孤独症的成因与治疗 | Karen Parker 博士

安德鲁·休伯曼：欢迎来到 Huberman Lab 播客，我们在这里讨论科学，以及面向日常生活的、以科学为依据的工具。我是 Andrew Huberman，是斯坦福医学院神经生物学与眼科学教授。今天的嘉宾是 Karen Parker 博士。Karen Parker 博士负责斯坦福大学医学院的社会神经科学研究项目（Social Neurosciences Research Program）。她实验室的研究目标，是理解生命各个阶段社会功能的生物学基础。这既包括婴儿与父母之间形成的依恋，也包括儿童成长过程中彼此之间形成的联结，而这些联结当然构成了我们成年后社会功能的模板。Parker 博士的研究重点放在孤独症上，确切地说，涵盖所有形式的孤独症谱系障碍。今天我们会讨论孤独症，谈谈关于孤独症生物学基础的主流理论与当前认识，也谈谈孤独症成因中至今仍神秘、尚未厘清的部分。你可能听说过，在过去 10 到 15 年里，孤独症的发病率、或者也许只是诊断率急剧上升；今天我们要讨论的，正是为什么事实上上升的不只是诊断率，而是孤独症的发病率本身如此显著地增加。而最令人兴奋的或许是，Parker 博士会与我们分享她实验室全新的研究发现，这些发现指向对孤独症成因的新理解，以及一种治疗孤独症的新方法。在开始之前，我想强调，本播客与我在斯坦福的教学和研究职责是分开的；不过，它确实承载了我把零成本的、面向消费者的科学与科学相关工具信息带给公众的心愿和努力。与这一主旨一致，我要感谢本期播客的赞助商。

Propel Fitness Water：含 Gatorade 电解质、零糖与维生素，Propel 的补水效果优于纯水，帮助你从锻炼中获得最大收益，并找回最佳状态。是什么在推动你？Propel，含 Gatorade 电解质。

Sierra 汇集了所有最优质的运动与户外品牌，既有超级运动范儿那一类，比如沿山道慢跑的跑步装备。哇！也有「沾点运动」那一类，比如溪边悠闲垂钓的渔具。这一竿投得漂亮。还有帮你冲击更高次数的健身服饰。你可以的。还有定价让你丢得起一个、甚至好几个的高尔夫球。想要心仪的品牌、又想价格能让你全都玩遍，就去 Sierra 或 sierra.com。从运动范儿到「运动爱好者」那一档，Sierra 一应俱全。

安德鲁·休伯曼：下面进入我与 Karen Parker 博士的对谈。Karen Parker 博士，欢迎。

卡伦·帕克博士：谢谢。很高兴来到这里。

安德鲁·休伯曼：这大概会是我们这些年来能进行的较长的一次对话，部分原因是每当我在校园里碰到你，我们都各自赶往不同的方向。不过我非常期待，因为孤独症这个话题是很多人心里惦记的，而且我觉得似乎最先冒出来的问题总是：孤独症的发生频率到底是不是真的在上升，还是说医学领域只是越来越擅长识别出一直就存在的那些情况？对此我们有没有明确的答案？

卡伦·帕克博士：嗯，我认为答案是多因素的。我们对孤独症的识别确实越来越好了，对吧？过去，我们往往在孩子 9 岁或 10 岁时才作出诊断，对吧？而现在临床医生已经能可靠地在 2 到 3 岁就作出诊断，对吧？所以人数变多了。儿科医生现在有了孤独症筛查工具，所以你带宝宝去、在出生后头几年里，都要填写用于查找孤独症症状的筛查表，对吧？也就是说，围绕孤独症的意识整体提高了很多。但发病率已经上升到如今美国每 36 名儿童中就有 1 名被诊断为孤独症。

安德鲁·休伯曼：哇。

卡伦·帕克博士：而两年多前，这个数字还是每 44 名中有 1 名，所以……

安德鲁·休伯曼：每 36 名中有 1 名。

卡伦·帕克博士：嗯哼。

安德鲁·休伯曼：哇，感觉就在昨天还是每 80 名中有 1 名。但每 36 名中有 1 名，是男女合计的平均数吗？如果只看男婴出生与女婴出生，分布会不会有所偏斜？

卡伦·帕克博士：对，这是个很好的问题。孤独症在患病率上偏向男性，所以你会——还是那句话，各项研究并不一致。值得指出的是，孤独症是一种临床高度异质的障碍，也就是说，如果你见过一个孤独症儿童，那你也只是见过这一个孤独症儿童，对吧？所以我们在谈这个话题时得把这一点放在心上。不过不同研究显示，大约每 1 名女孩，对应 3 到 4 名受孤独症影响的男孩。所以患病率存在差异，而且监测点也不同。在美国，这些数据是这样产生的：CDC（美国疾病控制与预防中心）在全国设有 11 个监测点，他们追踪儿童，患病率数据就来自这里，并且每隔几年发布一次新的患病率。

