间歇性禁食改善健康、认知与长寿 | Satchin Panda 博士

本段以播客的主题音乐和 Andrew Huberman 惯常的开场白开始，随后花了不同寻常的心思去交代：为什么在关于进餐时机的讨论中，Satchin Panda 是合适的对谈者。Panda 被介绍为 Salk 生物研究所（Salk Institute of Biological Studies）调控生物学实验室（Regulatory Biology Laboratory）的教授兼主任，他的实验室发现了眼睛与大脑中调节昼夜节律的神经元；这里把昼夜节律定义为涵盖基因表达、组织功能、情绪、警觉度、睡眠与食欲的 24 小时节律。Huberman 还把过去十年里关于「随时间展开的进食模式如何影响生物学与健康」的开创性工作归功于同一个实验室，具体指间歇性禁食与限时进食。他也点名了 Panda 的著作《The Circadian Code》和《The Circadian Diabetes Code》，并引导听众去看实验室网站和节目说明中的字幕。这一开场框架被明确划定了边界：Huberman 声明，这档播客与他在斯坦福的教学和研究职务是分开的，它属于一项把「对消费者零成本」的科学信息带给公众的努力。

所声明的讨论范围很广，而且刻意带有争议性。Huberman 说，这场对话将涵盖从起床时间、见光与避光、进食到社交等昼夜节律相关行为，并追踪它们对肝脏、肠道、大脑、情绪与认知表现的影响。他预告既会讲基础科学，也会讲近期在多样化人群中开展的限时进食临床试验，人群包括男性、女性、儿童、糖尿病患者以及其他方面健康的人；他也承认，间歇性禁食如今是一个争议很大的话题，并承诺会深入这场争论。有一条次要线索被点了出来却暂且搁下：Panda 实验室近期发表在《Nature》的一篇论文，使用了来自死后人类视网膜的记录，被描述为维持或「复活」逝者的神经元，朝着潜在的移植方向努力，以期挽救盲人的视力；Huberman 称这项研究极其令人兴奋，但不是本次讨论的重点。

从结构上看，实质性的讨论被赞助商口播反复打断，这些口播属于这期节目的制作语境，而不属于它的科学论证。Huberman 先后推介了 HVMN Ketone-IQ、Eight Sleep、Thesis、Momentous Supplements，以及稍后的 Athletic Greens（现称 AG1）。这些段落对血酮、睡眠与体温、定制益智剂（nootropics）、补充剂，以及一种含维生素、矿物质与益生菌的饮品作出产品宣称；它们并不是作为禁食之争中的证据提出的，最好当作广告来读。把它们记下来，对于忠实的精读是有意义的，因为它们在文字稿里占了相当大一部分篇幅；但下文所有关于机制或临床的论断，没有一条是建立在这些口播之上的。

间歇性禁食如今是一个争议很大的话题

Huberman 用一个贯穿整期节目的定义难题开启了实质性的交流：既然每个人在睡眠时都不进食，那么从某种意义上说，人人都或多或少在做限时进食。他追问，一种进食模式到什么地步才算限时进食或间歇性禁食，开始与结束时间是否规律是不是决定性因素，以及两个术语中是否有一个更准确。这个问题并非咬文嚼字；它为后文把「减少热量」与「进食时机」整段区分开来埋下了伏笔。

从某种意义上说，人人都或多或少在做限时进食

Panda 用一段源流史来回答。他说，间歇性禁食涵盖许多种禁食方式，并嵌在热量限制的历史之中：将近 100 年前，减少大鼠每日的热量摄入能让它活得更久，而且是每一天都减少热量。由此推想出的人类方案，是把热量削减 20%，通过预防增龄相关疾病，或者通过加速痊愈、让修复机制持续运转，来获得长寿。他随即点出现实障碍：对许多人来说，每天都要计算并削减 20% 或 30% 的热量是做不到的，尽管人们其实会在潜意识里做某种热量计算——比如拿出一瓶汽水，看到上面标着 160、30 或 0 千卡时。

