约 50 年前"做的一个实验——去大脑大鼠。格里尔"在大鼠脑部切了一刀"，把脑干（"大脑最靠后的部分"）与整个前脑分离开，并"去掉了大鼠 80% 的脑组织"。由此得到的"僵尸大鼠"几乎什么都做不了，但"有一件事它们仍然能做，就是调节一餐的进食量"。

奈特随即补上一个方法学上的提醒："我们谈论这件事时必须谨慎"，因为必须把食物放到动物嘴里。它们会吞咽，随后"最终、在某个时刻，会开始把食物吐出来"——这"在某种意义上表明它们正在产生饱足感"，而靠的仅仅是残存的脑干。来自肠道的信号已经足够：可以注射"胃扩张信号，以及肠道在进食后释放的激素，比如胆囊收缩素（CCK）"，或对肠道加以操纵，从而"以恰当的方式"改变进食量。去大脑大鼠做不到的是"对能量需求的长期变化作出反应"：让它"禁食几天"，"它的进食量并不会改变"。

- 脑干及大脑最靠后的部位：在 10 到 20 分钟的时间尺度上控制单餐进食的神经环路，负责"决定一餐何时该结束"。 - 前脑，"主要位于下丘脑"：追踪"我整体的能量储备水平如何、体脂水平如何"的环路，其波动"以比如禁食时数天为时间尺度"。 - 控制方向："那些前脑中枢会反馈给脑干，与脑干沟通并调节这些脑干环路"，使两个时间尺度彼此匹配。

奈特在收束这一框架时亲自点明了它的局限："所以，这就是我在最宏观层面上对控制进食的神经环路的理解。显然，在这之下还有很多机制在起作用。"两系统图景被明确表述为一个高层概览，而非已经完成的机制解释。

休伯曼追问模型里一个内置的选择：为什么大脑偏偏追踪"体脂"，而不是"体脂加肌肉量，或者体脂加总体重"？奈特的回答是，"体脂之所以独特，是因为它代表的就是这种能量储备"。他拿自己实验室同样研究的口渴系统作对比："你体内并没有水的储备"，因此唯独对脂肪而言，"让大脑知道还剩多少、并据此调整行为非常重要，这样你才能知道下一餐有多紧迫"。

这个"体脂水平的主要信号"就是瘦素（leptin），它是一种"激素"，由"洛克菲勒大学的杰夫·弗里德曼"在"1994 年克隆"出来——弗里德曼正是奈特本人的"博士后导师"——"尽管它的历史远早于 1994 年"。从功能上说，它"是从脂肪到大脑的这条负反馈环路的一部分，基本上是在告诉大脑你的体脂储备水平，以及寻找下一餐有多紧迫"。

- 缅因州的杰克逊实验室，"自 1920 年代起"就饲养并出售小鼠，繁育着"数千只小鼠"。 - "在 1950 年代的某个时候"，出现了自发突变体："极度肥胖"，"体型是正常小鼠的三倍"，"全身都是脂肪"，不停地进食——"食欲极度亢进"。 - 若干品系具有相同的表型，但"早在 1950 年代他们就能判断出，这些突变位于不同的染色体上"。其中两个被命名为"obese（肥胖）"和"diabetes（糖尿病）"，"但它们基本上是一回事"。

杰克逊实验室的道格·科尔曼提出，把两个品系的血液循环连在一起，以检验是否存在"某种循环因子，即由其中一个品系产生的激素"。当把 ob 小鼠与 db 小鼠连体后，"ob 小鼠，那个品系体重急剧下降"——"几周之内，看起来就像一只正常小鼠"——而"db 小鼠，基本没什么变化"。仅凭这一个结果，科尔曼就提出假说："这两个突变分别是一个激素及其受体的突变"：ob 缺少来自脂肪的激素，db 缺少它的受体。奈特指出，这"当时只是一个想法、一个假说"，直到"1980 年代"分子生物学使克隆成为可能：弗里德曼"克隆出瘦素，并证明道格确实完全正确"，而"千禧制药证明了 db 突变确实是一个受体"。