安德鲁·休伯曼：那么，如果医生能够早期发现孤独症，比如在一个两岁或三岁的孩子身上——

卡伦·帕克博士：对。

安德鲁·休伯曼：……我猜他们依据的检测不会重度依赖语言，因为即便有些两三岁的孩子话很多，大多数两三岁的孩子词汇量也并不大。我还猜他们也会借助像视觉注视这样的指标，以及其他东西。我们已经说清楚，这期讨论不是要让人给自己或他人下诊断。不过话虽如此，人们使用的诊断工具有哪些？是语言吗？是视觉吗？还是表现为，比如说异常的听觉处理？也许你可以给我们举些例子。

卡伦·帕克博士：孤独症是一种行为学诊断，对吧？不像医学的其他领域，你也许还能做个血检，或者有别的一类工具，它完全是由专家作出的行为学诊断，通常是精神科医生或心理学家，他们会寻找两个核心特征。这依据的是 DSM-5（《精神障碍诊断与统计手册》第五版），两个核心特征是广泛存在的社交互动困难，以及存在受限的、重复性的行为。但有相当多孤独症人士伴有焦虑。有相当多的人有感觉方面的困难。有相当多的人有癫痫发作障碍、睡眠障碍。所以还是那句话，每一位孤独症人士都有这样一组独特的特质组合，诊断就是据此作出的。

安德鲁·休伯曼：我们今天会大量谈干预，但一些行为干预最早能到多早？我得说明一下，是如今引入的任何干预。所以如果有人带孩子去看儿科医生，做了其中一项检测，孩子被判定为有孤独症，这个一岁或两岁的孩子会立刻进入行为干预吗？

卡伦·帕克博士：嗯，通常你得先有孤独症的诊断，然后才有行为干预，或者说会用到好几种不同的干预。有一些研究是这样的：因为孤独症具有高度遗传性，你可能已经有一个孤独症孩子，那么之后再生育时，后续孩子患孤独症的风险会升高，这类研究叫婴儿同胞研究（baby sibling studies）。你做的事情，是前瞻性地富集你所追踪的婴儿样本，让他们更有可能最终获得孤独症诊断。也有研究把其中一些孩子纳入行为学研究，即便他们还只是所谓「有风险」。

安德鲁·休伯曼：我以前听说过，如果父母中有一方、或者通常是双方从事所谓的工程、偏数学、物理这类「硬科学」方向，就更可能生出孤独症孩子。这是真的吗？数据支持这一点吗？如果看职业或本科专业，这些和生出孤独症孩子的概率有相关性吗？

卡伦·帕克博士：嗯，我能说的是，有过一些研究。我们所知道的是，孤独症特质在普通人群中是连续分布的。有那么一项研究，而且用来测量这些孤独症特质的工具不止一种。有一个叫 Social Responsiveness Scale 的量表，那是美国编制的工具；还有一个 autism quotient，是英国设计的类似测量工具。我们从 AQ（即 autism quotient）相关研究中知道，身处工程、物理、数学这类高强度 STEM（科学、技术、工程、数学）领域的人，即便没有孤独症诊断，也携带更高负荷的孤独症特质。

安德鲁·休伯曼：好，这让我想到，所谓「谱系」这整件事——

卡伦·帕克博士：对。

安德鲁·休伯曼：……会不会其实是多个谱系？Spectrums。到底该说 spectrums 还是 spectra？肯定有人会在 YouTube 评论区指出来。这点我们倒是敢肯定。请告诉我，我很想知道。spectrum 的复数到底是什么？Spectrums？因为我们听到「谱系」这个词，会想，好，存在一个严重程度的谱系，对吧？事实上我对重度孤独症有些亲身接触，不是在我家里，而是在我读本科的加州大学圣塔芭芭拉分校。离那所学校不远有一所 Devereux School，那是一所存在了很久的学校，家长会把被（用当时的说法）称作「重度孤独症」的孩子送过去。Dustin Hoffman 正是去那里为他在《Rain Man》里的角色做准备。

