以现有药物的新用途治疗和治愈大脑与身体疾病｜David Fajgenbaum 博士
Using Existing Drugs in New Ways to Treat & Cure Diseases of Brain & Body | Dr. David Fajgenbaum
嘉宾：David Fajgenbaum
全文文稿 · 按对话顺序保留完整内容，深入理解上下文。
§01文稿——第 1 部分
David Fajgenbaum：……我的医生向我解释说，我们已经没有办法了。他说：‘David，我们什么都试过了。我们试过这些化疗，也试过一种实验性药物。我们已经无能为力。’有几分钟，我的父亲、姐妹和女朋友都在我身边，我们放声痛哭。这可是全世界最权威的专家。我却一直追问他：‘有没有哪种细胞类型、信号通路，或者其他我们可以靶向的东西？’
David Fajgenbaum：然后他说：‘David，没有。’‘有没有处于早期研发阶段的东西？’‘David，什么都没有。’我听见了他的话，但随后我想：‘你刚刚给我用了七种原本用于淋巴瘤和多发性骨髓瘤的化疗药，它们已经三次救了我的命。它们不是长期方案，我知道自己会不断复发，但既然这七种化疗药有效，我们怎么知道不存在第八种化疗药，或者一种原本用于其他疾病的第九种药？你不能告诉我……我们并没有试过全部 4,000 种药。我们只试过那些当时认为值得尝试的药。’
David Fajgenbaum：所以就在那一刻，我下定决心，转向家人，擦了擦眼泪，说：‘我要用余生，不管还剩几天，也许几个月，只要我还有时间，就去弄清楚有没有一种为其他疾病开发、却能帮助我和其他同病患者的药。’我相信，如今已有的 4,000 种药物，应该帮助所有能够从中获益的患者。
Andrew Huberman：嗯。
David Fajgenbaum：就是这样。只要你身边的药房里有一种药能帮助你，就不该有人继续受苦。
Andrew Huberman：欢迎收听 Huberman Lab 播客。我们在这里讨论科学，以及以科学为基础、适用于日常生活的工具。
Andrew Huberman：我是 Andrew Huberman，斯坦福大学医学院神经生物学和眼科学教授。今天的嘉宾是 David Fajgenbaum 博士。Fajgenbaum 博士是宾夕法尼亚大学转化医学与人类遗传学教授。
Andrew Huberman：他的工作重点是利用已经存在、并且获准用于人体其他目的的药物和其他治疗手段，为常见和罕见的人类疾病寻找新疗法和新的治愈方法。事实证明，大多数获批药物至少会影响大脑和身体中的 40 条不同通路和机制，但这些药物通常只获准用于其中一两条通路。
Andrew Huberman：David 将与我们分享许多鲜为人知、却很有力量的药物用途。这些药物已经获准用于心脏健康、抗癌、神经退行性疾病等领域。他亲身经历过 Castleman 病带来的濒死时刻，并由此发现，医学界手中已经有许多优秀的治疗方法，甚至可能有一些能够治疗医学界认为无法治愈或无法治疗的儿童和成人疾病。
Andrew Huberman：除了运营实验室、利用已经获批的药物寻找新疗法和治愈方法之外，David 还创办了非营利组织 Every Cure，帮助人们为医学界基本认定无法治疗的疾病寻找治疗方案和治愈方法。这项工作已经挽救了无数生命。今天的讨论涉及如何规划自己的健康之路，以及当你或亲人面临疾病时，如何面对治疗。
Andrew Huberman：我们还会讨论一个事实：医学和科学领域确实令人惊叹，也确实出于善意，但它们内置了一个巨大的盲点：许多有效的治疗方法，有时甚至是治愈方法，已经存在，却被告知无望治疗的疾病仍在患者身上发生；而即使是训练有素、善意十足的医生，也常常不知道这些治疗方法。这不是因为他们懒惰，也不是因为他们另有目的，而只是因为药物的研究、专利和分类方式造成了这种结果。很快你就会了解到，Fajgenbaum 博士正在努力让医生、科学家，尤其是普通大众认识这些事实。他亲身经历过这一切。他是一名医生，曾患上被告知会致命的疾病；当现有体系把他逼到悬崖边时，他用新的方式使用旧药物，治好了这种疾病，如今也在帮助其他需要这样做的人。
Andrew Huberman：开始前我想强调，这档播客与我在斯坦福大学承担的教学和研究工作彼此独立。不过，它确实是我努力向大众提供免费科学及科学相关工具信息的一部分。与这一主题一致，今天的节目包含赞助商内容。现在开始我与 Fajgenbaum 博士的讨论。
Andrew Huberman：Fajgenbaum 博士，欢迎你。
David Fajgenbaum：非常感谢你的邀请。
Andrew Huberman：如今，即使身体健康，人们也非常关心自己的健康。我认为原因是，自 2020 年以来，人们开始意识到，自己需要在健康问题上更积极地为自己发声，包括通过照顾健康的行为，以及更有效地学习如何在线查找医疗和健康信息。
Andrew Huberman：没有人知道该相信谁，但人们也逐渐认识到自己是健康中的关键参与者。如果遇到健康挑战，他们意识到自己不能再只是被动地去听从医生，因为医生也是普通人。
David Fajgenbaum：是的。
Andrew Huberman：你的健康经历非常独特，我们之后会详细谈到。也许我们可以先从一些常见误解讲起，帮助大家更有掌控感，知道自己还能做些什么。
Andrew Huberman：你一直很明确地表达一个观点：通过经验和观察，你相信那些困扰人们的疾病，许多治疗方法甚至潜在的治愈方法可能已经存在，只是以处方药或现成药物的形式存在，也许甚至能在非处方渠道获得，但包括医生在内的许多人并不知道这一点。
David Fajgenbaum：没错。
David Fajgenbaum：嗯。
Andrew Huberman：你能详细解释一下吗？也就是说，答案可能已经在我们手里。
David Fajgenbaum：当然。首先，我很喜欢你谈到健康和医疗中的自主性。我们经常说，人们可以掌控自主性，比如睡个好觉，或者通过运动和良好饮食来保持健康。但当人们真的患上癌症或 Castleman 病之类的严重疾病时，常常会觉得：‘那就听当地医生的安排吧。’但你说得对，我们还能做很多事情，也能采取更多主动行动。正如你所说，其中一部分在于我们手中已经有许多药物。
David Fajgenbaum：有 4,000 种获得 FDA 批准的药物，它们获批用于大约 4,000 种疾病。但我们从实验室研究和临床试验中知道，其中许多药物可以用于更多疾病。遗憾的是，现有体系并没有真正为旧药寻找新用途而建立。所以这正是我从事的工作，但我也认为，这让我们每个人都产生一种责任感：如果被诊断出严重疾病，就要查清楚相关的疾病组织或患者倡导团体是什么。也许它们知道世界某个地方正在使用一种药物，而其他地方还不知道。
David Fajgenbaum：谁是这个领域的权威？你能不能去见这位权威？当这位专家告诉你应该服用什么时，你能不能继续追问：‘还有没有其他可能？’
Andrew Huberman：嗯。比如阿司匹林。
David Fajgenbaum：对。
Andrew Huberman：大多数人把阿司匹林看作止痛药。
David Fajgenbaum：没错。
Andrew Huberman：但如今阿司匹林也被用来降低心脏病发作风险。
David Fajgenbaum：嗯。
Andrew Huberman：其中一个原因是它的稀释血液作用，以及其他作用。你可以直接想到一些例子。我不是要考你，你是医学博士，我是博士学位持有者，正如我们之前谈到的，我不会拿医学知识来考你，因为我没有这个资格。
David Fajgenbaum：不会。
Andrew Huberman：阿司匹林还有没有其他我们可能没听说过的用途，或者有没有类似的药物可能让人感到意外？
David Fajgenbaum：有。
David Fajgenbaum：研究显示，阿司匹林还可以降低结肠癌复发风险，尤其是那些结肠癌细胞实际携带 mTOR 通路突变的患者。但因为它是阿司匹林，广泛易得，使用它可能没有同样的系统支持，所以实际上并非所有结肠癌患者都会用它来降低复发风险。这本身就令人难以置信，还有其他很好的例子。
David Fajgenbaum：很多人可能听说过，伟哥原本因为心脏病用途而被重新开发，后来才有了众所周知的用途。大多数人知道它用于勃起功能障碍，却不知道它还被重新用于一种罕见的儿童肺部疾病。那些孩子因为肺部血流不足而濒临死亡；如果服用伟哥，他们实际上可以改善肺部血流，在服用伟哥的情况下过上正常生活。幸运的是，这一点在伟哥专利期早期就被发现了，所以确实有办法推动它发展。但很多时候，类似发现发生在药物已经成为仿制药之后。
Andrew Huberman：对。是不是伟哥的同类药 Cialis，也就是他达拉非，最初是用于促进前列腺健康和改善前列腺循环，后来才发现它还有与性功能相关的其他作用？
David Fajgenbaum：嗯。
David Fajgenbaum：没错。我们还谈到过，药物的副作用可能是坏的，也可能是好的。我们之前聊天时提到，一种获批用于某种疾病的小分子药物，平均可以与体内 20 到 30 种不同蛋白质结合。所以我们会说一种药物‘做’一件事，但实际上它在身体里还做着许多其他事情。除非药企很早就开始研究它在另一种疾病中的用途，否则关于这种药物的其他作用和角色的洞见往往就这样被遗漏了。
Andrew Huberman：嗯。
Andrew Huberman：所以，一种药物除了最广为人知的用途外，还能用于其他事情，这个想法很少被讨论；相比之下，如今人们越来越多地讨论副作用。
David Fajgenbaum：是的。
David Fajgenbaum：是的。
Andrew Huberman：说说利多卡因吧。
David Fajgenbaum：当然。
Andrew Huberman：这太有意思了。
David Fajgenbaum：是的。我发现这个结果时简直无法相信。我运营着一个名为 Every Cure 的非营利组织，我们扫描全世界关于每种药物和每种疾病的知识，寻找药物的新用途。当我们看到利多卡因时，真的非常震惊。利多卡因当然就是你去看牙医时使用的麻醉药，也被广泛用于身体各处的局部麻醉。
David Fajgenbaum：印度曾开展过一项有趣的大型试验，纳入 1,600 名患者。对于患有局限性乳腺癌的女性，如果在手术前、提前八到十分钟在肿瘤周围注射利多卡因，那么五年死亡率会比没有注射利多卡因的人低 29%。
Andrew Huberman：哇。
David Fajgenbaum：利多卡因本来就会在手术中使用，也会注射在切口部位，在很多情况下都很常见。更有意思的是，这项研究发表在优秀期刊《临床肿瘤学杂志》上，但它在全世界的采用率仍然低得几乎可以忽略。
David Fajgenbaum：所以，这又一次说明，我们需要一个专门的机构去寻找这些机会，然后真正投入工作，确保它们进入患者的治疗过程。像利多卡因这样的药物几乎没有什么额外风险；如果它的好处真如数据显示的那样，能让死亡率降低最高达 30%，我不知道为什么它还没有被普遍使用。
Andrew Huberman：利多卡因贵吗？
David Fajgenbaum：它非常便宜，一次注射只需几美分。这并不意味着有人在隐藏利多卡因。我认为药企在开发全新药物方面做着非常重要的工作，而且非常擅长把这些药物用于它们获批的用途；这不是任何人的错。但药物一旦成为仿制药，就像利多卡因已经成为仿制药几十年一样，会有很多其他公司生产完全相同的药，每一剂药带来的利润就几乎只有几美分。
David Fajgenbaum：所以，再说一次，并不是有人在隐藏它，而是没有任何机构有动力去联系医生并问：‘你们在手术前使用利多卡因了吗？’也没有机构真正推动把它写入指南。我想说，这是一项非常重要的研究，在印度完成，并发表在优秀期刊上；还有很有意思的实验室数据。但 Every Cure 认为自己有责任更好地理解它可能起效的机制，并全面审视证据，然后才开始建议大家使用它。
David Fajgenbaum：所以，仍然有一些步骤需要完成。但我们的信念是，当你遇到这样看起来很有希望的发现时，一旦你对数据感到足够放心，就需要有一个真正持续推动的团队，确保它最终到达患者手中。
Andrew Huberman：我想暂时休息一下，并感谢我们的赞助商 Eight Sleep。Eight Sleep 制造智能床垫套，具备制冷、加热和睡眠追踪功能。确保一夜好眠的最佳方法之一，就是保证睡眠环境的温度合适。这是因为，为了入睡并保持深度睡眠，体温实际上需要下降大约 1 到 3 度；而为了醒来时感到精神饱满、充满能量，体温需要上升大约 1 到 3 度。
Andrew Huberman：Eight Sleep 会根据你的独特需求，自动调节整晚的床铺温度。Eight Sleep 刚刚推出最新型号 Pod 5，它加入了几个重要的新功能。其中一个叫作 Auto Pilot。Auto Pilot 是一个人工智能引擎，会学习你的睡眠模式，并在不同睡眠阶段调节睡眠环境的温度。你打鼾时，它还会抬高床头，并进行其他调整来优化睡眠。
Andrew Huberman：Pod 5 的底座还集成了扬声器，可以与 Eight Sleep 应用同步，播放帮助放松和恢复的音频。我使用 Eight Sleep 床垫套已经四年多了，它彻底改变并改善了我的睡眠质量。如果你想试用 Eight Sleep，可以访问 eightsleep.com/huberman，购买全新的 Pod 5，最高可减 350 美元。Eight Sleep 运送到全球许多国家和地区，包括墨西哥和阿联酋。再说一次，访问 eightsleep.com/huberman，最高可节省 350 美元。
Andrew Huberman：今天的节目也由 Rorra 赞助。Rorra 制造了我认为市场上最好的净水器。遗憾的是，自来水中经常含有会损害健康的污染物。事实上，环境工作组 2020 年的一项研究估计，超过 2 亿美国人通过饮用自来水接触到 PFAS 化学物质，也就是所谓的永久性化学物质。
Andrew Huberman：这些永久性化学物质与严重健康问题有关，例如激素紊乱、肠道微生物组紊乱、生育问题，以及许多其他健康问题。环境工作组还显示，超过 1.22 亿美国人饮用的自来水中，含有高水平的已知致癌化学物质。正因为这些原因，我很高兴 Rorra 成为本播客的赞助商。我使用 Rorra 台面式系统已经将近一年了。
Andrew Huberman：Rorra 的过滤技术可以去除包括内分泌干扰物和消毒副产物在内的有害物质，同时保留镁、钙等有益矿物质。它不需要安装或接管道，采用医用级不锈钢制造，简洁的设计放在台面上非常漂亮。事实上，我认为它为厨房增添了很好的元素。它外观漂亮，过滤后的水也很好喝。如果你想试用 Rorra，可以访问 rorra.com/huberman，获得专属折扣。再说一次，这是 Rorra，网址是 R-O-R-R-A.com/huberman。
Andrew Huberman：根据你目前所说的内容，我们可以探索几个方向，但我想深入谈谈其中一个，也就是药企和专利的问题。我不想让人觉得一切都是阴谋论。然而，多年前我的实验室研究眼病，尤其是青光眼时，我花了很多时间和一些为眼病开发药物治疗的人相处。他们开发出了治疗眼部血管过度增生的优秀药物，而这种血管过度增生可能导致失明，或者与某些致盲疾病有关。
David Fajgenbaum：嗯。
David Fajgenbaum：是的。
Andrew Huberman：我了解到，其中许多药物上市后会成为所谓的重磅药物。
David Fajgenbaum：嗯。