- ob 基因"在脂肪中表达"，"仅在脂肪组织中表达"，且其表达量"与你有多少体脂成正比"——"呈线性关系"——所以"血液中的瘦素水平就是你体脂储备的直接读数"。 - 瘦素受体"有功能的那种形式""几乎只在脑中表达"，而且分布在"我们此前研究已知对食欲很重要的所有脑区"——用奈特的话说，就是"大脑中控制饥饿的神经元的一幅地图"。 - 减重会使瘦素水平"下降"，因为脂肪组织减少了；"这种激素的缺失"会触发"整套针对饥饿的稳态反应"："饥饿感增强"、"能量消耗降低"、"体温下降，甚至生育力下降"。

休伯曼回忆说，"安进制药当时持有瘦素的专利，指望它能成为重磅减肥药"。他陈述的逻辑是：补充这种激素会让"大脑被欺骗，以为体脂比实际更多、能量储备比实际更充足"，于是"人们基本上就会不那么饿、吃得更少，并减掉体脂"。奈特描述了瘦素被克隆出来时的氛围："当时人们基本上觉得，我们已经攻克了肥胖"，还出现了"一场专利拍卖"，安进以"大约 2000 万美元预付款加销售提成"拿下。

试验结果令人失望："他们做了临床试验，给肥胖人群注射瘦素，皮下注射这种激素，结果他们并没有减掉多少体重"。"后来才揭示"的原因是，"肥胖个体大多数情况下瘦素水平并不低，实际上瘦素水平很高"，从而造成"一种瘦素抵抗状态"。奈特的类比很直白："这类似于 2 型糖尿病患者。不是因为他们缺乏胰岛素，而是因为随着时间推移，他们体内胰岛素水平其实很高，于是靶组织不再对胰岛素作出反应"。

- 重新分析按"起始瘦素水平"对受试者分层："瘦素水平最低的人，给药后减重最多"，而"瘦素水平最高的人减重最少"。 - 这为两种情形留下了"一个依据"：一是"瘦素水平较低"的亚群，他们"并不像肥胖小鼠那样带有基因突变"；二是在"减重之后"用药，此时"瘦素水平骤降"，而"之所以很难把体重维持住，很大一部分原因正是这些瘦素水平太低"。

奈特对尚未解决的部分很坦率："为什么它最终没能成为用于这一适应症的药物，我真的不理解。"他推测这"我想与制药行业、与经济因素、与一堆未必属于科学的问题有关"；并且，鉴于"这些 GLP-1 类药物"已经让"数以百万计的人减掉了大量体重"，这些人或许会"换用另一种药物来维持体重不反弹"，瘦素"有可能卷土重来"。他明确把这些表述为关于行业的可能性，而非已经确立的结论。

奈特把进食以及其他动机性行为"划分为欲求（appetitive）阶段和消费（consummatory）阶段"。欲求阶段指"寻找食物"、"觅食"、"真正施行该行为之前的所有动作"；消费阶段则是"真正把食物放进嘴里吃掉"。"通常的看法"是，"下丘脑中的这些前脑环路"对欲求阶段"更为重要"，而"脑干环路对消费阶段更为重要"，也就是"舔、咀嚼、吞咽"。在下丘脑内，"一类被称为 AgRP 神经元的神经元"——即"刺鼠相关肽（agouti-related peptide）"神经元——"对欲求阶段、对寻找食物、对饥饿时想要找到并吃下食物的欲望绝对关键"。

休伯曼问，AgRP 神经元是否"连接到大脑和身体中激发移动欲望的区域"——是否驱动动物起身去寻找食物的运动。奈特并不认同："它们并没有直接连到那些环路中的任何一个"；它们"直接连接的是其他与动机有关的前脑环路"。在他看来，这些神经元"并不直接与运动环路对话"，而是制造出"一个动物必须去解决的笼统问题"——"我饿了，我得弄到食物"——而"动物会动用全部心智能力去解决那个问题"。

它们只是用来设定目标，并不怎么负责指挥具体的解决办法。

"下丘脑底部区区几千个神经元"，位于"前脑最腹侧、最底下的部分"——"细胞数量极少，却对摄食行为的控制有着远超其体量的重要性"。在不饥饿的动物身上刺激它们，"动物会像快饿死一样狼吞虎咽"；把它们沉默掉，"动物会活活饿死"，主动拒食，"直到基本上你不得不因为它们掉秤太多而对其实行安乐死"。它们的活动"被认为在追踪身体的能量需求"，部分原因是"它们表达瘦素的这些受体"，而"瘦素会抑制 AgRP 神经元"——这是"瘦素控制饥饿的机制之一"。