卡伦·帕克博士：是啊。

安德鲁·休伯曼：那些孩子真的很讨人喜欢，他们偶尔会进城，到我常自习的那家咖啡馆，然后从那儿再去 Kmart；这也是为什么 Dustin Hoffman 那个角色会说：「得去 Kmart。得去……」他会那样重复。

卡伦·帕克博士：真有意思。

安德鲁·休伯曼：对，那家 Kmart 就在——

卡伦·帕克博士：嗯。

安德鲁·休伯曼：……我们大学宿舍和 Devereux School 的马路那头。那些孩子是实实在在全天候住在一个离家寄宿的机构里。

卡伦·帕克博士：嗯哼。

安德鲁·休伯曼：我有一次和那里的一些家长聊过，他们当时在那个机构，意思是家长把孩子送走、长期住在那里——

卡伦·帕克博士：对。

安德鲁·休伯曼：……全天候。当然，他们会有探视，也能回家住几天，因为我想可以这么说，他们处在某个谱系最远的那一端，至少在家长看来，这让他们没法待在家里。好，现在，在谱系的另一端，如果只是按严重程度来想，我认识一些自我认同为孤独症人士的人。

卡伦·帕克博士：嗯哼。

安德鲁·休伯曼：他们就是这么表述的，所以我可以放心地说，他们说过「我是孤独症人士」。

卡伦·帕克博士：对。

安德鲁·休伯曼：而且他们看起来功能相当高，意思是他们有驾照、会开车、处在健康的关系里，把生活打理得看上去还不错。他们确实有一些特质，没错，我也同意是有点不一样，对吧？

卡伦·帕克博士：嗯哼。

安德鲁·休伯曼：这就进入了神经多样性（neurodivergence）这个话题。

卡伦·帕克博士：对。

安德鲁·休伯曼：但我想重点是：我们该把孤独症看成一个谱系吗？还是说，既然存在这样一组组不同的特质，会不会既有严重程度的谱系，又有刻板行为多寡的谱系，还有另一个与之交叉、关乎对某个特定话题执着沉迷的谱系？你可以想象存在 50 或 60 个不同的 spectra 或 spectrums——

卡伦·帕克博士：对。

安德鲁·休伯曼：……我到现在还是不知道该说哪个。而且当我们谈「这个谱系」时，其实谈的是某种多维度的东西，而不只是一条从重度到轻度的一维直线。

卡伦·帕克博士：对。

安德鲁·休伯曼：这么说讲得通吗？

卡伦·帕克博士：对。我认为，正是在这里，理解行为的生物学基础，才能让我们有底气说：你看，「这里有这些不同的维度」，对吧？可如果不理解生物学，你就只能停在：好吧，我们到底是「归并派」还是「细分派」？该怎么看待这件事？因为孤独症高度可遗传，大约 40% 到 80% 的孤独症与遗传有关，对吧？这些数字波动很大，对吧？但通常的看法是，其中大部分、约 50% 的孤独症与常见遗传变异相关。所以我们一直以来的思路是，孤独症在很大程度上是一种遗传性的多基因疾病。我这么说的意思是，你有很多具有累加效应的常见变异。所以如果你去想支撑这个谱系的这一组常见遗传变异，对吧？那么如果其中一些常见变异的「剂量」较少，你也许就会看到像你说的那种功能较高的人。而如果最终是某一种单基因、高外显率的疾病，你可能会在谱系的另一端看到重度智力障碍、功能偏低。但我觉得我们不知道的还有很多。而你所提出的，我认为凸显了孤独症的一个问题，这在很多脑部疾病中都很常见：如果你不理解底层的生物学基础，诊断和治疗也会变得非常困难，对吧？这正是我们在许多精神科与神经发育障碍上所处的处境。

安德鲁·休伯曼：到目前为止，有没有哪个特定的神经环路，我们可以指着它说：「啊，这个神经环路似乎在孤独症谱系人士身上有所不同」？我最近看到一项已发表的研究，似乎指向这样一种观点：在孤独症中发生改变的基因至少包括数量众多的一批基因，或者说这些基因所对应的蛋白质发生了改变、并且存在于突触、存在于神经元之间的连接处。