Panda 按顺序梳理出的实验谱系是：（1）在小鼠和大鼠实验中的隔日进食，它带来的健康改善与持续热量限制非常相似、几乎相当；（2）5:2 饮食法，即五天正常吃、两天减少热量，这是针对隔日禁食难以坚持而做的人类版改造；（3）Valter Longo 的周期性禁食，即每隔一个月、两个月或三个月，进行四到五天的禁食或热量削减，同样发现了热量限制的许多益处；（4）当 Huberman 直接问这些是不是人体研究时，Panda 承认很多最初是在小鼠上做的，但隔日禁食、5:2 和周期性禁食如今都已在人身上做过，目的不是延寿（因为无法坚持那么久），而是为了维持体重，以及减轻或逆转某些衰老迹象，对象大多是健康人，某些情况下也包括糖尿病前期患者或带有代谢疾病某些表现的人。

从这段历史里，Panda 提炼出一个精确的对照。在科学文献中，「间歇性禁食」这个伞状术语最常指的是：有意在一周里至少一两天、或一个月里若干天减少总热量摄入。而他自己的限时进食实验，设计初衷是把「时间限制」从「热量限制」中单独分离出来：小鼠一生中没有任何一天被减少热量，它们吃进的热量和随意进食（ad libitum）的小鼠一样多，却仍表现出健康益处。由于该方案终究要求连续数小时不吃东西，最初的实验采用了 8 小时进食、16 小时禁食的比例；这个比例流行开来，把两个术语的界限搅模糊了，以至于在大众媒体里，「间歇性禁食」如今通常指的就是限时进食。在操作层面，Panda 把限时进食定义为：把来自固体与液体食物的全部能量摄入，都限定在一个稳定的 8 到 12 小时窗口内，因为这样才做得到；4 小时、6 小时，乃至「一天一餐」的 2 小时窗口都有人试过，但对大多数人来说无法长期维持。

小鼠吃进的热量与随意进食的小鼠一样多，却仍显现出健康益处

接着，Huberman 拿自己的作息来检验「规律性」这一要求。他描述自己早晨并不太饿，会在第一餐之前喝水、摄入咖啡因和电解质，第一餐落在上午 11 点到中午之间，偶尔也会正经吃早餐，而最后一口通常在晚上 8:30 到 9 点左右。他问，这种规律性能否带来任何好处，把窗口缩短、延长，或者把窗口守得更严格是否有帮助，并明确把总热量、宏量营养素，以及植物性饮食与肉类之争暂时搁在一边。这是整期节目里把「时机」从其他一切因素中剥离出来的一次最具体的尝试。

Panda 把答案落在昼夜节律生物学上，而不是落在体重上。这个概念来自昼夜节律科学：每个细胞和器官都带着一张内在时间表，把分子事件预先编排进生理活动里，也就是一份「在特定时刻做特定事」的预定日程；而昼夜节律钟对光最为敏感，光是最主导的授时因子（time giver）。决定性的证据是 Ueli Schibler 在瑞士约 2000 年或 2002 年做的著名实验：小鼠是夜行性的夜间进食者，当他在白天喂它们时，肝脏的生物钟不再遵循自己的常规，转而跟随食物，这意味着改变进食时间就能调校肝脏生物钟。Panda 指出，这个实验被重复过很多次，包括他的团队在 2009 年也做过；而且除了被视为「主昼夜节律钟」的视交叉上核（suprachiasmatic nucleus，SCN）之外，大脑其余几乎全部区域同样跟随进食。他引述欧洲 Pierre Chambon 实验室的工作，称其系统性地表明：即便离 SCN 只有 4 到 5 毫米的区域——下丘脑背内侧核与室旁核——也会跟随食物线索。

通过改变进食时间，我们就能调校肝脏生物钟

为了把「失同步」量化，Panda 拿夏令时作例子：一小时的偏移会让人在一两天里昏沉、状态不在巅峰，而经验法则是，授时因子每变动一小时，体内时钟至少要一天才能追上；所以从洛杉矶飞到纽约、跨越三个时区，平均需要三天，有些人更慢，有些人两天就够了。时钟的功能是「预期」：醒来之前，血压、心率和呼吸就会略微上升；几乎每一个参与进食、消化、作为消化第一阶段的唾液分泌、胃里消化液的分泌、营养吸收以及肝脏代谢的器官，都有自己的时钟。他把这拟人化地形容为：整座村子都在盼着你「该吃饭」的那一刻，并为长时间禁食后的第一餐做准备——这也正是「打破禁食」被叫作 breakfast（早餐）的缘由；当进餐时间在一天与另一天之间偏移两三个小时，这套系统就会去追踪新的进食时间。