Andrew Huberman：患者的症状得到改善，药企赚了很多钱。随后专利逐渐接近到期，此时药物成本会大幅下降。
David Fajgenbaum：是的。
Andrew Huberman：所以据我了解，药企会受到很强的激励，去为这种药寻找新用途，以便基于新的适应症续延专利，基本上把仿制药挡在外面。
David Fajgenbaum：嗯，对。
Andrew Huberman：从一方面看，这说得通，因为一种药物的研发成本极高。如果药企能够重新利用一种药物，让它适用于两种疾病，也就是一款药、两种疾病，并维持专利，这基本上就是药企获得并持续保持巨额财富的核心方式。
David Fajgenbaum：是的。
David Fajgenbaum：是的。
Andrew Huberman：但在我看来，这里面有两个比较阴暗的方面。第一，仿制药，也就是更便宜的药物，要过更长时间才会进入市场。
David Fajgenbaum：嗯。
Andrew Huberman：不过另一方面，患有另一种疾病的人现在也能服用这种药。
David Fajgenbaum：是的。
Andrew Huberman：但第二个更阴暗的部分是，药企并没有很强的动力去寻找治疗新疾病的新分子。它们受到的强烈激励，是利用旧分子治疗新疾病，并维持控制权。
Andrew Huberman：是的。
Andrew Huberman：这句话里包含很多内容，但我的理解是，事情就是这样运作的。
David Fajgenbaum：是的。
Andrew Huberman：那么你如何调和这两点？既然我们应该探索现有药物治疗新的疾病，又应该怎样做，才能真正以治愈疾病为导向，而不是仅仅寻找一个新用途，好让仿制药暂时无法进入市场？
David Fajgenbaum：这是个非常好的问题。你完全正确：当药物开始接近专利悬崖时，药企常常会稍微改变剂量，或者稍微改变制剂，从而创造新的知识产权，让这个新版本继续用于最初的疾病。正如你所说，这种体系不能简单地说有利有弊，它会产生相应的副作用。
David Fajgenbaum：但很明显，随着专利排他期接近结束，药企通常不会用这种药去寻找一种新的疾病。它们通常仍然针对同一种疾病，只是换一种制剂，从而继续围绕这项疾病开展工作。这意味着，即使这种药可能用于另一种疾病，也很少有人去探索。
David Fajgenbaum：所以，尤其是在它成为仿制药之后，所有研发都会停止。前面我提到过，目前有 4,000 种获得 FDA 批准的药物，可以治疗 4,000 种疾病。这很了不起，但仍有 14,000 种疾病目前没有任何治疗方法。在我们拥有的 4,000 种药物中，80% 已经是仿制药，这意味着没有人有动力去为这些药物寻找新用途。
David Fajgenbaum：所以每次我经过一家 CVS 药房时，想到的都是：里面有多少药物只用于一种疾病，却实际上可能帮助更多患有其他疾病的儿童或成年人。
Andrew Huberman：这些年我们经常听到锂可能对阿尔茨海默病或其他形式的痴呆症具有保护作用。
David Fajgenbaum：嗯。
David Fajgenbaum：对。
Andrew Huberman：我不知道相关数据是否足够扎实，还没准备好跑去服用锂，所以我不是在向任何人提出建议。
David Fajgenbaum：是的。
Andrew Huberman：但我认识几位精神科医生，他们告诉我，基于自己对数据的理解，他们多年来每年会有几个月服用低剂量锂。所以，确实有医生在这样做。
David Fajgenbaum：嗯。
David Fajgenbaum：是的。
Andrew Huberman：人们不常谈论这一点，但医生经常会根据自己对文献的解读去做一些事情，只是他们不会和患者谈，因为从伦理上说，他们没有立场这样做。
David Fajgenbaum：对，确实如此。
David Fajgenbaum：当然。
David Fajgenbaum：是的。
Andrew Huberman：这里的责任风险太大了。那么，一个没有医学或科学训练，甚至只有一点科学背景的普通人，应该去哪里、怎样寻找关于现有药物的信息，不论是仿制药还是其他药物，以帮助治疗自己的不适？无论是皮肤问题，还是癌症这样严重的疾病。
David Fajgenbaum：是的。
David Fajgenbaum：我首先建议你确保自己与所患疾病对应的疾病组织建立联系。这些组织往往与世界各地的医生联系非常紧密，能够听到正在尝试哪些方案。所以，要联系与你的病情相对应的疾病组织。
Andrew Huberman：你能解释一下什么是疾病组织吗？
David Fajgenbaum：当然。Castleman 病协作网络就是这样一个组织，它集合起来帮助 Castleman 病患者、医生和研究人员。比如还有肌萎缩侧索硬化症协会，以及帕金森病领域的 Michael J. Fox 基金会。所以，找到围绕你的疾病形成的那个组织，因为它们通常会掌握一些你刚才所说的信息，比如：‘我听说有一位患者正在使用某种方案。’我会先从这里开始。
David Fajgenbaum：第二，我会查清楚世界上谁是这个领域的专家，谁是真正的权威。他们通常会对这些事情有一些见解。第三，要不断提问。即使他们说：‘这是目前推荐的第一方案’，也要问：‘有没有其他地方正在使用别的方案？’我想分享一个例子。它有些令人心碎，但也非常有力量、很有启发性，那就是一种名为 DADA2 的罕见疾病。
David Fajgenbaum：简单来说，孩子出生时就携带某个基因突变，这会导致他们从出生起不断发生中风，通常由于几十次中风累积造成的后果，在十几岁时就去世。这太可怕了。大约 20 年前，据说有位医生同时治疗一名 DADA2 患者和一名血管炎患者。他给血管炎患者使用了一种叫 TNF 抑制剂的药物，可以抑制一种名为 TNF 的细胞因子。似乎有一次，TNF 抑制剂还留在他的药瓶里，他想：‘你知道吗？那边有个孩子不断中风，为什么不把瓶里现成的药给这个孩子试试？’结果，这个孩子不再中风了。这太惊人了。于是，这位医生后来遇到的几名 DADA2 患者，也都用这种方法治疗他们的中风。但十年过去了。
David Fajgenbaum：与此同时，全世界有数百、数千名儿童死于 DADA2，而这个消息没有传播出去。直到一位名叫 Chip Chambers 的优秀医生令人遗憾地有两个孩子出生时就患有 DADA2，他开始四处寻找答案，后来了解到：天哪，TNF 抑制剂。我很荣幸能够帮助 Chip 和他的团队汇总 TNF 抑制剂有效性的数据，并制定 DADA2 的治疗指南，说明应该怎样治疗这种疾病。
David Fajgenbaum：事实证明，如果给孩子使用 TNF 抑制剂，他们在全世界范围内都会停止中风。这确实改变了人生。我之所以把它作为例子，是因为世界上有人知道 TNF 抑制剂可以挽救这些孩子的生命，但整个世界并不知道，我们也没有把消息传播出去。对我来说，这太令人心碎了，几乎是一种悲剧，你懂吗？
David Fajgenbaum：如果你患有一种可怕的疾病，所有人都会因此死亡，而且外面确实没有任何治疗方法，那是一回事。但当你想到‘天哪，原来当时有办法’，而我们这个体系却没有完成让患者获得药物所需的工作时，我觉得这更加令人心碎。
Andrew Huberman：是的，我认为这是一个残酷的现实：一个人的知识网络，会对疾病结局产生很大影响。
David Fajgenbaum：是的。
Andrew Huberman：我周围坐着的都是医学博士、哲学博士，以及从事疾病研究和治疗的人。我可以告诉你，我亲身经历过：当朋友的配偶或孩子遇到某种问题时，我只是一个知道该联系谁的人。我不知道答案，但知道谁可能知道答案；通过两三通电话，那个人就能联系到某位正在与全世界五六位顶尖专家交流的人。
David Fajgenbaum：是的。
David Fajgenbaum：是的。
David Fajgenbaum：对，正是如此。
Andrew Huberman：但大多数人没有这样的渠道。这是我创办这档播客的原因之一。坦率地说，我希望把像你这样的人请到节目里，也希望邀请像 Eddie Chang 这样的人。他是我一生的朋友，也是 UCSF 的神经外科主任。我总是说：‘愿你永远不需要他的帮助。’
David Fajgenbaum：对，是的。
David Fajgenbaum：是的。
David Fajgenbaum：没错。
Andrew Huberman：对吧？但当朋友对一些与神经外科无关的事情有疑问时，这些人就是我会打电话咨询的人。
David Fajgenbaum：是的。
Andrew Huberman：在我看来，一个相当直接的解决方案是：除了围绕特定疾病建立的这些组织，还应该有数据库。应该有一种方式，让人们不只是上网提问，而是可以进入数据库，说：‘我刚被诊断出……’或者‘我出现了以下症状。已知有哪些现有的处方药和非处方药可以治疗？’
David Fajgenbaum：对。
David Fajgenbaum：对。
Andrew Huberman：还要知道副作用是什么，以及哪些潜在通路与其他获批的处方药或非处方药重叠。
David Fajgenbaum：是的。
Andrew Huberman：然后，它应该连接到一个流程，告诉你怎样找到能够帮助治疗的人。这本来就应该这么简单。
David Fajgenbaum：是的，是的。
Andrew Huberman：毕竟，现在已经是 2025 年了。
David Fajgenbaum：是的，完全正确。是的。
Andrew Huberman：人们没有理由必须认识大型机构里的医学或科学领域人士，才能处理这类问题。
David Fajgenbaum：我完全同意。越深入这件事，我就越惊讶于为什么还没有这样的系统。我提到过 Every Cure 这个非营利组织。我们使用一种叫作生物医学知识图谱的工具，基本上是在绘制全世界已知的人类生物学知识。我们利用人工智能平台和机器学习模型，量化每种药物治疗每种疾病的可能性，然后从排名最高的结果开始，看哪些匹配最有希望。我们目前有九个活跃项目，正推动它们向前发展，让它们最终到达患者手中。
David Fajgenbaum：我们的想法是，希望这九个项目最终都能有效帮助患者。这可以成为一份不断扩充的总清单的起点，记录现有药物的其他用途。但正如你所说，关键不只是提出推测，而是要真正完成工作，证明它们确实有效。
Andrew Huberman：我忍不住想问，还有哪些药物已经被证明可以治疗与大众通常联想到的用途不同的疾病？
David Fajgenbaum：当然。我首先想到的是沙利度胺。你可能听说过，50 多年前沙利度胺造成了可怕的出生缺陷。
Andrew Huberman：它最初是作为防止流产的药物开发的。
David Fajgenbaum：它最初其实是为孕妇开发的止恶心药物。人们当时认为它可以帮助孕妇缓解恶心。
Andrew Huberman：对。
Andrew Huberman：我明白了。
David Fajgenbaum：但它最终造成了严重的出生缺陷。
Andrew Huberman：我明白了。
David Fajgenbaum：有些孩子出生时没有四肢，因此这种药被撤出市场。但大约 20 年后，研究人员发现它可能对麻风病有效。所以，它获得 FDA 批准用于麻风病。更不可思议的是，不久之后它又获得 FDA 批准用于多发性骨髓瘤，这是一种罕见或相对罕见的血液系统癌症。
David Fajgenbaum：它能治疗麻风病和多发性骨髓瘤，也会造成出生缺陷，原因在于它具有很强的抗血管生成作用，也就是会减少血管生长。四肢发育需要血管生长；同样，多发性骨髓瘤细胞生存也需要血管，或者需要血管过度生成、血流增加；麻风病也存在类似情况。
David Fajgenbaum：所以，同一种化合物会导致出生缺陷，帮助治疗麻风病，也能治疗多发性骨髓瘤。它已经挽救了成千上万名多发性骨髓瘤患者的生命。再次强调，它之所以能被用于多种用途，是因为最初开展麻风病研究时它还处在完整的专利期内，而不久后又发现了它对骨髓瘤的用途。
David Fajgenbaum：但如果沙利度胺最初是因为麻风病被发现，20 年后才有人发现它对多发性骨髓瘤有用，那么专利早已到期。这样一来，就不会有动力继续去发现：‘原来沙利度胺也可能对多发性骨髓瘤有用。’这样的例子不幸地还有很多。
David Fajgenbaum：我最喜欢的例子之一是帕博利珠单抗。它现在用于几十种癌症，但最初是为黑色素瘤和肺癌开发的。大概在 2016 年，我实验室的工作发现了这一点。其实过程很简单：2016 年，一位转移性血管肉瘤患者来到我们这里，这是一种非常可怕的癌症，他的医生告诉他已经没有其他选择。我们做了很简单的事情：去 PubMed 搜索血管肉瘤治疗，就是这么简单。
David Fajgenbaum：我们找到了一篇 2013 年的论文。一位研究人员研究了五名血管肉瘤患者的五个肿瘤，其中四个肿瘤的 PD-L1 表达升高，而 PD-L1 是一种提示患者可能对 PD-1 抑制剂产生反应的标志物。
David Fajgenbaum：所以，尽管论文发表于 2013 年，这位患者在 2016 年找到我们，当然在此前三年里已有数百人死亡，却从来没有人真正测试过 PD-1 抑制剂是否对血管肉瘤有用。虽然那只是一项三年前发表的实验室研究，但没有人把这个洞见转化为患者治疗。于是，我们把 Michael 当作据我们所知第一位接受 PD-1 抑制剂治疗的患者，而他的反应好得惊人。
David Fajgenbaum：随后发生了两件事。第一，他的医生开始给所有血管肉瘤患者开这种药。结果显示，它对大约 18% 的患者有效。过去，血管肉瘤是一种一年内必然致死的癌症；如今大约 20% 的患者可以活过一年，而且这种药可能带来彻底改变。它改变了血管肉瘤的临床实践。第二，对 Michael 来说，它让他进入了现在已经持续九年的缓解期。
David Fajgenbaum：就在上个月，也就是被告知病情无望九年后，他在田纳西州纳什维尔的女儿婚礼上陪女儿走过了红毯。所以，这些药物确实存在，有时甚至还有一些线索。不需要我的实验室展现什么天才般的能力。我们实际上只需要找到一项三年前发表的研究。这也正是我们现在从事这项工作的动力：能不能找到所有这些线索？能不能把它们拼在一起？能不能确保人们真正受益于世界各地正在开展的伟大科学工作？然后把它真正转化为患者可以获得的治疗。
Andrew Huberman：是的。在我看来，PubMed 以及其他科学知识来源非常适合集中查找论文；按关键词搜索时，它们的组织方式也相当不错。
David Fajgenbaum：嗯。
Andrew Huberman：它们并不完美，但你确实能找到东西。
David Fajgenbaum：是的。
Andrew Huberman：你还能得到相关文章的推荐，有一点时间和精力的人可以从那里获得一定程度的信息。但我觉得，没人真正把庞大的科学与疾病相关信息数据库组织起来。刚才我突然想到，应该有一个数据库，让人们输入自己知道的家族信息：祖父母去世时多大、因为什么去世；父母现在多大或曾经多大，也许他们还活着，也许已经去世。
David Fajgenbaum：嗯。
Andrew Huberman：任何已知信息，任何形式的家族病史。
David Fajgenbaum：是的。
Andrew Huberman：这是医生首先会问你的事情。
David Fajgenbaum：是的。
David Fajgenbaum：对，完全正确。
Andrew Huberman：如果我来找你，而你是一名医生，我说：‘听着，我左侧有一个肿大的淋巴结。’
David Fajgenbaum：是的。
Andrew Huberman：我觉得你不会说：‘去做个扫描。’你会问：‘你的家族中有没有某某病史？’