卡伦·帕克博士：对。

安德鲁·休伯曼：我之所以这样问，是因为若干年前我在斯坦福听一场关于孤独症的报告，有人举手说：「我们甚至能确定孤独症是大脑的问题吗？」对吧？

卡伦·帕克博士：对。

安德鲁·休伯曼：「会不会是免疫系统或者心血管系统的问题？」当时听着像是，好吧，天哪，当然是大脑啊。可你一停、一想，这其实是个非常好的问题。

卡伦·帕克博士：对。

安德鲁·休伯曼：我们怎么知道它是大脑方面的难题？

卡伦·帕克博士：对。我觉得这是个很好的问题，对吧？而且可能有人会谈「多种孤独症」（autisms），对吧？所以当你想「主要角色在哪里」时，我们在这件事上还处在非常初期的阶段，对吧？所以也许对某些人来说，它更偏向一种基于大脑的障碍；也许对另一些人来说，是肠道与大脑的联系，对吧？我觉得还有一点也很棘手，对吧，就是你不得不问：理解孤独症的障碍到底在哪里？对吧？我的思路是，先姑且把它当作一种脑部疾病。那你如何在人身上研究它？对吧？无论是获取脑脊液（浸泡大脑的液体）还是脑组织活检，都非常困难。要让人、尤其是受影响较重的儿童进到脑部扫描仪里非常难，对吧？因为他们没法安静坐着，可能有感觉方面的问题，也不愿意进扫描仪，对吧？所以神经科学家或精神科医生用来考察大脑的很多工具都受到限制，对吧？另一部分是，你怎么建模？我们考虑获取途径或模型系统的另一种思路，是必须想到对照动物，必须确保用来建模的物种具备对照人类（如果可以这么说）的特征。我们需要有复杂的认知能力，需要有复杂的社交技能，需要有一种以视觉为主要感觉通道的有机体，对吧？可能还需要具备睡眠巩固之类的特点。所以这些我们都得考虑到。而我觉得棘手之处在于，直到不久前，我们做这类工作用的都是小鼠模型。对照小鼠从根本上缺乏许多忠实建模孤独症所需的特征，对吧？而且我认为，看药物研发管线时，大约 50% 的临床前失败——也就是在动物身上有效、却在人体临床药物试验中失败的那种——其中 50% 可归因于动物模型选择不当。所以我认为，我们能取得进展的一个方向，是开发更精细的模型，以此作为切入点，去理解那些在人身上极难研究的东西。

安德鲁·休伯曼：对，这一点非常关键。对那些没听过临床前模型的人来说，临床前模型就是非人类模型。可以是小鼠，可以是非人灵长类，甚至也可以是果蝇或线虫。不过我们今天会大量谈非人灵长类临床前模型，以及你一直在做的工作，当然还有你在人类身上做的工作——另一种动物。

卡伦·帕克博士：对，另一种灵长类。

安德鲁·休伯曼：另一种灵长类。对，没错。我喜欢提醒人们，我们是灵长类，是旧大陆灵长类，所以谢谢你这么说。你一直在谈孤独症的遗传影响，当然，基因与环境是会相互作用的。

卡伦·帕克博士：对。

安德鲁·休伯曼：对吧？从来不是先天或后天二选一，始终是一种交互作用，而且这不只是表观基因组的事；也在于先天会影响基因组，而我们的基因组又会影响我们与环境互动的方式，等等。那么环境在孤独症中扮演什么角色，既包括孤独症的发生频率，也包括它的表现形式？

卡伦·帕克博士：对。所以还是那句话，有很多不同的流行病学研究。父母生育年龄偏高、早产、重度早产是孤独症的风险因素，还有孕期母体疾病。所以有一系列不同的因素，都与孤独症风险升高相关。

安德鲁·休伯曼：说到环境影响，以及它们如何与生物学交叉，2000 年代初有一件事让我印象很深，而至少按我对文献的读法，它后来并没有真正推进下去，那就是 Pasco Rakic 提出的一个想法——