当授时因子变动一小时，我们体内的时钟至少要一天才能追上

被问到自己的窗口时，Panda 说他早上 8 点开始、傍晚 6 点收口，大约 10 小时。他用这个例子说明「不规律」的代价：如果某一天改到上午 10 点才开始，时钟就会判定食物不是八点来的、而是十点来的，于是为第二天大约九点就开始做准备；如果他随后又回到 8 点，他固然可以吃，但他的时钟还没准备好去消化那些食物。结论是，你必须保持规律，才能利用时钟在各系统中这种「预期性活动」、并从中获得最大收益。这是一个支持「开始与结束时间要固定」的机制层面论证，而不是关于热量总量的主张。

Huberman 追着要证据，想确认「预期性的消化信号」真的能改善吸收，理由是提前部署好的胃液理应有助于消化蛋白质、脂肪和碳水化合物。Panda 却用一组更广的「预期失灵」来回答。被闹钟叫醒后发困，是因为身体还没准备好；夏令时里，尤其是要早醒一小时时，有潜在心脏问题的人会面临一颗还没准备好却不得不突然更用力泵血的心脏，而医院记录显示，那些日子心脏病发作明显增多。Huberman 补上交通事故，Panda 表示同意，因为大脑并未协调好去做精细判断。回到消化，他描述肠道的蠕动功能：靠收缩与舒张把食物来回推动，而不是靠重力；入夜后、最后一餐几小时之后，这种蠕动会慢下来。因此深夜进食遇上的是太少的消化液和很差的运动性，于是第二天早上，即便没喝酒的人也会感到一种「食物宿醉」；在错误的时间吃下的健康食物，也可能变成垃圾。

Huberman 以自己的经历佐证这一点：工作到很晚、在晚上 10 点或 11 点吃下大量食物之后，只要够累，睡眠可以很深，但第二天早上他在身体和认知上都觉得沉重发滞；相比之下，他更愿意吃少量、易消化、液态的食物，比如酸奶，而不是一整顿饭。随后他把这个观察推广成一条原则：每天在大致相同的时间吃下第一口和最后一口，无论这种作息算不算典型的间歇性禁食，都有好处；同时他提出一个异议——「feeding（喂食／进食）」与「eating（吃）」之别并不只是措辞问题，因为不同食物消化速率不同，脂肪与碳水化合物不一样，而血糖生成指数还会针对食物搭配作出调整。

在错误的时间吃下的健康食物，也可能变成垃圾

Huberman 提议，把禁食重新围绕「进食状态」和血糖来界定，而不是围绕「吃」这个动作。他说自己在社交媒体上被人问「某某会不会打破禁食」，于是逐一走过其中的层次：白水不会，空气不会，一粒蔗糖大概不会，一茶匙糖可以说会、但只是短暂地会；所以真正的问题是，「打破禁食」究竟意味着血糖升高，还是意味着不可逆的下游分子信号。他举的例子暴露出这种模糊性：若第一餐在中午、最后一口在晚上 8 点，那么上午 9 点喝一杯加了一茶匙糖的咖啡，严格来说就打破了禁食，可一次剧烈跑步又可能让他在 9:30 前回到禁食状态；反过来，晚上 8:01 开始「禁食」并不使他处于禁食状态，因为血糖仍然偏高，即便已经不再吃东西，他在代谢上仍是「进食态」。他还补充说，坐了一整天之后吃下一整张披萨，与跑完 26 英里马拉松之后吃下一张，在代谢上非常不同；并追问，人能否处于「轻度」或「重度」禁食，或者「有点进食态」与「非常进食态」之分。

某某会不会打破禁食？

Panda 的回应是一句坦率的局限说明，而非一个答案：最显而易见的问题往往没有答案，因为这些该死的实验实在太难做；一项像样的人体研究需要把志愿者隔离起来，分别做五到六个独立实验，每个实验里每种性别各 8 到 10 名志愿者。接着他转向「能够测量什么」，也就是间接测热法（indirect calorimetry）：它从吸入的氧气与呼出的二氧化碳，推断身体整体——并不区分肝脏、肠道、脂肪还是肌肉——是在消耗葡萄糖还是脂肪；数小时不进食后，身体理想情况下先动用糖原，然后动用一点脂肪；而当主要靠脂肪供能时，二氧化碳与氧气之比，即呼吸交换率（respiratory exchange ratio），会到 0.7。