David Fajgenbaum：是的，完全正确。对，对。
Andrew Huberman：这是第一步，对吧？人们应该能在家完成这件事，然后输入自己可能出现的症状组合，并在适当的警示说明下，得到一些关于可能发生什么的线索。
David Fajgenbaum：是的。
Andrew Huberman：这听起来可能像是在让人们自己当医生，但我现在就可以告诉你，如果我把‘左腋下淋巴结疼痛或肿胀’输入任何在线搜索引擎，它会告诉我一些最糟糕的可能结果。
David Fajgenbaum：是的。
David Fajgenbaum：对。
Andrew Huberman：所以我们并不需要把人们与潜在结果隔离开。
David Fajgenbaum：对。
David Fajgenbaum：完全同意。
Andrew Huberman：但在我看来，这应该通过人工智能读取 PubMed 来实现，而这种能力已经存在，对吧？
David Fajgenbaum：嗯。
Andrew Huberman：大多数大型语言模型都使用整个互联网的数据训练，包括 PubMed。它们应该能为某个人指出一些可采取行动的方向，包括应该联系哪些组织。我本来早些时候就想问：对某种疾病来说，哪一个组织最好？
David Fajgenbaum：是的。
David Fajgenbaum：是的。
David Fajgenbaum：对，完全正确。
Andrew Huberman：比如，如果某人的孩子不幸患上血液癌症，应该去找哪个组织？
David Fajgenbaum：是的。
David Fajgenbaum：是的。
David Fajgenbaum：是的。
Andrew Huberman：有没有最好的组织？有没有人给这些组织评级？我不是想把所有医学问题和全世界的问题都包揽下来，但在我看来，这些事情似乎都可以处理。
David Fajgenbaum：是的。
Andrew Huberman：只需要有人把数据库系统组织起来。
David Fajgenbaum：我完全同意。我认为医疗和生物医学研究体系中存在很大的随机性。这可能是整件事最令人心碎的地方：正因为一切如此随机，Michael 得到了一种药，九年后还能陪女儿走红毯；而其他一些人没有得到药物，于是没能活下来。所以我很喜欢建立集中式数据库的想法。我认为有一家叫 OpenEvidence 的公司，正在尝试创建一个面向医疗的 GPT。
David Fajgenbaum：我不认为它已经达到你描述的程度，能够输入个人和家族信息并得到答案。但我希望其他人会继续努力。我认为我们的工作，以及我个人的工作，可以在这个体系中发挥的作用，就是尽可能多地找到这些关联，并在实验室和临床试验中验证它们。
David Fajgenbaum：这样，当你输入自己的疾病和情况时，我们研究过的那种药物就会排在前面。因为它不只是在 PubMed 中存在关联，而是我们已经在实验室验证过这种关联，并通过试验证明它确实有效。
Andrew Huberman：是的。很疯狂的是，在完全不同的领域，最近大家都在谈肌酸。
David Fajgenbaum：嗯，是的。
Andrew Huberman：肌酸、肌酸、肌酸。
David Fajgenbaum：是的。
Andrew Huberman：好吧，我从十几岁起就一直服用肌酸，因为那时我听说它能帮助我变得更强，而它确实会让人更强壮。
David Fajgenbaum：是的。
David Fajgenbaum：是的。
Andrew Huberman：现在人们谈论肌酸，是因为它适合女性、男性和老年人，也因为在睡眠不足的情况下，它可能支持认知功能。
David Fajgenbaum：是的。
David Fajgenbaum：是的。
Andrew Huberman：说实话，它对认知支持的效果虽然有记录，但相当轻微，不过确实存在。
§02文稿——第 2 部分
David Fajgenbaum：嗯。
Andrew Huberman：人们并没有把它宣传成痴呆症治疗方法，尽管它可能有助于抵消轻微的认知障碍或类似问题。
David Fajgenbaum：嗯。
David Fajgenbaum：嗯。
Andrew Huberman：我也不知道。但重点是，人们在谈论它，新闻里总会出现它，报道也一直在持续。
David Fajgenbaum：是的。
Andrew Huberman：但我们真正应该谈论，或者也应该谈论的是阿司匹林之类的药物。它们可能对结肠癌和心脏病发作非常有用，而不只是止痛；以及其他所有已经存在的例子。
David Fajgenbaum：嗯。
David Fajgenbaum：是的。
David Fajgenbaum：是的。
Andrew Huberman：但我认为，人们担心一旦谈论某种药物，大家就会开始服用它，把它当作预防性措施，对吧？
David Fajgenbaum：是的。
David Fajgenbaum：是的。
Andrew Huberman：出于可以理解的原因，人们对此非常谨慎。但我想知道……我刚满 50 岁，我想知道所有可能有助于降低心脏病发作风险的东西，因为我已经在运动、努力睡好觉，也在做所有这些事情。
David Fajgenbaum：嗯。
David Fajgenbaum：对，完全正确。
Andrew Huberman：然后我可以自己做决定。那么，关于一个 50 岁、从事以下健康维护行为、据我所知家族中没有心脏病史的男性，哪些信息可以告诉我：有哪些药物可以直接买到，或者有哪些需要医生开具处方的分子，可能延长我的寿命？这样的信息数据库在哪里？
David Fajgenbaum：嗯。
David Fajgenbaum：对。
Andrew Huberman：我想知道这些信息。
David Fajgenbaum：是的。
Andrew Huberman：我们现在谈的是肌酸。
David Fajgenbaum：是的。
Andrew Huberman：所以这一次，我并不是在贬低补充剂，但这确实没有道理。
David Fajgenbaum：是的。
David Fajgenbaum：是的。
Andrew Huberman：这场讨论偏向了错误的方向。
David Fajgenbaum：是的。我认为 Every Cure 和我们的工作所做的，就是启动并持续这场讨论，让你可以拿着某种药去找医生。我提到过，我们有九个活跃项目。在这个范围的一端，有非常常见的情况，比如我们关于利多卡因和乳腺癌的项目。我们正在进行实验室研究，也在评估临床数据。我希望未来某个时候，数据能够足够有力。
David Fajgenbaum：如果数据确实足够有力，我们就会努力鼓励每一位即将接受乳腺癌手术的女性，提前和外科医生沟通，说：‘我想确认你会做这件事。’这样就能真正赋予她们主动权。但在另一端，我们甚至还关注最罕见的疾病。有一种叫作 Bachmann-Bupp 综合征的疾病，患儿出生时带有一种基因突变，导致一种名为 ODC1 的酶水平升高。
David Fajgenbaum：这些孩子基本上需要依靠喂食管进食，要么坐轮椅，要么卧床，除非给他们一种原本用于治疗非洲昏睡病的药物。这种药物能够与 ODC1 完美地共价结合。因此，这些孩子体内过高的那种酶，会被治疗非洲昏睡病的药物结合。如果在生命早期开始用药，孩子可以拔掉喂食管，可能能够坐起来，甚至可以和兄弟姐妹一起玩。所以我提到它，是因为 Bachmann-Bupp 患者并不多。
David Fajgenbaum：事实上，目前只有 20 名儿童被医学文献描述为患有这种疾病，这意味着可能还有数百名儿童，因为医学文献通常落后于现实。假设有数百名患儿，我们迟早需要把消息传播出去，尽可能找到每一名 Bachmann-Bupp 患儿，让他们能够获得这种药物 DFMO。这些例子就是你所说情况的缩影：没有人应该患有 Bachmann-Bupp 却得不到 DFMO，也没有人应该患有乳腺癌却没有在手术前使用利多卡因。
David Fajgenbaum：同样，没有哪个健康的 50 岁男性应该在可能降低心脏病发作风险的情况下，却无法知道相关信息。秋水仙碱可能有助于降低心脏病风险。但正如你所说，我们怎样才能更主动地把这些信息提供给大家，而不是只希望并等待所有这些随机因素恰好同时出现？
Andrew Huberman：我们以前在实验室里使用过秋水仙碱。
David Fajgenbaum：秋水仙碱很有意思。它通常用于治疗痛风，而且存在很久了。事实上，我了解到它大约 3,000 年前就开始使用，因为痛风常发生在饮酒过量的人身上。据说 3,000 年前在埃及，一些富人饮酒过量，不知怎样发现了这种分子。当然，当时可能是某种根部植物，它似乎可以帮助减轻痛风。
David Fajgenbaum：我们应该核实这句话，因为我不知道具体细节，但它已经存在很长时间了。
Andrew Huberman：如果有数据库，你就可以直接去查数据库。
David Fajgenbaum：没错。
Andrew Huberman：你能看出我的思路了。
David Fajgenbaum：是的，完全可以。
Andrew Huberman：是的。
David Fajgenbaum：所以，秋水仙碱已经存在了很久。几十年来，它一直用于治疗痛风。痛风性关节炎患者会出现疼痛的关节，给他们使用秋水仙碱，可以帮助缓解症状。几十年前，一位研究人员提出了一个假设：由于秋水仙碱具有抗炎作用以及其他一些性质，它可能降低已经发生过心脏病发作的人再次发作的风险，也可能普遍降低风险，尤其是降低既往发生过心脏病发作者的风险。
David Fajgenbaum：但因为这种药物已经存在太久，他们实在无法筹集到完成所有验证试验所需的资金。心脏病预防试验规模大、成本高，需要跟踪患者多年，证明他们没有发生心脏病发作，并与服用安慰剂的人进行比较。
David Fajgenbaum：所以他们最终改变了秋水仙碱的剂量。这个剂量与治疗痛风性关节炎的剂量略有不同，但对于既往发生过心脏病发作的人，它能大幅降低心脏病风险；尤其是既往发生过心脏病发作且患有糖尿病的人，降低幅度非常显著。因此，它获得 FDA 批准，用于这一特定亚群。但我之所以提到它，是因为如果他们没有改变剂量，它可能只会成为某位学者发表的一篇论文，内容是‘我认为秋水仙碱可能有帮助’，而不会有人开展大型试验。这又是一种悲剧：现在确实有一些人因为服用秋水仙碱而没有发生心脏病发作；但如果没有人找到让体系运转起来的方法，他们本来可能就会发生心脏病发作。
Andrew Huberman：我们很早就知道，有一些事情可以改善睡眠，其中也包括可以服用的东西，比如苏糖酸镁、茶氨酸、洋甘菊提取物和甘氨酸，还有藏红花和缬草根等不太为人所知的成分。这些都是有临床支持的成分，可以帮助你入睡、保持睡眠，并醒来时感到更精神。我很高兴与大家分享，我们长期以来的赞助商 AG1 刚刚推出了一种名为 AGZ 的新产品。这是一款为夜间设计的饮品，旨在帮助你获得更好的睡眠，醒来时感到非常精神。
Andrew Huberman：过去几年，我与 AG1 团队合作，帮助开发了新的 AGZ 配方。它以恰当比例加入了最有助于睡眠的化合物，混合成一杯易于饮用的饮品。这样就不必在各种主打睡眠的补充剂中摸索，也不必自己确定合适的剂量和适合自己的成分。就我所知，AGZ 是市场上最全面的睡眠补充剂。
Andrew Huberman：我在睡前 30 到 60 分钟服用它，顺便说一句，它很好喝，而且明显提高了我的睡眠质量和深度。我既能从自己的主观睡眠体验中感受到这一点，也会追踪睡眠来验证。希望大家都能试试这个新的 AGZ 配方，享受更好睡眠的益处。AGZ 有巧克力、巧克力薄荷和混合莓果口味，正如我之前所说，它们都非常好喝。三种口味中我最喜欢的应该是巧克力薄荷，但其实我都很喜欢。
Andrew Huberman：如果你想试试 AGZ，可以访问 drinkagz.com/huberman，获得特别优惠。再说一次，网址是 drinkagz.com/huberman。
Andrew Huberman：今天的节目也由 David 赞助。David 制造的蛋白棒与众不同，每根含有 28 克蛋白质，只有 150 卡路里，不含糖。没错，每根含 28 克蛋白质，而且 75% 的热量来自蛋白质。这比最接近的下一款蛋白棒高 50%。
Andrew Huberman：David 的蛋白棒味道也非常好。现在我最喜欢的是新出的肉桂卷口味，但我也喜欢巧克力碎片曲奇面团口味和咸味花生酱口味。基本上所有口味我都喜欢，每种都很好吃。还有一个好消息：David 蛋白棒现在重新有货了。它们之前因为太受欢迎而缺货了几个月，但现在已经补货。
Andrew Huberman：吃一根 David 蛋白棒，我就能在零食的热量范围内获得 28 克蛋白质，这让我很容易实现每天每磅体重摄入 1 克蛋白质的目标，同时不必摄入过多热量。我通常在下午吃一根，离家或旅行时也总会随身带着，因为它能非常方便地帮助我摄入足够蛋白质。正如我提到的，它非常美味；而且对于只有 150 卡路里的食物来说，28 克蛋白质很有饱腹感，所以两餐之间吃也很合适。
Andrew Huberman：如果你想试试 David，可以访问 davidprotein.com/huberman。再说一次，网址是 davidprotein.com/huberman。
Andrew Huberman：我觉得我们可以花几个小时去浏览这些存在类似案例的药物目录，也许以后还会再谈几个。不过我强烈支持建立这个数据库。我知道你正在为此努力。我想谈谈你是怎样走上这条路的，因为你不是一名典型的医生，相信大家已经看出来了。
Andrew Huberman：你非常关心人类健康和疾病治疗，但你进入医学领域的轨迹非常特别、很有意思。我确实相信，这帮助你在医学和科学领域形成了非常独特的方向。请讲讲你的经历，也请你介绍一下 Castleman 病。
David Fajgenbaum：当然。我想，我的故事真正开始于 18 岁那年。当时我是乔治城大学一年级学生。我们之前谈到过，我在乔治城大学打橄榄球。成长过程中，我的梦想是成为 NCAA 一级大学的四分卫，那是我唯一能想到的事情。我当时没有你那么壮，但也差不多在那个范围。
Andrew Huberman：我看过一张照片。你当时比我还壮。我们会放一张照片的链接。David 当时有 230 磅。
David Fajgenbaum：是的。
Andrew Huberman：你比我高。
David Fajgenbaum：是的。
Andrew Huberman：我身高 6 英尺 1 英寸，所以你大概有 6 英尺 3 英寸。
David Fajgenbaum：大约 6 英尺 2 英寸。
David Fajgenbaum：是的，差不多。
Andrew Huberman：我觉得你可能有 6 英尺 3 英寸。要不就是我在变矮。你当时非常高大、健壮，体脂很低。我的意思是，你看起来……
David Fajgenbaum：是的。
Andrew Huberman：显然你是四分卫，但即使对四分卫来说，你也很高大。
David Fajgenbaum：是的。
David Fajgenbaum：我当时确实如此。
Andrew Huberman：对，好。
David Fajgenbaum：我当时的梦想就是打大学橄榄球。我到了乔治城大学，在校园里待了几周，接到一个改变人生的电话。我父亲打来电话，告诉我母亲患了脑癌。Andrew，我原本满脑子都是橄榄球，而且终于实现了自己一直追求的目标；可那一刻突然意识到，一切都改变了。我和母亲非常亲近，为她感到心碎。