卡伦·帕克博士：嗯哼。

安德鲁·休伯曼：……他曾主持神经生物学系——

卡伦·帕克博士：对。

安德鲁·休伯曼：……在耶鲁，是非人灵长类与人类脑神经解剖学、胚胎学方面的专家，真的是我们这个领域的泰斗。他有一系列论文，探讨早期发育过程中神经元的迁移——你我都知道，但外面大多数人大概不知道，因为我们在播客里还没讲过，这也不是通常饭桌上的话题。人类胚胎发育时，神经元在某一个位置生成，然后向外迁移一段距离，到达它们最终的驻留位置，在那里长出连接、彼此连起来。而神经元迁移这个过程，对大脑最终的布线至关重要。Rakic 有这样一个想法，我想特别强调「也许」，即孤独症更频繁的发生，可能与早期产前超声的增加相关。他在不少高影响力期刊上发表过这些论文，包括《Proceedings of the National Academy》和《Science》等，显示在小鼠模型里，如果你做超声，每连续多做一次超声，迁移错误就更多。对吧？所以对我来说，这是一个有意思的例子，说明环境、超声频率与细胞迁移之间存在某种交互。但看起来它后来没有了下文，始终没有被落实到「你应该留意孩子接受超声的次数」这类建议上。当然，超声对孕妇非常关键，因为它们能够规避许多发育问题，极其重要。但我们在科学文献里听到过超声，偶尔也会听到别的理论，比如「是父母双方都是工程师」，然后又会听到「哦，是食物环境里的毒性物质」。我们听过关于疫苗、或疫苗所含佐剂的假说。在这一大团理论里，有没有哪一个真正从中浮现出来，让我们可以说：好，似乎确实至少存在一个主要的风险因素、一个环境风险因素？因为我感觉所有这些理论都是冒出来、得到一些大众媒体关注、发一堆论文，有时那些论文又被撤稿，就像疫苗那件事。

卡伦·帕克博士：对。

安德鲁·休伯曼：然后这个理论就渐渐销声匿迹了。

卡伦·帕克博士：是啊。

安德鲁·休伯曼：那么，有没有哪个特定的环境影响因素，是我们可以说「是的，那里看来确实有点什么」的？

卡伦·帕克博士：嗯，这是个特别好的问题。我觉得棘手的地方在于，每一个进入试验的人都有不同的遗传背景，对吧？所以在我们能做到那些事先分层的试验之前——作为严谨的科学家，你一次也许只操控一两个变量，对吧？——可当你在做这些大型流行病学研究时，因为实验性研究非常难做，对吧，尤其是针对发育中的儿童，我认为那是一项极其困难的研究，对吧？所以这个领域一直有一个关注点：存在这样一些对孤独症具有高外显率的神经遗传综合征，基本上意思是，你可能有某种障碍或另一种遗传疾病，姑且这么说，它不一定是单基因的；但那些孩子里有很多往往也会得到孤独症诊断。于是就有了相关研究，比如 fragile X 是个很好的例子：由于孤独症在临床表现上极为多样，假设你有一种药物，能对试验里少数几个孩子有效，你可能并没有足够的统计效力把它看出来，对吧？所以我理解孤独症领域的方式是，我们真正弄明白的实在太少。想象待在一间黑屋子里，手里拿一支手电筒，你只能看到光照到的地方，对吧？所以如果你面对一个遗传上高度异质的研究，要厘清这些碎片会非常困难，因为某个环境风险因素对一个孩子可能是驱动因素，对另一个却不是，对吧？所以我认为我们需要做的，是先有这些遗传学上明确界定的个体亚群，然后才能去检验基因与环境的交互作用；或者，在这个遗传学上明确界定的群体里，我们能不能检验某种药物，看它是否对这个儿童亚群有益。

安德鲁·休伯曼：明白了。你提到 fragile X——

卡伦·帕克博士：对。

安德鲁·休伯曼：……我们知道它在某些情况下会表现出类似孤独症的症状。然后我又想到另一种疾病，比如 Timothy syndrome。

卡伦·帕克博士：嗯哼。

安德鲁·休伯曼：一个 L 型钙通道上的突变。对那些不了解 L 型钙通道的人说明一下，它们不仅对大脑神经元的功能很重要，对身体其他组织、包括心脏组织里的神经元功能也非常重要，对吧？所以患有 Timothy syndrome 的孩子有心脏问题。

卡伦·帕克博士：对。

安德鲁·休伯曼：而且他们有孤独症。所以我觉得，我们稍微把这点展开一下很重要，因为在大多数人的观念里，患孤独症的孩子就是有孤独症，偶尔会伴有其他问题，肠道问题、心脏问题或肌肉骨骼问题，但我们常以为那是孤独症带来的后果，可很多时候他们身上其实同时存在多种情况。