奈特的实验室提出了一个问题："动物吃一顿饭时，这类神经元自然的放电模式是什么样的"——这是个"非常基础的问题"，却"直到大约 10 年前才真正能够着手研究"，因为"这是极小的一群细胞，又藏在大脑很深的地方"。在"我最早的研究生之一陈一鸣"的工作中，实验室采用了"光纤光度法"，把"一根光纤植入小鼠脑内"，借助"钙传感器（以钙信号作为神经活动的替代指标）"来"记录这些 AgRP 神经元的荧光"。当时的预期是："随着动物进食、血液中激素水平开始变化并反馈抑制这些神经元，AgRP 神经元的活动会逐渐下降"。

扎克，我把那块食物给了小鼠，可最奇怪的事发生了：这些神经元几乎立刻就关闭了。

奈特以为是搞错了——"一鸣，你弄错了。没关系，你才刚读研究生，这种事常有。回去把实验重做一遍"——但结果"每一次"都重复出现："我给一只饥饿的小鼠食物，短短几秒内，AgRP 神经元的活动就大幅回落到吃饱小鼠的水平，甚至还没等它咬下第一口"。通过改变"给它们的食物种类、食物获取的难易程度，或者小鼠有多饿"，陈一鸣证明"这些神经元所做的其实是在预测"。小鼠"会看食物有多可口，把它与自己有多饿、食物有多容易获取相匹配"，而"在几秒之内，这些神经元就预测出小鼠在接下来这一餐会吃下多少食物"。

甚至在小鼠咬下第一口之前，这些神经元就已经知道它要吃多少了。

这个定量结果异常干净利落："给小鼠不同的食物"，"看小鼠看到、闻到食物时这些 AgRP 神经元下降了多少"——"这个下降发生在三秒、四秒，差不多就是这样"——然后把它与"小鼠在接下来 30 分钟里接着吃掉多少"作图对比，"你简直可以直接画出一条直线"。奈特的解读是，这些环路"不断在做的事情就是预测未来"：来自身体的信号"很慢"，而"你不会想等吃下去的食物花 20 分钟到达胃里、再慢慢开始进入肠道，才去搞清楚这一餐的营养成分是什么"。动物"据推测仅凭经验就学会"某种气味和外观"大约含有这么多卡路里"，而这一信息被传递出去，"在进餐开始之前就启动饱足过程"。这正是休伯曼在开场白里那个说法的具体版本："你体内有些脑环路，甚至在你咬下第一口之前，就真正确定了你大概会吃多少"。

奈特拒绝过度解读这一发现："我们并不完全知道答案。"一种解释是，这些神经元"只控制觅食，并不控制进食"，促成从欲求阶段向消费阶段的转换。"但这似乎并不是全部解释"，因为如果"你人为刺激这些神经元，让那个下降永远不发生"，"小鼠就会待在那里一直吃"。"实际情况是，整个行为是连在一起的，你没法把它们完全拆开。"他还补了一句关于这一研究本身局限的普遍性提醒："在生物学里，回答某件事为什么发生总是很难。"

你能弄明白发生了什么，但要解释它为什么会那样演化，就很难了。

- "在进餐开始之前就启动饱腹感的过程"。 - "降低这种欲求驱动，并使向消费行为的转换得以发生"。 - 为进餐做准备的必要"头期反应（cephalic phase responses）"：巴甫洛夫的例子中，"光是铃声就足以让狗在没有任何食物的情况下流唾液"，外加"胰岛素的分泌会因食物线索而发生，还有胃酸变化、胃肠蠕动"。 - 奈特本人的结论："它大概在做上述所有这些事"。

休伯曼给出了一个第一人称的例证：在一次用餐中，当食物不断端上来时，"我对开胃菜的食欲突然下降了，因为我知道后面还有更多食物要来"。他设想的反事实是，"假如我当时不知道后面还有更多食物"，"我想我会吃掉更多开胃菜"；他把这解读为"显然，此刻这些 AgRP 神经元里正在发生某种活动"——"在依据新信息进行整合"。

接着他借一档关于进食障碍的单人节目引出一个临床类比：厌食症患者"对食物的热量含量敏锐得令人难以置信"，他们的视觉系统"几乎像超精准的热量计算器"，"误差极小"，而"这显然会在那种病症中驱动对食物的回避"。他称神经性厌食症"可悲的是，是精神疾病里致死率最高的一种"，并把二者的对比表述为"一种病理性的失调、一种适应不良的失调"与常规调节之间的对照。