David Fajgenbaum：胶质母细胞瘤脑肿瘤几乎无一例外会致命，非常可怕。我当时只有 18 岁，可能还不知道它到底有多严重，但知道情况非常糟糕。在接下来的 15 个月里看着她与癌症抗争，彻底改变了我。它让我完全下定决心，在她去世前不久，我告诉她，我会把一生献给为像她这样的患者寻找治疗方法。
David Fajgenbaum：她最后已经说不出多少话了，但她说了‘无条件的爱’。这是我告诉她会这样做时，她说的两个词。我当时想：‘好，我必须做到。’她希望我这样做。从我亲眼看见这种可怕的癌症夺走她的生命开始，再加上我对她许下的承诺，我就一直无法停止思考怎样帮助像她这样的人。
David Fajgenbaum：我在看着她与脑癌抗争的过程中也从她身上学到了很多。我讲一个简短的故事。我接到父亲的电话后，立刻回到北卡罗来纳州。几天之内，她就要接受脑部手术，以切除肿瘤。他们做的是一种让你全身麻醉、打开颅骨，然后在颅骨仍然打开时把你唤醒的手术。
David Fajgenbaum：这样做的原因你非常熟悉，尤其是在切除左侧脑部肿瘤时，医生需要知道应该切到什么程度。当他们切除部分脑瘤时，会让患者说话；当患者开始口齿不清，就停止切除。整个手术进行了大约四个半小时，切除了大部分肿瘤，但没有全部切除。手术后他们再次把她唤醒，她在等候区，我们回去看她。
David Fajgenbaum：我记得父亲、两位非常优秀的姐姐和我一起回去看她。我们非常紧张，不知道出来的还会不会是原来的母亲。手术切除了她大脑中很大一部分组织，所以我们非常害怕。Andrew，我们走回去，拉开帘子，我永远忘不了那一幕。
David Fajgenbaum：我看见母亲坐在那里，距离大概就像你我之间这么远。她头上缠着绷带，还插着一根收集液体的小管。她看着我们，指了指自己的头，说：‘奇吉塔香蕉小姐。’我们立刻笑成一团。
David Fajgenbaum：她的意思是说，自己看起来像 Chiquita 香蕉小姐。对我来说，那是一个从可怕癌症手中重新夺回主动权的非凡时刻。你刚刚经历了手术，但仍然会找到可以笑的事情，也会找到能让家人笑起来的事情，用行动表明你依然是你自己。这是我从母亲身上学到的许多教训中的第一个，当然既包括她的健康，也包括她的疾病。
David Fajgenbaum：于是我踏上了这条路：‘好，我要把一生献给为像我母亲这样的患者寻找治疗方法。我也要像她那样生活。’当时我已经走了很远。我在乔治城大学完成了本科，不，抱歉，是完成了乔治城的本科；之后在牛津大学取得了研究生学位。然后我在宾夕法尼亚大学医学院读了几年。就在那时，正如你提到的，我患上了 Castleman 病。我从完全健康的状态，前面也说过，我当时还赢得了卧推比赛，突然变成所有器官都衰竭、躺进重症监护室的人。
Andrew Huberman：你母亲的故事非常不寻常。我听到你提到‘奇吉塔香蕉小姐’时，第一个想法是：虽然她是患者，但她似乎一直在成功照顾你们所有人。
David Fajgenbaum：她一直努力照顾我们。
Andrew Huberman：是的。关于她，我只知道你分享的这些，但她听起来是一位非常令人敬佩的女性。
David Fajgenbaum：她非常了不起。谢谢你这样说，我真的很感激。
Andrew Huberman：是的，这一点能听出来。Castleman 病我从没听说过。Castleman 是谁？医生似乎喜欢用自己的名字给疾病命名。但我猜，他们不是患病的人，而是发现疾病的人，对吗？
David Fajgenbaum：没错。Benjamin Castleman 是波士顿哈佛大学的一名医生。他不断接诊一些被认为患有淋巴瘤的患者，他们看起来确实像淋巴瘤患者，而且很快就病得非常严重。
David Fajgenbaum：但当他在显微镜下观察时，发现他们并不像典型的淋巴瘤患者。我不妨一边讲述自己的病程。我当时是医学院三年级学生，刚完成妇产科轮转，刚把婴儿接生到这个世界上，那是医学院生活的高峰时刻。几周后，我注意到颈部淋巴结肿大。我感到前所未有的疲惫。你很清楚，医学院和研究生院本来就让人疲惫，但我当时比以往任何时候都更累。我有剧烈的腹痛，还发现脚踝周围积液，于是想：‘太奇怪了，到底发生了什么？’
David Fajgenbaum：但疲劳越来越严重。短短几周内，我的状况恶化到这样的程度：我参加完医学院考试后，走到走廊尽头的急诊科，几乎是踉跄着走进急诊室，告诉他们自己的症状。他们进行了血液检查。我记得医生回来，看着我说：‘David，你的肝脏、肾脏和骨髓都在衰竭。我们必须立刻让你住院。’
David Fajgenbaum：我说：‘你是什么意思？’我几周前才接生了一个孩子。我的所有器官都在衰竭？于是他们让我住院，而我的病情迅速恶化。我发生了视网膜出血，左眼暂时失明。由于肝脏和肾脏停止工作，我总共积聚了大约 100 磅液体。你看过那张照片，我的身体因为多器官衰竭到处都是积液。我每天都需要输注红细胞和血小板，才能维持生命。
David Fajgenbaum：当时我还在接受透析。基本上，一切都在衰竭，但我们没有诊断结果，不知道到底是什么病。有些医生认为是淋巴瘤，有些认为可能是自身免疫病，还有些完全不知道。但在大约 11 周的时间里，我的情况越来越糟。后来病得太重，我向父亲、姐妹和当时的女朋友 Kaitlin 道别；我 25 岁时，一位牧师来到病房，为我诵读临终祷文。
David Fajgenbaum：幸运的是，就在牧师为我诵读临终祷文、也就是我生命即将走到尽头的时候，诊断结果出来了。我当时只剩几天可活。医生观察我的淋巴结，原以为我患的是淋巴瘤，或者是一种非常侵袭性的淋巴瘤，也就是癌症。但他们看了之后，像 Benjamin Castleman 当年一样说：‘这看起来不像淋巴瘤，它其实不一样，看起来像一种叫 Castleman 病的疾病。’这种疾病基本上被称为非典型淋巴组织增生性疾病，有点像淋巴瘤，但又具备更接近自身免疫病的特征。免疫系统会被高度激活，开始攻击所有重要器官。我的器官之所以衰竭，是因为免疫系统产生了细胞因子和其他因素，基本上使器官停止工作。
Andrew Huberman：你认为医学院的长时间学习，加上运动经历和强烈的进取心，是否促成了这次自身免疫病发作？我们很少讨论这一点，但任何经历过自身免疫问题的人，即使只是银屑病之类的问题，虽然它在多数情况下并不严重，也会……
David Fajgenbaum：是的。
Andrew Huberman：你知道，有一些非处方药可以使用。但这种情况常与那些非常拼命、习惯长时间工作的人联系在一起。结果，免疫系统可以理解地提高活动水平，随后越过临界点，开始攻击自身组织。
David Fajgenbaum：对。
David Fajgenbaum：是的。
David Fajgenbaum：有意思的是，从来没人问过这个问题，但这确实是应该问的问题。我认为人们总是害怕追问这些事情为什么会发生在自己身上。很高兴你问了，因为几年前有一篇论文发表在《Cell》上，我记得论文研究了严重缺觉的老鼠，连续多日睡眠不足。真正杀死它们的，是免疫系统大量产生细胞因子引起的细胞因子风暴。因为我们知道睡眠不足会致命，对吧？睡得不够，你对此非常了解。
David Fajgenbaum：不过在这些小鼠研究中，真正杀死它们的，是免疫系统产生细胞因子，包括白细胞介素-6，而这正是 Castleman 病中的重要细胞因子。只要尝试使用几种能够阻断部分细胞因子产生的药物，就可以让小鼠活得更久。这明确指向这样一种可能：睡眠导致免疫平衡失调，进而造成细胞因子过量产生，最后导致死亡。我不知道你……你看过这项研究吗？我可以把论文分享给你。它非常有意思。
Andrew Huberman：没有，我不熟悉那篇论文。我只是……
David Fajgenbaum：但这和你刚才的观点联系起来了，对吧？
Andrew Huberman：是的。不过从我这边来说，这些仍然只是轶事。我在硅谷长大，认识很多患癌症的人，也认识很多似乎在处理自身免疫问题的人；我也认识很多野心很大、非常努力、行动力很强的人。
David Fajgenbaum：是的。
David Fajgenbaum：嗯。
David Fajgenbaum：是的。
Andrew Huberman：这是我成长环境中的文化组成部分。有时我只是会想，这些自然观察是否说明了什么。
David Fajgenbaum：对，对。
Andrew Huberman：再次强调，这些并不是对照研究。但有些最勤奋、工作时间最长，同时又从事运动、学术和创业的人，往往正在面对严重的健康问题。这是怎么回事？
David Fajgenbaum：是的。
Andrew Huberman：也许两者之间确实有关系。关于支持健康的整体背景，我了解得越多，就越会想到这一点：睡眠是基础，还有其他一切，以及接触自然光，但不能有太多紫外线，诸如此类。你不得不思考其中是否有关联。
David Fajgenbaum：是的。
David Fajgenbaum：是的。
Andrew Huberman：我不是说人们不应该努力工作。否则我可能会很快死去，因为我一直工作很长时间，大多是出于热情，有时也是出于恐惧。
David Fajgenbaum：是的，正是如此。
David Fajgenbaum：嗯。
Andrew Huberman：但我想，免疫系统是一个高度依赖情境的系统。
David Fajgenbaum：是的。
Andrew Huberman：我不是说性格温和、生活悠闲的人不会患癌症，但有没有人研究过：一个人的气质和发生自身免疫诱发疾病的倾向是否相关？
David Fajgenbaum：我没有见过这样的研究。也许有。我看到的情况是，正如你所说，有非常有力的数据表明，在已经患有自身免疫病的人中，压力会导致自身免疫病发作。所以如果你已经患病，压力、缺乏睡眠以及类似因素都可能引起发作。我没有看到关于这些因素是否在病因层面真正导致疾病的数据，但那项小鼠研究确实让我大受启发。我当时工作时间极长，而且正如你听到的，我一直肩负着一个使命。现在仍然如此：为像我母亲这样的患者寻找药物。这意味着我当时的工作时间非常非常长。
Andrew Huberman：我教医学生，他们也会工作很长时间。
David Fajgenbaum：是的。
Andrew Huberman：这真的令人印象深刻，也很让人震撼，有时还让人有些担忧。
David Fajgenbaum：是的。
Andrew Huberman：所以，你得到了这个诊断。
David Fajgenbaum：是的。
Andrew Huberman：谢天谢地，他们弄清楚这不是淋巴瘤，而是 Castleman 病，因为这至少给了你一个切入口，可以开始探索不同治疗方法。当时，Castleman 病有没有任何已知的治疗方法？
David Fajgenbaum：当时没有获批的治疗方法。但正如我们之前谈到的信息不对称，有一种药最初是在日本为 Castleman 病开发的，但我的医生不知道可以尝试它。他们给我使用了一种化疗，幸运的是，化疗及时救了我的命。不过，日本有一种药物治疗 Castleman 病的数据相当有力，只是相关信息没有……而且这种药在美国也能用于另一种疾病。
David Fajgenbaum：这种信息没有传递过来。我讲一个关于那种药的小故事。它叫托珠单抗，由一位名叫 Kazu Yoshizaki 的医生开发，或者说由他发现。我听一位同事说，Kazu 曾在这种药给其他人类使用前，先给自己使用，以证明它是安全的。
Andrew Huberman：老派医学。
David Fajgenbaum：对吧？那是 20 世纪 90 年代，单克隆抗体还是一项新技术。据说他不敢给患者使用，因为不知道它会造成什么后果，所以想：‘我先给自己用。’我听说后问：‘Kazu，我听说你给自己用了托珠单抗。’他说：‘不，不是我给自己用的，是护士给我用的。’
Andrew Huberman：啊。
David Fajgenbaum：我说：‘好吧，Kazu。’
Andrew Huberman：我喜欢这种精确表述。是的。
David Fajgenbaum：对，完全正确。他给自己用了药，使用后没有死亡，说明对他来说足够安全。于是他在 Castleman 病患者中研究这种药。它在日本获批用于 Castleman 病，之后又被重新用于美国的类风湿关节炎，以及其他一些自身免疫病。因此，它在美国获批用于自身免疫疾病。但正如我所说，它最初就是为日本的 Castleman 病开发的，也已获批并可以使用，可我的医生甚至没有想到尝试它。化疗救了我的命，但几周后我再次复发。我们尝试了 Kazu 在日本开发的那种药。
David Fajgenbaum：它对我无效。它对大约三分之一的患者有效。所以我最终需要联合使用七种不同的化疗药：阿霉素、环磷酰胺、依托泊苷、硼替佐米、恩杂鲁胺和利妥昔单抗等。最终让我病情缓解的，是这些最糟糕的化疗药。为了让你了解我当时有多严重：这是我在六个月内第三次险些死亡。我病得非常重，以至于开始使用这七种化疗药的组合后，每接受一次药物，我就感觉好一些。
David Fajgenbaum：这些是世界上最糟糕的化疗药，但它们杀死了产生细胞因子的免疫系统，而细胞因子正在杀死我，所以我在化疗期间反而感觉更好。最终，我恢复到足以出院。那张照片就是我出院几周后、我在书里展示过的照片；我非常感激自己还活着。
Andrew Huberman：是的。我们也会发布那张照片的链接，当然还会发布你的书的链接。对普通人来说，如果把那张照片给他们看，他们不会说那是一个看起来健康的人。但你说自己非常感激还能活着，是因为相较于之前，你的腿和身体曾经积聚了 100 磅液体。
David Fajgenbaum：我非常感激。
David Fajgenbaum：完全正确。
David Fajgenbaum：这太疯狂了。
Andrew Huberman：你处于一个非常独特的位置，因为你有求知欲很强的头脑。很明显，你不仅受到疾病驱动，也受到母亲故事的驱动；而且我猜，人们愿意听你说话。
David Fajgenbaum：对。
David Fajgenbaum：嗯。
Andrew Huberman：至少他们愿意听你的问题。我这样说可能带有一些推测，但我认为许多患者不知道该问什么问题。
David Fajgenbaum：是的，对。
David Fajgenbaum：是的。
Andrew Huberman：他们不知道自己询问的人是否掌握最好的答案，甚至不知道对方是否有答案。我愿意相信大多数医生都是善意的，就先这样假设吧。
David Fajgenbaum：对。
David Fajgenbaum：嗯。
Andrew Huberman：但医生也很忙，也会像任何人一样感到困惑。我不是要在这里抨击医学，这只是现实。
David Fajgenbaum：嗯。
Andrew Huberman：那么我问一个简单的问题：医生完成全部培训，包括住院医师培训后，开始执业，比如在美国成为肿瘤科医生或全科医生，其他国家可能也一样，普通医生会经常查阅医学文献吗？
David Fajgenbaum：会。
Andrew Huberman：我知道他们必须完成一些继续医学教育，但也可能出现这种情况：他们对某种疾病的教育，在完成住院医师培训时就基本定型，之后只接收一些重要更新。
David Fajgenbaum：是的。
David Fajgenbaum：是的。
Andrew Huberman：实际情况是怎样的？因为我想知道我的医生什么时候完成培训，也想知道他们多久读一次论文，还想知道他们与哪些人组成委员会、彼此分享想法。
David Fajgenbaum：是的。
Andrew Huberman：我希望为我治疗的是全世界人脉最广的医生。