卡伦·帕克博士：对。

安德鲁·休伯曼：而孤独症实际上可能是继发于其他正在发生的问题，或者与之彼此独立。这就又把我带回到「谱系」这个想法上。

卡伦·帕克博士：嗯哼。

安德鲁·休伯曼：有没有可能，我们称之为孤独症的东西，其实是 50 种不同的障碍、或 50 种不同的状况，取决于你想怎么称呼它们？孤独症究竟是什么？它真正围绕的核心是什么？我觉得在这里，也许回到诊断标准会有帮助：如果一个孩子同时还伴有一大堆别的——

卡伦·帕克博士：对。

安德鲁·休伯曼：……那些困扰着他们的情况？

卡伦·帕克博士：我觉得这就是那个价值 64,000 美元的问题，对吧？还是那句话，在医学的其他领域，比如想想癌症生物学，对吧？几十年前，有人带着癌症来，你就给他放疗、化疗，那就是当时我们能做的最好办法，对吧？但随着大量分子工具的出现，你可以切除肿瘤，做分子分型，甚至制备个体化的药物，对吧，去攻击那个肿瘤。所以，当你面对的是一个并非由生物学定义的行为学诊断时，棘手之处就在于你会看到大量异质性。所以我认为，回答这个问题极其困难，因为我们不知道到底有多少种孤独症，对吧？会有人说，如果你有 fragile X、Prader-Willi syndrome、Timothy syndrome，或者这一类其他疾病中的某一种，我听临床医生说过：「嗯，那其实不算真正的孤独症，对吧？那是 fragile X 的一部分，对吧？」可如果它是行为学诊断，而他们又符合行为学标准，这就变成了一种很奇怪的循环论证，对吧？所以在我们真正弄清孤独症是什么之前，我认为要开始对这个状况的不同方面做细分定义，会非常棘手。

Propel Fitness Water：含 Gatorade 电解质、零糖与维生素，Propel 的补水效果优于纯水，帮助你从锻炼中获得最大收益，并找回最佳状态。是什么在推动你？Propel，含 Gatorade 电解质。

安德鲁·休伯曼：嗯，现在大概是个好时机，来谈谈你所做的、试图厘清社会沟通与行为的生物学基础——

卡伦·帕克博士：对。

安德鲁·休伯曼：……厘清这些东西如何相互作用，不只是语言，还有行为，如何与人类孤独症相关联，并且借助非人灵长类模型；当然，也要谈谈你在人类身上做的一些工作。而要谈这些，就绕不开先谈两种神经肽，我想大多数人至少听过其中一种，而且我觉得围绕它们有很多误解，不过你会替我们澄清清楚，就是 oxytocin 和 vasopressin。所以，在我们深入你做的、尤其关于 vasopressin、同时也关于 oxytocin 与孤独症的重要工作之前，oxytocin 和 vasopressin 到底是什么？

卡伦·帕克博士：好。它们是这样的小小肽，只有 9 个氨基酸长，非常小。它们彼此只相差 2 个氨基酸。而且它们是很古老的肽，有数亿年历史。在几乎任何被研究过的物种里，不管是现存这个版本，你可能会看到 vasotocin 或别的 mesotocin，那是其他物种里的前体形式，但它们在进化上高度保守。它们参与社会行为，几乎在任何——可以是产卵，可以是整个系统发育各类群中的繁殖与社会行为，实际上。

安德鲁·休伯曼：所以家猫也会产生 vasopressin 和 oxytocin。人类显然会产生 vasopressin——

卡伦·帕克博士：是的。

安德鲁·休伯曼：……和 oxytocin，几乎所有其他需要与本物种其他成员互动、建立连接的物种也都会。

卡伦·帕克博士：是的，尤其是哺乳动物，对吧？所以 oxytocin 和 vasopressin 在哺乳动物物种中普遍存在。

安德鲁·休伯曼：嗯哼。不同物种往往会在相似的脑区和组织里产生 oxytocin 和 vasopressin 吗？

卡伦·帕克博士：是的，但并不完全重叠。不过我觉得，它们身上那既美妙又令人抓狂的地方在于，正因为它俩结构上如此相似，它们可以产生相似的作用。而且它们会结合 4 种受体。所以如果你把一种激素或神经递质——oxytocin、vasopressin——想成一把钥匙，把受体想成一把锁，得把两者合在一起才能打开一扇门、或开启某种行为，它们可以结合这 4 种受体。所以要厘清究竟是哪一个在起作用、作用于哪个受体、又在脑内哪个位置，可能非常困难。