David Fajgenbaum：我也是这么希望的。我认为问题在于，考虑到普通医生面临的所有限制和要求，他们确实没有太多时间去完成我们希望他们完成的所有事情。所以你说得对，医生会阅读文献，但通常是因为遇到某位患者的具体问题，或者有人把某篇论文发给他们。这种阅读非常随机，也是一点一点的。
David Fajgenbaum：比如，没有医生能阅读数百万篇论文。他们甚至无法读完几百篇可能与所治疗疾病相关的论文。因此，他们得到的往往只是经过稀释的摘要，或者去参加会议，听别人介绍一些内容，但非常零散。我认为这场对话的核心结论是：大量信息都是零散的、不系统的、随机的，取决于你的医生是否碰巧读到了某一篇论文。
David Fajgenbaum：我们本应进入另一种世界：无论你去看哪位医生，都不该影响结果，因为数据就是数据。我们谈到向医生寻求第二意见，这件事本身就很有意思。我们称它为‘第二意见’，但似乎又认为医生告诉我们的就是唯一正确的做法。可它毕竟只是意见，对吧？第二意见常常与第一意见不一致，因为它们都是意见。
David Fajgenbaum：这些意见当然来自受过教育的专业人士，建立在科学基础上，或者通常有证据支撑。但你仍然不知道自己的医生是否掌握你所需要的信息。这很可怕，对吧？我们希望相信医生完全值得信赖，拥有所有答案。我在书里谈到过一个概念，也许正好能对应我们现在的讨论。
David Fajgenbaum：我称之为‘文明的圣诞老人理论’。在我患 Castleman 病之前、还是医学生时，我有一种想法：世界上有一些科学家和医生的房间，他们正在合作、共同寻找解决方案，就像圣诞老人的工坊，所有小精灵一起工作；一旦某种药物能被发现，他们就会尽快把它送到你家门口。但后来我逐渐意识到，现实中其实没有这样的工坊。
David Fajgenbaum：并没有科学家和医生坐在一起寻找解决方案。即使有，他们的速度也未必达到你希望的程度。我认为，这只是整件事令人沮丧的许多方面之一。
Andrew Huberman：是的。我会克制自己，不在这个问题上发表太多评论，因为我想从你这里获得更多信息。但我忍不住说，我长期以来一直希望，美国开展生物医学研究的模式能从所谓的独立研究者模式转变。现在每个人都有自己的实验室。
David Fajgenbaum：对。
Andrew Huberman：Huberman Lab 不只是一个播客。它过去是、某种程度上现在仍然是一个实验室空间，尽管近几年因为播客以及其他原因，我确实缩小了实验室规模。
David Fajgenbaum：对。
Andrew Huberman：在这个国家，如果你决定做博士后并建立实验室，就可以取得博士学位。你会拥有一个以自己名字命名的实验室。
David Fajgenbaum：对。
Andrew Huberman：你会获得资金，去开展真正与自己名字相关的研究。这就像一家小型初创公司，逐渐发展成中型或大型初创公司，但始终保持独立。
David Fajgenbaum：嗯。
Andrew Huberman：独立研究者这个概念是一种非常浪漫的科学模式，但我认为如今我们已经到了这样一个阶段：围绕特定目标分享信息、开展合作，力量要大得多。
David Fajgenbaum：是的。
David Fajgenbaum：嗯。
David Fajgenbaum：对。
Andrew Huberman：我没有魔法棒，也不知道自己能对 NIH 产生多大影响，但我真正推动的，是建立以某个谜题、疾病或挑战命名的实验室，让人们聚集起来解决这些问题。因为这不仅是命名和品牌塑造的问题。
David Fajgenbaum：对，对。
Andrew Huberman：它完全关系到人们是否愿意分享想法，而不是觉得自己必须争夺属于自己的那块蛋糕。
David Fajgenbaum：完全正确。
Andrew Huberman：这或许是另一次讨论的话题。但你不仅努力让人们了解 Castleman 病，还在继续讲述自己的故事，试图解决一个曾经关乎你生死的问题。随后你没有只说‘我要帮助其他 Castleman 病患者’，虽然你确实这样做了，而是进一步说：‘我们把这件事推广到所有疾病、整个医学领域。’
David Fajgenbaum：对。
Andrew Huberman：这非常令人钦佩。我必须问，你做的事情还有其他医生在做吗？还是说你是那里的独行者？
David Fajgenbaum：按照我们工作的范围，我可能确实是独行者。我们关注所有 4,000 种 FDA 批准药物和全部 18,000 种人类疾病。我不知道还有谁在进行这样全对全的系统性工作，去寻找最容易取得的成果。但我有一些很优秀的血液科同事，比如一位叫 Luke Chen 的医生。他在患者濒临死亡时给我打电话，和我一起思考：‘我们能做什么？可以试什么？我们来集思广益，试试这个或那个。’
David Fajgenbaum：很多时候这些尝试会奏效，而这名患者之所以还活着，是因为我们尝试了五种并非为该癌症开发的化疗药的组合。所以，确实有非常了不起的医生，全国各地都有很多优秀医生。
Andrew Huberman：当然。
David Fajgenbaum：有些人确实在不断突破可能性的边界。但我不知道还有谁在系统层面开展类似工作，抱着这样的想法：‘我不在乎疾病或药物具体叫什么，我只相信如今已有的 4,000 种药物，应该帮助所有能够从中获益的患者。’
Andrew Huberman：嗯。
David Fajgenbaum：就是这样。只要你的 CVS 药房里有一种能帮助你的药，就不该有人受苦。问题是，我们还没有生活在这样的世界里。问题在于，我们必须创造出这样的世界。这就是我们正在做的事情。
Andrew Huberman：是的，而大多数科学家受到的激励是发现新东西。
David Fajgenbaum：嗯。
Andrew Huberman：大多数医生并不是科学家。
David Fajgenbaum：没错。
Andrew Huberman：我不是说科学家更好，但两者需要彼此。
David Fajgenbaum：没错。
Andrew Huberman：总之，我现在收回继续评论系统如何变好的冲动。希望其中一些想法能在未来得到落实。但如果你愿意，请继续讲述：你如今坐在这里，仍然活着，这段经历后来是怎样发展的？
David Fajgenbaum：当然。我提到过，我接受化疗、出院后回到宾夕法尼亚大学医学院，当时是三年级学生。
Andrew Huberman：你休学了多久？
David Fajgenbaum：我在医院待了六个月，之后休学大约六个月，慢慢让身体恢复。令人难以置信的是，我的女朋友 Kaitlin 始终陪在我身边，从未离开，真的非常了不起。随后我回到医学院。算起来总共一年：在医院六个月，恢复六个月。我非常兴奋能够回来，重新走上原来的道路：进入肿瘤科，帮助像我母亲那样的患者。当时我还在使用一种实验性药物。
David Fajgenbaum：它实际上与我的朋友 Kazu 开发的药物非常相似。遗憾的是，出院大约一年后，我再次因为复发住进医院。这次复发非常艰难，原因有几个。第一，我又一次险些死亡，这是第四次。我在重症监护室待了一个月，所有器官都在衰竭。
David Fajgenbaum：但也许更困难的是，我当时正在使用那种我们希望能让我保持缓解的实验性药物，而它对其他患者有效。我的医生向我解释，我们已经没有办法了。他说：‘David，我们什么都试过了。我们试过这些化疗，也试过一种实验性药物。已经没有其他办法。’我的父亲、姐妹和女朋友在我身边，我们有几分钟时间，随后一起放声痛哭。
David Fajgenbaum：按照‘文明的圣诞老人理论’，这就是全世界权威的专家。现在是圣诞老人告诉你：‘没有其他办法。’我仍然不断追问：‘有没有某种细胞类型或信号通路？有没有可以靶向的东西？’他说：‘David，没有。’‘有没有处于早期研发阶段的东西？’‘David，没有。’于是我们只能痛哭。
David Fajgenbaum：然后我突然有了一个非常清晰的想法。我听到了他的话，但随后想：‘你刚刚给我用了七种原本用于淋巴瘤和多发性骨髓瘤的化疗药，它们已经三次救了我的命。它们不是长期方案，我知道自己会不断复发，但既然这七种化疗药有效，我们怎么知道没有第八种化疗药，或者一种原本用于其他疾病的第九种药？你不能告诉我……我们并没有试过全部 4,000 种药。我们只是试过那些当时认为值得尝试的药。’
David Fajgenbaum：就在那一刻，我下定决心，转向家人，擦去眼泪，说：‘我要用余生，不管还剩几天，也许几个月，只要我还有时间，就去弄清楚有没有一种为其他疾病开发、却能帮助我和其他同病患者的药。’从那以后，我完全投入其中。
§03文稿——第 3 部分
David Fajgenbaum：之所以必须寻找重新利用的药物，还有一个原因：我没有十亿美元和 15 年时间从零开发一种新药，甚至不知道该从哪里开始，对吧？但我有亲身经历，知道原本不是为我开发的药物救过我的命，所以我说：‘我们应该尽一切努力寻找其他药物。’不久之后，我开始每隔几周给自己保存血液样本，也开始在实验室做一些工作。我只是一个拥有公共卫生硕士学位、对实验室一无所知的医学博士，却开始做实验……
Andrew Huberman：我们称之为危险。
David Fajgenbaum：是的，完全危险。而且时间在倒计时，对吧？技能不足，但时间还在不断减少，非常危险。于是我开始做实验室实验。我进行了大量流式细胞术，刻画处于激活状态的免疫细胞；还做了一种叫血清蛋白质组学的分析，测量我血液中的 1,000 种蛋白质。
Andrew Huberman：谁允许你做这些？我的意思是，你用的是谁的实验室空间？
David Fajgenbaum：一位同事……
Andrew Huberman：你晚上闯进去的吗？
David Fajgenbaum：不，我不是晚上闯进去的。一位同事非常慷慨地……
Andrew Huberman：好吧。
Andrew Huberman：有人确实这么做过。
David Fajgenbaum：一位非常善良的同事给了我一些实验室空间。所以我一边在实验室做这些工作，一边寻找用于其他相关疾病的药物，看看哪些可能对我有效。我们逐渐取得了进展。我创办了 Castleman 病协作网络，持续推动各项工作向前发展，也越来越相信我们会找到某种治疗方法。
David Fajgenbaum：后来我第五次复发，再次住进重症监护室，器官衰竭，医生向我的家人解释这次真的到尽头了。事实上，病情一度严重到这样的程度：这些年来，不知出于什么原因，也许有一点否认，我一直没有立遗嘱。但第五次复发时，医生告诉家人：‘你们需要准备这个，需要把事情写下来。’于是护士给了我一张打印纸，我大致写下了希望把自己的东西留给谁。其实我没有多少东西……我哭了，也拥抱了我的女朋友。那时 Kaitlin 已经是我的未婚妻。
David Fajgenbaum：我非常失望，因为自己没能找到什么办法。前面没有提到的是，根据实验室工作结果，我认为有两种药可能有效，于是我们都试了。但环孢素和静脉注射免疫球蛋白都没有效果，我的病情恶化，最后再次住院。我以为那两种药就是我的机会，可我失败了，感到非常失望。我记得自己向所有人道别，生命仿佛逐渐消退。我以为一切就这样结束了。他们给我用了全部化疗药，还给了我能够想象的最高剂量依托泊苷，这种可怕的化疗药。两天后我开始苏醒。Andrew，这种感觉……我称之为‘加时赛’，就像比赛中的额外时间，每一秒都很重要。
David Fajgenbaum：当你向所爱的人道别后，重新开始苏醒，看着他们，那种喜悦无法用语言描述。我妹妹 Gina 在这里，Kaitlin 在这里，父亲也在那里。我心想：‘天哪。’当你以为已经失去的生命重新回来，而这已经是第五次，我真的无法形容那是什么感觉。但我记得刚开始醒来时，看见他们就说：‘Gina，我需要你把在北卡罗来纳州的淋巴结送到费城。Kaitlin，我需要你把楼下、阿肯色州小石城的血清样本送到费城。’我又有机会了。我记得自己开始苏醒时想：‘天哪，我又有一次机会。’大约三周后我出院，回到费城。接下来大约一个月，我解冻了所有样本，做了更多流式细胞术、更多血清蛋白质组学，还对淋巴结做了免疫组织化学分析。
David Fajgenbaum：把所有数据放在一起后，我发现免疫系统，也就是我们所有人的免疫系统中，有一条叫 mTOR 的通信线路被调到了过度活跃的状态。我在上一次复发期间切除了一枚淋巴结，于是检查它，并对 mTOR 激活进行染色，结果显示出极强的阳性。于是我把数据带给医生，问：‘你觉得能不能给我试试 mTOR 抑制剂？’此前没有人把西罗莫司用于 Castleman 病。雷帕霉素是这种药的另一个名称。它之前从未用于 Castleman 病，但已获批用于器官移植排斥，而我已经没有其他可尝试的办法了。所以医生给我开了这种药，你知道……
Andrew Huberman：Rapa？
David Fajgenbaum：Rapa，使用移植剂量。所以，我服用的雷帕霉素剂量与肾移植患者服用的剂量相同，比人们通常用于延长寿命的剂量高得多。
Andrew Huberman：我用于延长寿命的 Rapa 剂量是零。
David Fajgenbaum：是的。你用多少？零？
Andrew Huberman：对，我不喜欢它。
David Fajgenbaum：好吧。
Andrew Huberman：我们之后可以再谈，但……
David Fajgenbaum：是的，是的，我们确实应该谈谈。
Andrew Huberman：很多人为了延长寿命而服用 Rapa。
David Fajgenbaum：现在已经停用了。
Andrew Huberman：我不想说错，因为我并不了解 Peter Attia 现在在做什么。他是我的朋友，我们可以打电话问他。但据我理解，一些过去非常看好 Rapa 延寿作用的人，现在已经不再看好 Rapa 延寿了。
David Fajgenbaum：我确实看到这种态度发生了变化，但不确定这是否基于人体数据，因为我认为从来没有人在人体中真正完成过相关研究。人们看好它的原因是：对每一种接受雷帕霉素的生物来说，越早给药，寿命就越长。不过，这些生物生活在笼子里，不会接触病毒和病原体，这可能是其中一个原因。我认为，雷帕霉素从代谢方面带来的任何延寿好处，都可能被另一个事实抵消：我们不是生活在笼子里，而是会接触病原体。因此，它可能对生存产生负面影响，因为雷帕霉素是一种非常强效的免疫抑制剂。我服用的剂量非常高，如果把你的肾脏移植给我，我的免疫系统甚至不会察觉体内出现了你的肾脏。我服用的就是这样的剂量。
David Fajgenbaum：西罗莫司获批用于器官移植排斥。正如你提到的，它有时也用于延长寿命，但此前从未用于 Castleman 病。在我开始服用它之前的三年半里，我因为这种疾病五次险些死亡。我曾五次向家人道别，医生确信我无法活下来。
David Fajgenbaum：开始服用雷帕霉素后，我已经用这种药保持缓解 11 年零 9 个月了，这感觉就像一场梦。
Andrew Huberman：太棒了，除了这句话我不知道还能说什么。你对加时赛的描述非常恰当。
David Fajgenbaum：对。
Andrew Huberman：而且，你从濒死状态中苏醒时像四分卫一样呼叫战术，这个比喻也非常准确。
David Fajgenbaum：是的。
Andrew Huberman：你告诉妹妹该怎样处理淋巴结。她要把淋巴结带到场地另一端，对吧？
David Fajgenbaum：对。
Andrew Huberman：你在呼叫战术。在我看来，你又成了四分卫。我忍不住想问：你过去的运动经历是否帮助了你？你的动力和决心是：‘这八种药曾经帮助过我一段时间，但现在不再有效。一定还有第九种。试试第九种。’不行，那就试别的。几乎要死了，从濒死状态中恢复，‘好，你把淋巴结往这边带。’很难不去想，你是否在运动中学会了其中一些韧性。
David Fajgenbaum：我从运动中学到了很多。我想听众可能不知道乔治城大学甚至有橄榄球队，但我们确实有。
Andrew Huberman：球队好吗？不，我只是开玩笑。
David Fajgenbaum：这取决于你问谁。我们参加……
Andrew Huberman：我相信球队非常好，至少足以参加某个联赛，对吧？
David Fajgenbaum：没错。
David Fajgenbaum：对，我们属于一个分区……我们和常春藤联盟学校比赛，属于爱国者联盟、常春藤联盟学校。但我提到这点，是因为我们输过很多橄榄球比赛。当然，我从橄榄球中学到了很多。首先，八岁时我就决定要成为 NCAA 一级大学的四分卫。八岁的我就做了这个决定；Andrew，整整十年，我把能把橄榄球扔多远、准确度如何、40 码冲刺多快、1 英里跑多快的图表贴满了墙，而这些几乎就是我唯一想的事情。我完全投入其中。朝着一个使命努力十年，与解决医疗领域重大问题、发现药物所需的方式非常相似，就是持续不断地推动自己。所以我认为，这次经历是我后来几次长期冲刺中的第一次，这是一方面。另一方面，我前面提到过失败与韧性。
David Fajgenbaum：我们输过很多橄榄球比赛，但你会重新站起来，继续战斗。我也经历了身体疼痛和挑战。我曾在不同时间摔断两侧锁骨和双手。我记得有时球队会把一种叫‘翻滚’的活动作为惩罚：你就开始在橄榄球场上侧身滚动，直到所有人都感到恶心，然后才停止；但那会滚很长时间，直到所有人都不舒服。这就是身体承受的要求。我不想把它称作虐待，但这种身体上的压力，让你后来即使在医院里积聚 100 磅液体、承受能想象的最严重疼痛，也能够继续坚持。那比摔断锁骨疼得多，但我以前经历过严重疼痛，所以现在也能承受一些严重疼痛。我认为，其中很多能力来自橄榄球。
David Fajgenbaum：我还认为，在第一次那段六个月的住院期间，我对自己有了很多了解，也学到了如何克服困难处境。我认为有三件事真正帮助了我。第一，在重症监护室的整个六个月里，我始终对未来有清晰的愿景：和当时的女友 Kaitlin 组建家庭，并为了纪念母亲，投身为患者发现药物的事业。这个未来愿景帮助我应对因器官周围积液而产生的可怕、难以忍受的疼痛。那感觉就像连续几个月同时被刺伤。因此，第一点是对未来的愿景。
David Fajgenbaum：第二，我从身边的家人那里获得了巨大的力量。我的父亲、姐妹和 Kaitlin 握着我的手，我能感受到他们手中的力量，他们确实在帮助我继续坚持。
Andrew Huberman：嗯。
David Fajgenbaum：我记得刚开始生病时，也就是第一次险些因疾病死亡时，医生进来说我活不下来。那时我们还没有诊断结果。
David Fajgenbaum：我向家人道别，心碎不已。我记得每次呼吸都伴随着可怕的疼痛。疼痛如此剧烈，以至于你会开始放慢呼吸，我当时开始放手。我以为自己可能只能少活几天，但又想：‘我太痛苦了，那就放慢一点，放手吧。’我记得听见左侧的妹妹 Gina 说话，她握着我的手。我记得她看着我，而其他人都在哭，似乎已经预感到即将发生什么。但 Gina 握着我的手说：‘Dave，呼吸。就呼吸。’我听到这句话后想：‘好，我再呼吸一次。会很痛，但我能做到。’我完成了一次，又完成了一次。幸运的是，我接受的药物帮助我多坚持了一点时间。
David Fajgenbaum：所以我得到的关键启示是：任何事情，你可以坚持一分钟、一小时或一天，但你无法一次承受全部。假如一开始有人告诉我：‘David，你将在六个月里承受一生中最严重的疼痛，会非常可怕，会一直受苦，器官会衰竭’，我不可能有力量活下来。但我可以坚持一分钟、一小时、一天。我认为这也是你能学到的东西。我想，打橄榄球让我学到了其中一部分，而让身体承受大量挑战，也对我帮助很大。
Andrew Huberman：是姐姐还是妹妹？
David Fajgenbaum：两个姐姐，都是。Lisa 和 Gina 比我大 7 岁和 5 岁。
Andrew Huberman：太棒了。作为一个姐姐比我年长的弟弟，我可以说，她们是最棒的。
David Fajgenbaum：她们是最棒的。
David Fajgenbaum：她们是最棒的。
Andrew Huberman：最棒的。为姐姐和妹妹大声喝彩。
David Fajgenbaum：是的。
Andrew Huberman：最棒的。
Andrew Huberman：我想暂时休息一下，并感谢我们的赞助商 Function。去年，我在寻找最全面的实验室检测方案后，成为 Function 会员。Function 提供 100 多项高级实验室检测，可以为你的整体身体健康提供关键概览。这份概览能让你了解心脏健康、激素健康、免疫功能、营养水平，以及更多内容。
Andrew Huberman：他们最近还增加了毒素检测，例如有害塑料造成的 BPA 暴露，以及 PFAS 或永久性化学物质检测。Function 不仅会检测 100 多种对身心健康很重要的生物标志物，还会分析这些结果，并提供相关领域顶尖医生的见解。例如，我第一次接受 Function 检测时，就了解到自己的血液汞含量偏高。
Andrew Huberman：Function 不仅帮助我发现了这一点，还提供了降低汞含量的建议，包括限制金枪鱼摄入。我以前吃了很多金枪鱼，同时努力多吃绿叶蔬菜，并补充 NAC 和乙酰半胱氨酸，这两者都能支持谷胱甘肽生成和解毒。我还做了第二次 Function 检测，可以说这种方法确实有效。全面的血液检测至关重要。许多与身心健康有关的事情，只有通过血液检测才能发现。
Andrew Huberman：问题在于，血液检测一直非常昂贵而且复杂。相比之下，Function 的操作简单，价格也让我印象深刻。它非常实惠。因此，我决定加入他们的科学顾问委员会，也很高兴他们赞助这档播客。如果你想试试 Function，可以访问 functionhealth.com/huberman。目前 Function 的等待名单超过 25 万人，但他们为 Huberman 播客听众提供提前使用的机会。再说一次，访问 functionhealth.com/huberman，提前获得 Function 的使用资格。
Andrew Huberman：你有一支出色的团队，这又和橄榄球形成了平行关系，也再次说明，对于应对疾病或一般健康问题的人来说，社会支持非常关键。这方面有大量数据。我们也做过相关播客，可能还可以再做 100 期，而信息始终相同：尽可能让自己身边至少有一个可以依靠的人；而做到这一点的最好方式，是成为别人可以依靠的人。
David Fajgenbaum：是的。
Andrew Huberman：只要你保持健康，就有这样一个人；即使你不健康，也有这样一个人。所以，这个故事一次又一次地令人惊叹，因为你从中走出来后，拥有了 11 年的加时赛。你仍然把它看作加时赛吗？
David Fajgenbaum：没错，我仍然这么看。第五次加时赛，是的。不过我承认，我可能已经没有同样的……因为加时赛既带来恐惧，也带来清晰感；我认为恐惧会带来某种清晰，而在这方面，你对科学的理解比我更深入。
David Fajgenbaum：我想说，随着 11 年零 9 个月过去，也许已经没有那种高度紧张的‘我正在加时赛中’的感觉了。
David Fajgenbaum：但我胸口有一个输液端口，每隔几个月就通过它接受输液；颈部也有切除淋巴结留下的疤痕。偶尔我会把手放在这里和那里，它们会提醒我：好，我正在加时赛中。我必须真正心怀感激，因为我们不知道自己还有多少时间。
Andrew Huberman：大脑在这方面非常奇妙。我们曾邀请 Michael Easter 参加这档播客。他写过《舒适危机》这本书。
David Fajgenbaum：嗯。
Andrew Huberman：那是一本非常精彩的书，讲的是如何总体上面对生活，以及主动去做非常困难的事情。他会参加非常艰苦的探险，然后带着一种新的感恩感回来，开始感激最微小的事情，哪怕是最微小的事情。
David Fajgenbaum：是的，是的。
Andrew Huberman：我问过他：‘这种感恩能持续多久？’
David Fajgenbaum：是的。
Andrew Huberman：我记得他说：‘大约两个月，然后就恢复原状。’
David Fajgenbaum：哦。
Andrew Huberman：当然，他经历的并不是你所描述的那种生死攸关的情境。
David Fajgenbaum：是的。
David Fajgenbaum：是的。
Andrew Huberman：所以，他只是继续参加更多这种探险，对吧？
David Fajgenbaum：是的，很棒。
Andrew Huberman：这是一本很棒的书。让我冒昧地说，对健康的人，当然也对健康或患病的人，这都是一本重要的书。
David Fajgenbaum：是的。
Andrew Huberman：我认为，自己处于借来的时间，或者处于加时赛中的概念很难一直抓住，因为你也必须继续生活。但显然，你正在充分利用这段时间，而且正如我之前提到的，你是在为他人服务。你的运动员经历帮助你应对了这次健康挑战；随后，健康挑战又与你作为医生的工作结合起来。你确实是一名医生科学家，因为从正式身份和实践工作来看，你同时拥有这两个头衔。
David Fajgenbaum：没错。
Andrew Huberman：那么现在，你是否经常接到这样的求助：某人的孩子或他们自己正在面对困难疾病，来问‘有没有获批的药物可以帮助我，或者有没有药物组合？’
David Fajgenbaum：我们确实经常收到这类联系。关于过去 11 年半的经历，我可以这样说：医学院毕业后，我进入商学院学习，部分原因是我意识到，进步最大的障碍似乎并不是科学或医学问题，而是如何让人们彼此合作、如何有效利用资源，以及如何制定解决疾病的策略。
David Fajgenbaum：正是在商学院期间，我发现了救我性命的西罗莫司。商学院毕业后，我加入宾夕法尼亚大学教职，并建立了实验室。起初我们专注于 Castleman 病，首先研究 mTOR 如何参与这种疾病，然后开始用我正在服用的西罗莫司治疗其他患者。我永远不会忘记，我们先治疗了一位巴西患者，又治疗了一位新西兰患者，但我只是听说他们的情况，并没有亲自和他们在一起。后来我们治疗的第四位患者名叫 Joey，是费城儿童医院的一名 13 岁男孩，这种药彻底扭转了他的病情。他当时真的在儿童医院里濒临死亡。
David Fajgenbaum：我们使用西罗莫司。我每天都会去看他。我们开始用药几天后，我看到他的血液检查和状态，永远不会忘记那一幕。Andrew，看着这个濒临死亡的男孩，因为救过我的药开始好转，随后我们又用它挽救其他人，真的非常震撼。我们在巴西和新西兰也用过这种药，但我没有亲眼见到他们，也没有感受到他们家人的感受。就在几天前，我刚见到 Joey 和他的父母。他现在是坦普尔大学的大学生。
David Fajgenbaum：对我来说，那是一个巨大的时刻。我想：‘天哪，我服用的药正在帮助其他人。这不是一次偶然事件。’后来我们发现，一种用于骨髓纤维化的药物也可能治疗 Castleman 病。芝加哥一家医院里有一个叫 Kyla 的小女孩，对任何治疗都没有反应，对我的药物西罗莫司也没有反应。我们建议她的医生尝试鲁索利替尼，这是第一次把它用于 Castleman 病；她的反应非常好。她现在在马凯特大学读书，未来要成为护士。
David Fajgenbaum：这太令人惊讶了。我想：‘好，我们不仅找到了能帮助我的药，也把它给了其他人；现在又找到了一种治疗 Castleman 病的药。也许我们还能做更多。’所以我们的实验室不断工作。2016 年，血管肉瘤患者 Michael 来到我们这里，我们发现那种治疗黑色素瘤的药物也能治疗他的血管肉瘤。
David Fajgenbaum：随后我们又想：‘天哪，我们还能为另一种疾病找到治疗方法。’过去 11 年里，这些工作总共为原本不是用于这些疾病的药物找到了 14 种用途。每找到一种药，我们都会非常兴奋，同时也会想：‘外面还有多少药物原本只为一种疾病开发，实际上却能治疗更多疾病？’三年前，随着人工智能以惊人的速度持续发展，这促使我和联合创始人 Grant Mitchell、Tracey Sikora 进一步行动。Grant 当时正在利用人工智能帮助药企为药物寻找新用途，并寻找可能从药物中获益的患者亚群。但我们想，如果不是一次为一家药企寻找一种新用途，而是利用人工智能扫描所有药物和所有疾病，寻找最好的机会，会怎样？
David Fajgenbaum：于是我们在三年前创办了 Every Cure。创办以来，确实有许多患者和家属联系我们，我们尽力以各种方式帮助他们。我分享几个非常令人振奋的例子。
David Fajgenbaum：与此同时，在不断收到濒临死亡患者求助的情况下，我们持续关注的，是能否找到利多卡因治疗乳腺癌、DFMO 治疗我提到的 Bachmann-Bupp 综合征这样的匹配，并完成相关工作，让人们不至于走到死亡边缘。我们要开展临床研究，把消息传播出去，让开具这些药物的医生知道。这样患者就不必来找我们做最后的孤注一掷，而是提前完成研究，让药物能够直接被使用。
Andrew Huberman：嗯。
David Fajgenbaum：我们能不能把每种药物与它可以治疗的每种疾病匹配起来，并完成让这些药物到达患者手中所需的工作？我认为，与一次次靠最后一搏相比，这才是大规模解决问题的方式。不过，我也想分享几个令我非常自豪的个案式做法。其中一位患者叫 Al，住在温哥华，对任何药物都没有反应。他也患有 Castleman 病，而且和我一样属于非常致命的亚型。
David Fajgenbaum：两年前我们第一次运行机器学习算法时，在 Castleman 病药物排名中位居第一的其实是 TNF 抑制剂。我之前提到过 TNF。根据实验室的其他工作，我们认为也许可以给他试试。他接受了这种药，反应非常好。
Andrew Huberman：用于 Castleman 病？
David Fajgenbaum：用于 Castleman 病，是的，TNF 抑制剂。
Andrew Huberman：TNF？肿瘤坏死因子？
David Fajgenbaum：对，TNF 抑制剂。抱歉，不是直接使用 TNF，而是抑制 TNF 的药物，没错。我们给他用了阿达木单抗，他的反应非常好。到现在两年了，他一直恢复得很好。这项工作今年早些时候发表在《新英格兰医学杂志》上。
Andrew Huberman：我可以问一下吗？抱歉打断你。
David Fajgenbaum：当然。
Andrew Huberman：好，所以是肿瘤坏死因子 α 的抑制剂。
David Fajgenbaum：嗯。
Andrew Huberman：TNF-α 参与炎症反应。你前面说过，这种抑制剂可以帮助治疗儿童时期反复中风的疾病。
David Fajgenbaum：DADA2。
David Fajgenbaum：是的。
Andrew Huberman：好，中风基本上就是大脑区域出血，本质上是这样。
David Fajgenbaum：是的。
Andrew Huberman：对吧？我相信这里存在一条可以建立联系的机制通路，涉及许多因素。
David Fajgenbaum：是的，可以联系起来。
Andrew Huberman：我也相信，另一项观察结果可以与这条机制通路联系起来。这对你重要吗？比如，我似乎读过一些论文，说 TNF-α 参与内皮—神经界面。然后出现炎症，又出现某种剪切，接着发生出血。这样一来，我可以在脑中构建一个……
David Fajgenbaum：嗯。