安德鲁·休伯曼：哦，所以 oxytocin 和 vasopressin 在化学上相似？

卡伦·帕克博士：是的。

安德鲁·休伯曼：有意思。

卡伦·帕克博士：是的。

安德鲁·休伯曼：那你会说它们最大的输出分歧在哪里？用书呆子的话说就是，有没有一个例子，是 oxytocin 会做、而 vasopressin 不做的事，反之亦然？

卡伦·帕克博士：嗯，好。特别有意思的是，这两种神经递质或激素，是因为它们的外周作用被发现的，基本上意思是「不在脑内，而在身体某处」。oxytocin 参与子宫收缩和排乳，所以与哺乳期有关。于是人们长期以来总把它想成「女性激素」。而 vasopressin，至少在外周系统里，一直与尿量调节、血压有关。所以几十年来，我们只知道它们作为经典激素的生理作用。有意思的是，医学里的命名惯例很耐人寻味，对吧？你可以用病毒最早被发现的地点来命名，对吧？也可以用发现该疾病的人来命名，比如 Alzheimer's 就是个好例子。有意思的是，oxytocin 只被命名过一次，vasopressin 却被命名了两次。所以它要么叫 arginine vasopressin，要么叫 antidiuretic hormone，它有两个不同的名字。你可以想见，有时基因也会被命名两次。于是研究癌症的人在钻研一个基因，研究孤独症的人在钻研另一个基因，彼此甚至都不交流，因为他们压根没意识到——至少历史上是这样，如今我们有各种基因注释网站，所以现在不太容易发生了。但有意思的是，这些激素被命名时，oxytocin 在希腊语里意为「快速分娩」。所以几十年来，人们只认识到它们的生理作用。可一直有神经解剖学家在说：「嘿」——这两种物质在很多不同部位生成，但作用大致发生在下丘脑，也就是它们被生成的地方——也有解剖学家说：「等等，它们好像会投射回脑内。它们在脑里做什么？」我最喜欢的一段科学史故事是：我有一位导师、一位同事，我并不是在他门下受训，但多年来他一直是我的智慧来源，他叫 Court Peterson。他给我讲过一个很棒的故事，关于杜克大学一位叫 Peter Klopfer 的动物学家。Peter 当时研究有蹄类动物，也就是绵羊和山羊。他在 1971 年写了一篇文章、一篇论文，题为《Mother Love: What Turns It On》。科学有一点我很喜欢，就是回过头去看，那些真知灼见究竟从哪里来。他写道：「oxytocin 统筹着母性的一切事件。」尤其是绵羊和山羊，它们的后代属于早成性，意思基本是「生下来就准备好了」，一小时内就能跟着群体奔跑；不像我们这个物种是晚成性，也就是幼崽非常无助。如果幼崽马上就要到处跑，母亲就得非常快地和它建立联结；而从进化角度看，你会想把投入放在自己的幼崽身上，而不是别人的，对吧？他提出假说：正是 oxytocin 被共同释放到脑内、并在排乳时释放，才「开启了母爱」。那真的是这一整个领域思考的开端，由此打开了人们对啮齿类母性照护以及其他许多情境中 oxytocin 的研究。

安德鲁·休伯曼：我能稍微打断一下吗？因为我觉得这太有意思了，而且我知道正在听的各位也觉得有意思，因为，是的，也谢谢你讲清楚 oxytocin 有许多不同的作用。

卡伦·帕克博士：对。

安德鲁·休伯曼：但「母爱」这个作用，以及——

卡伦·帕克博士：对。

安德鲁·休伯曼：……与婴儿建立联结，让我不得不问：当时的想法是不是，母亲在与自己的宝宝互动时会释放 oxytocin？这又引出我的问题：宝宝是否也会因母亲而释放 oxytocin？这种效应会持续多久？因为要和这个宝宝、而不是随便另一个宝宝形成持久的联结，当然我们还有视觉线索，而且——

卡伦·帕克博士：对。

安德鲁·休伯曼：……在多数情况下我们能认出自己的宝宝、而不是别人的宝宝。有罕见的例外，或许也没那么罕见的例外，但先把那些放在一边——借助 oxytocin 实现母婴联结和婴儿对母亲联结的机制，想来是在实实在在地改变他们的大脑。