David Fajgenbaum：对，对。
Andrew Huberman：在我脑中，这是一种能够自圆其说的故事，对吧？
David Fajgenbaum：是的。
David Fajgenbaum：嗯。
Andrew Huberman：这重要吗？还是说，目标是把药物作为最后一搏给患者试用，找到有效的东西，以后再研究机制？这通常不是科学和医学的做法，尤其是在这个国家。
David Fajgenbaum：是的。
Andrew Huberman：人们不喜欢这样的想法：吃一种植物或种子，看到效果，却不知道其中具体有哪些分子。我们这个国家偏爱还原论科学。
David Fajgenbaum：是的。
Andrew Huberman：这种情况正在有所改变，但过去一直如此。对一个正在受苦的患者来说，对你而言，唯一重要的事情是否就是患者好起来？我能理解为什么会这样。
David Fajgenbaum：是的，百分之百。自从我看着母亲死于脑癌以来，我一直想的是怎样帮助患有这些可怕疾病的人。后来经历自己的疾病，我意识到，帮助这些患者不一定意味着用整个职业生涯开发一种药物，也可能意味着用整个职业生涯找出所有其他药物的全部用途。用橄榄球作比喻，就像有这么多药物已经在新适应症的 1 码线前，可能有用，却没有动力把它们推进去。那我们能不能把它们推进得分区？所以，是的，一切都围绕着能否帮助患者。我认为这是一种双向过程。比如 TNF 抑制剂帮助了 Al，我们相信原因是 Castleman 病患者的 CD4 阳性 T 细胞被激活后会产生过多 TNF，我们已经在实验室中证明了这一点。
David Fajgenbaum：所以你可以反向开展研究。比如 TNF 抑制剂帮助了患者，那我们就检查他的血液，弄清楚为什么有效，也许能为下一位患者学到一些东西。因此，我认为这应该是双向的。
Andrew Huberman：嗯。
David Fajgenbaum：我们会观察临床情况，也会在实验室里研究，然后双向推进。我还想分享另一位患者 Joseph 的故事。他患有一种罕见癌症，叫 POEMS 综合征。他的女友 Tara 在一次孤注一掷的尝试中联系我们，因为他的医生正准备撤掉生命支持设备，他当时正在死于 POEMS 综合征。我们建议使用三种通常用于多发性骨髓瘤的药物。前面我们提到过骨髓瘤。骨髓瘤和 POEMS 非常、非常相似。
David Fajgenbaum：所以，建议为他的疾病使用三种治疗相似癌症的药物，并不是什么高深的科学。但他当时正在死亡，医生害怕尝试化疗，担心药物本身会杀死他；可他们本来就要撤掉生命支持，于是决定试一试。他的反应非常好，已经缓解一年半以上，状态一直很好。
David Fajgenbaum：我提到这些例子，是因为每个例子都教给我们一些不同的东西。它们是相似的疾病，却没有被这样对待。我们没有进行创造性思考。POEMS 综合征当时没有治疗方法，但骨髓瘤有治疗方法，而两者之间存在共同机制。我认为有些医生正在这样做，但我们必须建立一个系统，把这些机会发现出来，然后传播给大众，让他们能够使用。
Andrew Huberman：……人们担心尝试这些新型药物应用，也就是，抱歉，为了用词准确，尝试以新方式使用现有药物。
David Fajgenbaum：对。
David Fajgenbaum：是的。
Andrew Huberman：结果患者生病或死亡。
David Fajgenbaum：对。
Andrew Huberman：大概 15 年前，有一个孩子接受基因治疗后死亡。
David Fajgenbaum：是的，是的。
Andrew Huberman：不管你如何看待这一事件，它都让整个基因治疗领域延迟或受挫了很长时间。只要一个患者死亡就够了。
David Fajgenbaum：对。
David Fajgenbaum：对。
Andrew Huberman：在补充剂领域，我不知道你是否记得，因为我们相差大约 10 岁，而且你比我年轻。色氨酸这种氨基酸曾被用于诱导睡眠。
David Fajgenbaum：我们正好相差 10 岁。
Andrew Huberman：因为它参与血清素合成通路，但我记得，当时从日本销售的一批色氨酸所使用的黏合剂被污染，导致有人严重生病并死亡。
David Fajgenbaum：嗯。
David Fajgenbaum：是的。
David Fajgenbaum：天哪。
David Fajgenbaum：听不清……哇。
Andrew Huberman：有很长一段时间人们买不到色氨酸。在我看来，当然，天然存在的色氨酸除外，色氨酸并不像救命药物那样重要。
David Fajgenbaum：是的，是的，当然。
Andrew Huberman：但一次糟糕的事件，就足以让整个领域长期被搁置。那么你们怎样降低这种风险？是不是只关注那些已经走到治疗可能性尽头的患者？
David Fajgenbaum：是的。
Andrew Huberman：在我看来，医学界对你的工作一直相当开放。但我脑中有一种传统主义者的担忧。
David Fajgenbaum：是的。
Andrew Huberman：比如，如果你开始给患有另一种疾病的孩子使用阿司匹林，孩子开始病得非常严重，而你无法让这些症状消退，怎么办？
David Fajgenbaum：中风之类的，对。
David Fajgenbaum：是的。
Andrew Huberman：因为停止使用药物是一回事，症状随之停止是另一回事。
David Fajgenbaum：是的。
Andrew Huberman：但停止用药后，如果副作用、症状或你想称呼的任何情况仍然持续，那就是另一回事；更不用说孩子，万一孩子死亡。
David Fajgenbaum：是的。
Andrew Huberman：所以，你们所做的事情极其令人兴奋，但也存在风险。
David Fajgenbaum：是的，你问的都是正确的问题。我认为我们会从几个方面看待这件事。第一，我们确实尽量避免孤注一掷。正如你提到并想到的，很多人会联系我们；除非我们有关于某种药物治疗该疾病的坚实证据，否则不想仅仅进行推测，因为正如你所说，推测实际上可能造成伤害。在可能挽救生命的推测与造成伤害的推测之间，存在一条微妙的界线。当然，我们做这一切只是为了帮助人们。
David Fajgenbaum：这是一个非营利组织，我们的存在就是为了帮助人们，没有其他目的。所以我们绝不希望造成伤害。另一方面，我们会把所有药物与所有疾病进行比较，寻找最好的机会，然后以非常严格的方式推进。我们会开展实验室研究和临床试验，并评估试验结果。
David Fajgenbaum：我们还会查看观察性数据，以便最终严格评估所做的事情，再说：‘我们支持这种用途。’这是降低风险的一种方式。还要考虑到，总有一位医生在为患者开药。所以我们能做的最好事情，是把我们在临床试验或实验室研究中发现的内容告知医生和患者。但最终仍然必须由患者和医生共同作出决定。
Andrew Huberman：如果离开疾病领域，转到健康领域呢？
David Fajgenbaum：嗯。
Andrew Huberman：我讲一个非常简短的轶事。有些同事不喜欢我讲这个故事，但我还是要讲。
David Fajgenbaum：我喜欢这个故事。
Andrew Huberman：很多年前，我去参观哥伦比亚大学医学院，对吧？哥大医学院是个很棒的地方，那里有一位诺贝尔奖得主神经科学家。
David Fajgenbaum：太厉害了。
Andrew Huberman：我和他见面讨论他的工作。他碰巧也是医学博士。
David Fajgenbaum：嗯。
Andrew Huberman：但他是研究人员。我注意到，在我们见面的 45 分钟里，他嚼了六片 Nicorette 尼古丁口香糖。所以我问他：‘你在做什么？’
David Fajgenbaum：是的，是的。
Andrew Huberman：那时他已经 60 多岁，现在已经 70 多岁，头脑非常敏锐。他获得诺贝尔奖并不是偶然。他这样看着我说：‘尼古丁对阿尔茨海默病和帕金森病有保护作用。’他说：‘吸烟……当时还没有真正流行电子烟，但吸烟会杀死你。’
David Fajgenbaum：是的。
David Fajgenbaum：嗯。
Andrew Huberman：‘但尼古丁不致癌。尼古丁虽然会升高血压，却能保护多巴胺能神经元和胆碱能神经元。所以我才这么做。’他还说，自己过去吸烟时头脑更敏锐；现在则使用 Nicorette。我心想：‘那我该不该用 Nicorette？’于是我问：‘我应该这样做吗？’他说：‘你还年轻，可能要等到 60 或 70 岁再考虑。’
David Fajgenbaum：嗯。
Andrew Huberman：但他说：‘它对帕金森病和阿尔茨海默病有保护作用。’
David Fajgenbaum：哇。
Andrew Huberman：他还说：‘别让头部受到撞击，别打橄榄球。’
David Fajgenbaum：是的，糟糕。
Andrew Huberman：诸如此类。于是我记住了这件事，决定：‘好吧，以后某一天我会嚼 Nicorette。’现在尼古丁非常流行。但由于会影响血压，我实际上不建议大多数人服用尼古丁。
David Fajgenbaum：对。
Andrew Huberman：它会收缩血管，也可能还有其他影响。它非常流行，但也非常容易形成习惯和成瘾。
David Fajgenbaum：嗯。
Andrew Huberman：所以我想明确说明这一点。不过我意识到，自己所在的专业领域里有一些非常聪明、拥有医学学位的人，会采取一些促进健康的做法，比如服用锂，不是持续服用，而是每年一两个月。
David Fajgenbaum：对。
David Fajgenbaum：嗯。
Andrew Huberman：我认识一位这样做的同事，也认识一位服用尼古丁的同事。他现在 70 多岁，头脑依然非常敏锐。但你不能把另一个人……
David Fajgenbaum：是的，是的。
Andrew Huberman：你不能把自己当作自己的对照实验。但我想知道，你认为是否有一些有价值的事情，人们可以、也应该探索，以维持或促进健康、避免疾病，采用与你治疗疾病相同的思路？
David Fajgenbaum：是的。
David Fajgenbaum：当然。我认为在这个领域，我们也需要像治疗疾病一样严谨。挑战在于，相关数据非常有限，对吧？你说你的那位朋友状态很好，但很难知道这是 Nicorette 的作用，还是无论如何他都会保持良好状态。
David Fajgenbaum：我认为我们必须想办法。我也认为你在突出这些机会方面做得非常好，可以让人们更多思考，并真正开展进一步调查。我在思考预防时想到 GLP-1 类药物。正在出现一些有趣的证据，你比我更了解这些，但服用 GLP-1 且患有帕金森病的患者，帕金森症状可能改善；阿尔茨海默病风险和乳腺癌风险也可能降低。
David Fajgenbaum：所以，减重与这些效果之间可能存在非常复杂的相互作用。也许是 GLP-1 通过代谢效应降低风险，也许存在直接作用，也许是抗炎作用。这些都是我们需要思考的、使用药物产品进行预防的概念。正如你所说，自然物质与药物之间并没有真正的界线。
David Fajgenbaum：以我服用的西罗莫司为例。它被称为雷帕霉素，是因为它在复活节岛，也就是 Rapa Nui 岛的土壤中被发现。我不知道你是否听过这个故事。它是在……
Andrew Huberman：没有。
David Fajgenbaum：雷帕霉素，也就是西罗莫司的另一个名称，是在 Rapa Nui 岛的土壤中发现的。当时 Wyeth 制药公司的一位研究人员在太平洋各地的许多岛屿之间奔走，采集土壤样本。
David Fajgenbaum：他认为也许可以从土壤中找到药物。最终，他发现了这种如今称为雷帕霉素的分子，并合成了大量这种物质。它完全自然存在。Rapa Nui 的另一个名称是复活节岛，所以它来自复活节岛。
David Fajgenbaum：他们合成这种物质后，最初认为它可能是一种抗真菌药，但它是很差的抗真菌药。于是他们试图弄清楚它还能做什么，结果发现它是一种非常强的免疫抑制剂。事实上，对它免疫抑制作用的研究，最终加速了人们对 mTOR 通路本身运作方式的理解。Radiolab 还做过一个很精彩的节目，讲述这种药最终如何，或者曾经一度被搁置。
David Fajgenbaum：Wyeth 和 Pfizer 决定不研究它，后来它又被重新拿出来，并获批用于器官移植排斥。但我总会想到：如果那位科学家没有在 Rapa Nui 采集土壤样本，我就不会坐在这里和你交谈，对吧？
§04文稿——第 4 部分
Andrew Huberman：不可思议。
David Fajgenbaum：当然，全世界还有成千上万的人，本来不会因为这种药没有被发现而坐在这里和任何人交谈。它当时就在土壤中，并不是什么药企合成的东西，而是完全自然存在的化合物。
David Fajgenbaum：所以我认为，我们在肌酸、西罗莫司和 GLP-1 之间划出的界线，其实存在大量重叠。当然，其中一些分子确实是人工合成的。再想想我接受过的化疗，那些都是你可能不想放进身体里的可怕化合物。但事情比我们愿意相信的更模糊。
Andrew Huberman：药企人员走进自然界寻找东西，再从中开发药物，这个过程好像叫‘生物勘探’。
David Fajgenbaum：哦，是的。
Andrew Huberman：我们曾邀请一位非常出色的人 Chris McCurdy 来节目。
David Fajgenbaum：嗯。
Andrew Huberman：他在佛罗里达，研究卡痛叶和卡痛叶产品。
David Fajgenbaum：好，卡痛。
Andrew Huberman：卡痛……它被作为一种天然阿片替代物出售。
David Fajgenbaum：嗯。
Andrew Huberman：每次提到它我都必须非常小心，因为你们会剪辑片段，把它们脱离上下文。我会……我已经学会如何避免这种情况。抱歉。但一些曾经对处方阿片类药物成瘾的人，使用卡痛产品和卡痛叶来摆脱那些处方药。
David Fajgenbaum：是的。
Andrew Huberman：不过很明显，很多在便利店、街角商店、7-Eleven 等地方作为非处方商品出售的这类产品……
David Fajgenbaum：哇。
Andrew Huberman：它们单独使用也可能高度成瘾，而且还卖给儿童。
David Fajgenbaum：哇。
Andrew Huberman：这是一个非常、非常严重的问题。但卡痛叶，我想传统发音是‘kra-tom’，含有多种不同的植物生物碱。
David Fajgenbaum：是的。
David Fajgenbaum：哇。
Andrew Huberman：合成并纯化的卡痛成分具有止痛作用，也可能非常容易成瘾。我们讨论过古柯植物和可卡因，也讨论过古柯植物中的其他成分。Chris 运营着一个实验室，把这些成分分离出来，测试它们不同的止痛和精神活性特性，而这些特性可能对人们很有益。
David Fajgenbaum：哦。
Andrew Huberman：生物勘探是药企很少公开讨论的事情，但它们实际做的就是走进自然界，研究卡痛叶和古柯植物。
David Fajgenbaum：是的。
Andrew Huberman：黧豆是一种表面有绒毛的豆子，含有 99% 的左旋多巴。
David Fajgenbaum：嗯。
David Fajgenbaum：哦，真的吗？哇。
Andrew Huberman：对，这种东西可以直接买到。
David Fajgenbaum：很有意思。
Andrew Huberman：所以我们会发现，补充剂和处方药之间的界线非常、非常细。
David Fajgenbaum：确实如此。
Andrew Huberman：只是非处方产品缺乏监管。
David Fajgenbaum：完全正确。
Andrew Huberman：所以问题由此产生，产品也因此获得了不好的名声，这很容易理解。我们不希望人们用这些东西伤害自己。我开始认为，真正需要的是更审慎、更安全的生物勘探。现任政府中有人确实会听这档播客，虽然我不知道他们会如何处理这些信息。我认为，我们需要更有思考、更安全的生物勘探，用来开发药物，并在临床前模型，也就是动物中进行测试。大家注意，临床前意味着动物。
David Fajgenbaum：是的。
Andrew Huberman：然后最终进行临床试验。但我不知道我们是否有时间对所有这些生物勘探得到的分子，甚至对你谈到的、已经获得 FDA 批准的分子都开展临床试验。听起来，其中很多工作必须实时在人身上进行。换句话说，实验在某种意义上必须在人类身上完成。
David Fajgenbaum：是的。
Andrew Huberman：否则，我看不到……我们可能还要再等 50 年，才会有阿尔茨海默病的治愈方法，或者解决一些最严重的精神疾病。
David Fajgenbaum：我同意。答案确实来自在人类身上测试这些东西。有许多能治愈小鼠的东西，永远无法转化到人类身上，反过来也一样。所以我非常看好利用全世界的生物医学知识，并使用人工智能帮助我们在所有这些不同事物中确定优先顺序。
David Fajgenbaum：归根结底，我们谈到 4,000 种药物和 18,000 种疾病。之所以对所有事物进行全对全评分，是为了知道从哪里开始。因为我们会对所有药物和疾病进行排名。也许得分第五高的项目值得推进，也许得分第一万的项目才是关键。重点是，人工智能至少能帮助我们集中注意力，确定从哪里开始。正如你所说，我们已有的药物和自然界中已经存在的分子，提供了大量机会。
David Fajgenbaum：但你必须找到起点。我认为人工智能非常适合把我们人类引向这个起点。
Andrew Huberman：理论上有了人工智能，你可以开展所谓的计算机模拟实验。你可以说：‘我们同时运行 10,000 个细胞培养实验。’
David Fajgenbaum：对。
Andrew Huberman：研究生的成本等于零，他们不需要睡觉。毕竟这是人工智能。
David Fajgenbaum：嗯。
Andrew Huberman：结合这种免疫细胞的所有特征、不同药物浓度，虽然这不是现实世界的实验，但你可以得到一个关于可能结果的指示，也能知道哪些值得进一步研究。你想象的就是这样吗？
David Fajgenbaum：没错，而且那是真正的模拟，模拟的是尚未完成的工作。另一种情况是，正如你知道的，全世界的实验室一直在不同细胞系、动物模型和人类身上进行各种实验。这一切都在发生。所以我真正看好人工智能的用途，不是模拟尚未完成的实验，而是寻找已经完成的工作之间的联系。
David Fajgenbaum：比如前面的例子，一个实验室发现某种癌症中 PD-L1 表达升高，而某种药物能够抑制 PD-1。
Andrew Huberman：嗯。
David Fajgenbaum：所以，我们就建立一个此前没人建立过的联系。两个事实本来没有连接：A 和 B 有联系，B 和 C 有联系，那我们把 A 和 C 连接起来。我认为人工智能尤其适合发现已知事物之间的这种模式。所以这并不是完整的……不是模拟。
David Fajgenbaum：它实际上只是把各种线索连接成一个故事。
Andrew Huberman：你是父亲吗？
David Fajgenbaum：是。
Andrew Huberman：你知道医学知识，也知道医学不知道什么，那么你如何为孩子处理医疗保健问题？
David Fajgenbaum：涉及孩子的医疗问题时，我是一名非常严谨的父亲。我有两个孩子，一个 7 岁，一个 3 岁。15 年前经历了那些事情后，如今能够在这里与你交谈，感觉像一场梦。我能告诉你，我有一个 7 岁和一个 3 岁的孩子，确实像一场梦。我太幸运了。但正如你所说，我非常严谨。一位医生建议给女儿‘试试这个’，我会提出很多问题。
David Fajgenbaum：我会尽量密切关注所有事情。这让我想起一件我一直想问你的事。在经历疾病挑战、健康状况的起伏，以及为寻找治疗方法所做的工作之后，我发现自己有一个回路。我很想听听你对此的看法。
David Fajgenbaum：我发现它始于希望：我期待某种未来。也许是孩子的健康状况能够改善，或者我的健康状况能够改善。你先有某种希望，希望某件事发生，然后这种希望推动一定程度的行动。比如对我来说，我会用自己的血液样本做实验，随后产生某种影响，也许是得到或学到一些东西，也许那种药会对我有效。这种影响又带来更多希望，于是形成一个回路。
David Fajgenbaum：所以，这是希望、行动和影响，带来更多希望、行动和影响。我还没有完全弄清楚背后是否有神经科学机制，但对我来说，无论你问的是帮助孩子面对医疗问题，还是再次谈到我自己，这个回路都彻底改变了我的人生。我不知道你能否从神经科学角度解释希望、行动和影响。
Andrew Huberman：确实有神经科学依据。揭示这个回路、应当获得赞誉的人是我在斯坦福大学的同事 Joe Parvizi。他是一名神经外科医生，会在神经外科手术前，让清醒患者的大脑不同区域接受刺激，正如你前面描述的那样；他把电极放在一个叫作中扣带皮层的结构中。
David Fajgenbaum：哇。
David Fajgenbaum：嗯。
Andrew Huberman：当然，它是更大网络的一部分，每个脑结构都是如此。他发现，当刺激一个叫作前中扣带皮层的亚区时，患者会实时报告，感觉有某种挑战正在压向自己，就像要走进暴风雨。
Andrew Huberman：每个人的描述有所不同，但这种刺激也让他们感觉自己想要迎向这个挑战。接下来事情就很有意思了。如果他把电极向后移动不到 1 毫米，效果就完全不同；向侧面移动，效果也完全不同。因此，前中扣带皮层似乎是某种迎接挑战、坚持不懈感的所在。
David Fajgenbaum：哇。
Andrew Huberman：当你开始观察这一结构的容积成像数据时，事情更有意思。比如，那些通过运动和饮食成功克服肥胖的人，或者决定接受其他挑战的人，如认知挑战、学习跳舞这类有难度的事情。
David Fajgenbaum：嗯。
David Fajgenbaum：是的。
Andrew Huberman：然后你再看长寿研究，观察所谓的‘超级老人’群体。这个名称其实不准确，因为他们实际上衰老得非常慢，对吧？
David Fajgenbaum：是的。
Andrew Huberman：你会发现，从心理层面看，他们报告自己有非常强烈的求生意志；而与同年龄对照组相比，前中扣带皮层只是几个在衰老过程中仍然保持体积的区域之一。
David Fajgenbaum：哇。
Andrew Huberman：这些研究单独来看都不完美，但当你把它们作为一组证据放在一起时，会发现所有与抑郁相反的因素。什么是重度抑郁？
David Fajgenbaum：是的。
Andrew Huberman：缺乏对未来的积极期待，缺乏理解或信念，或者说，缺乏相信改变自己的行为能够改变环境的信念，比如改变工作、开始一段新关系，或克服某件事。
David Fajgenbaum：嗯。
David Fajgenbaum：是的，是的。
Andrew Huberman：而在那些前中扣带皮层天生体积较大，或者可能通过自我强化而变得较大的人身上，你会看到完全相反的情况。他们会对某个充满希望的未来事件产生强烈的积极期待。
David Fajgenbaum：哇。
Andrew Huberman：而且它不总是某种重大事件。有时是临近的里程碑，有时是更大的事情；他们活得更久，并且有令人难以置信的求生意志。所以，如果把这个想法推向极端结论，求生意志似乎存在于这个结构组成的网络中。当然不只是这个结构，它还与多巴胺网络、奖赏强化和学习网络，以及其他所有系统密切相关。
David Fajgenbaum：哇。
David Fajgenbaum：是的。
Andrew Huberman：很难把作用归于一个结构，但如果必须选一个，我会选择 Joe Parvizi 发现的前中扣带皮层。它包含你所描述的所有元素：希望、计划和行动。
David Fajgenbaum：对。
David Fajgenbaum：对。
David Fajgenbaum：行动，完全正确。
Andrew Huberman：重复一下。
David Fajgenbaum：是的。
Andrew Huberman：所以，无论是健康还是患病的人，都可以借鉴这个顺序。我有一位好友，曾在海豹突击队第一级特种作战部队服役。他把这件事描述为：‘遇到挑战时，你必须缩短时间范围，让身体重心向前，但要思考持续时间、路径和结果。’
David Fajgenbaum：嗯。
Andrew Huberman：走哪条路径，要多久，结果如何，然后迭代。你在橄榄球场上推进的方式，就像你逐步穿过这些挑战一样。所以，我再次把许多看似无关的事情编织在一起，但这些内容都没有超出同行评审科学的范围，它们确实都存在于科学文献中。因此，我们没有扫描你的大脑。
Andrew Huberman：我认为我们不需要知道你的前中扣带皮层是否明显强大。我愿意提出这样的假设：它很可能是在你童年卧室墙上贴满运动目标的过程中形成并得到强化的。
David Fajgenbaum：是的。
David Fajgenbaum：我认为你说得对。我确实这样认为。随着你不断训练，成绩会越来越好，数字也会越来越好；正如你所说，它会真正变成一个回路。你所期待的事情越来越接近时，会推动你采取更多行动，然后你就能在这个回路中继续前进。
Andrew Huberman：显然，你就生活在这个回路中，而这个回路也存在于你身上。你能告诉我们，人们可以通过哪些方式参与 Every Cure 吗？我想，知道的信息越多越好。
David Fajgenbaum：当然。
Andrew Huberman：那么人们可以做什么？
David Fajgenbaum：任何人都可以访问 everycure.org/ideas，告诉我们某种药物的情况。也许你的医生给你开了一种超说明书使用的药物，也许你是一名研究人员，认为某种药物可以用于新的方式。你可以访问 everycure.org/ideas，告诉我们这种药物，我们会进行研究，把它与人工智能预测结果进行比较，再判断是否可以推进。
David Fajgenbaum：如果你是某个领域的专家，比如神经科学，或者其他任何领域，都可以访问 everycure.org/experts，注册成为专家。这样，如果我们发现某种药物可能对你擅长的疾病有用，你就可以为我们提供建议和指导，帮助我们判断正确的开发路径。
David Fajgenbaum：所有正在观看的人都可以帮助我们提高公众对这项工作的认识。你可以在 everycure.org 以及其他社交媒体上关注我们。我最近做了一场 TED 演讲，你可以帮助传播消息，也可以去看看。最后，当然，你也可以在资金上支持我们的工作。我们是一个非营利组织。
David Fajgenbaum：临床试验很昂贵。你可以访问 everycure.org/donate，向我们的工作捐款。我们非常激动能够利用现有药物帮助人们，但也明白不能独自完成这件事。我们确实需要整个社会支持我们。
Andrew Huberman：目前你们的资金主要来自哪里？只是公众支持吗？
David Fajgenbaum：目前大约一半资金来自美国政府，具体来自一个名为 ARPA-H 的机构。他们是最早支持我们的机构之一；另一半来自认为这件事很重要的个人。他们可能有亲人患有某种疾病，希望我们研究；也可能只是希望看到我们利用现有药物帮助患者。我们非常期待有机会把手中的药物与需要它们的患者匹配起来。
Andrew Huberman：太棒了。我还想问，如果发现了一种药物的新用途，你们有没有从中获得收入的反馈机制，还是完全由非营利组织来做？
David Fajgenbaum：完全是非营利的。我认为，假设到未来几年结束时，我们推进的大多数机会都会使用相同剂量、相同配方，不会有人从中赚钱。少数情况下，某种药物看起来有效，但需要进入大脑，可能必须对它做一些调整，需要不同剂量或制剂。我认为这种情况下可能需要成立一家新的公司来推进。
David Fajgenbaum：但绝大多数情况下，我们是非营利组织。我们只是希望把已有药物用于能够从中获益的疾病。
Andrew Huberman：太好了。我们会在节目说明中放上链接。
David Fajgenbaum：那太好了。
Andrew Huberman：David，非常感谢你今天来到这里与我们分享你的故事，也分享了大量可操作的知识。对于健康的人，希望大家继续安全地探索选择，思考哪些事情可能做到，理解哪些事情已知、哪些事情仍未知，并再次强调，要安全地探索。
David Fajgenbaum：是的。
Andrew Huberman：对于患病的人，要找到真正关注最新进展、现有方案和顶尖专家的疾病组织，多找几个类似组织。这是我从今天讨论中得到的启示。
David Fajgenbaum：是的。
Andrew Huberman：也谢谢你所做的工作，真的太不可思议了。我们需要更多像你这样的人。你确实独一无二。我们非常感谢你把这些苦难转化成了如此多的善行。以后希望你能再来，谈谈我们今天没有时间讨论的数百万件其他事情。这次交流让我受益匪浅，我确信其他人也一样。
David Fajgenbaum：非常感谢你邀请我，也感谢你为促进公共健康所做的一切，以及帮助传播 Every Cure 工作的努力。
Andrew Huberman：感谢你参加今天与 David Fajgenbaum 博士的讨论。想了解他的实验室工作和非营利组织 Every Cure 的更多信息，请查看节目说明文字。
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Andrew Huberman：这本书是我花了五年多时间创作的，建立在 30 多年的研究和经验之上，内容涵盖从睡眠、运动到压力控制的各种方案，也包括与专注和动力有关的方案。当然，我还为书中包含的方案提供科学依据。这本书现在已经可以在 protocolsbook.com 预售，你可以在那里找到不同销售商的链接，选择最喜欢的一家。
Andrew Huberman：再说一次，这本书叫《Protocols：人体操作手册》。如果你还没有在社交媒体上关注我，我在所有社交媒体平台上都叫 Huberman Lab，包括 Instagram、X、Threads、Facebook 和 LinkedIn。在这些平台上，我会讨论科学和与科学有关的工具，其中一部分与 Huberman Lab 播客的内容重叠，但大部分与播客中的信息不同。
Andrew Huberman：再说一次，所有社交媒体平台上都可以找到 Huberman Lab。如果你还没有订阅《神经网络通讯》，它是一份免费的月刊，包含播客摘要，以及我们称为‘方案’的 1 到 3 页 PDF，主题从如何优化睡眠、如何优化多巴胺，到主动冷暴露。
Andrew Huberman：我们还有一套基础健身方案，涵盖心肺训练和抗阻训练。所有这些内容都完全免费。你只需要访问 hubermanlab.com，点击右上角的 Menu，向下滚动到 Newsletter，然后输入邮箱。我还要强调，我们不会把你的邮箱分享给任何人。
Andrew Huberman：再次感谢你参加今天与 David Fajgenbaum 博士的讨论。最后，但同样重要的是，感谢你对科学的兴趣。