卡伦·帕克博士：对。

安德鲁·休伯曼：像是在说：「你是我生命的中心。」

卡伦·帕克博士：对。

安德鲁·休伯曼：对吧？而宝宝当然在说：「嗯，你是我的生命——」

卡伦·帕克博士：嗯哼。

安德鲁·休伯曼：……因为你是生命之源」，对吧？至少在生命早期是这样，而现在看来，对有些人来说这可以一直延续到十几岁、二十几岁。

卡伦·帕克博士：是的。

安德鲁·休伯曼：但 oxytocin 是怎么起作用的？它是在几分钟、几小时的尺度上起作用吗？这个宝宝和这位妈妈之间，有没有某种特异性——

卡伦·帕克博士：对。

安德鲁·休伯曼：……以某种更持久的方式把他们联结在一起？oxytocin 是怎么完成这种——

卡伦·帕克博士：对。

安德鲁·休伯曼：……联结的魔力的？

卡伦·帕克博士：对。这非常具有物种特异性，对吧？你得去想这个物种的进化史，对吧？所以你想绵羊或山羊，早期做的研究里，经过产道就是那个触发因素，也就是说，你会以这种方式激活 oxytocin 受体。但如果你给一种 oxytocin 拮抗剂，意思是往脑内给某种阻断 oxytocin 受体的东西，那么如果 oxytocin 正被释放到脑内、却有一种药理学药物阻断它结合受体的能力，这些绵羊和山羊就不会和自己的幼崽建立联结，比如说。

安德鲁·休伯曼：所以字面上说，宝宝从产道出来会触发 oxytocin 通路、触发 oxytocin 的释放。

卡伦·帕克博士：对，就像——

安德鲁·休伯曼：对。

卡伦·帕克博士：……哺乳也会。

安德鲁·休伯曼：大自然真美——

卡伦·帕克博士：对。

安德鲁·休伯曼：……因为如果只能挑一个事件——

卡伦·帕克博士：对。

安德鲁·休伯曼：……来触发 oxytocin 的释放，而如果说 oxytocin 的作用是建立与后代的联结——

卡伦·帕克博士：对。

安德鲁·休伯曼：……那就会是那个事件，因为这件事太不容易搞错了。

卡伦·帕克博士：对。

安德鲁·休伯曼：对吧？

卡伦·帕克博士：不过我得说一句，因为我觉得是为了免得你在 Twitter 上、或别的什么地方被围攻。

安德鲁·休伯曼：反正我都会被围攻的。不是因为这次讨论，就是因为另一次。不过我比看上去扛得住。

卡伦·帕克博士：但这真的很具物种特异性，对吧？所以你想我们这个物种，以及很多灵长类物种，我们生活在扩展家庭群体里，我们就是那样演化来的。所以不像山羊或绵羊可能生活在一大群里有大量非亲属的群体里，我们生活在亲属组成的社群中，对吧？而且我们会对扩展亲属进行各种各样的照护。所以，在一个有着漫长养育史、有来自家庭的帮助、有双亲照护、「养大一个孩子需要一个村子」的灵长类物种里，你未必会期待那种机制，对吧？在灵长类社会里，我们很容易接纳收养，对吧？我是说，我讲点个人的事。我做过 C-section（剖宫产），产后出现了很多并发症，所以哺乳对我来说不太顺利。我有个朋友会说——我当时有严重的 DVT 和肺栓塞，所以第一次生下儿子后我差点没命。所以我没有经阴道分娩。我没办法——

安德鲁·休伯曼：DVT 是深静脉血栓（deep vein thrombosis）。

卡伦·帕克博士：对。

安德鲁·休伯曼：对。

卡伦·帕克博士：那有点像是「欢迎来到母亲这个角色」吧，我当时在 ICU（重症监护室），得装一个滤器、一个下腔静脉滤器，来阻止我死掉，因为我肺部到处是散在的血栓。所以我没有经阴道分娩。我做的是剖宫产，而且基本上没法哺乳。可老天，我真的很爱那个孩子，对吧？所以我要说的是，在灵长类里情况真的很不一样，我们并不真正理解联结是怎么发生的。但我要说的是，说到母亲与孩子之间的联结，你真的得去想进化上的选择压力。我转向神经科学之前是个进化生物学家，对吧？所以我做的每一件事，都会从进化视角去想。很多人进入 oxytocin、vasopressin 这个领域，是因为他们对社会互动有很多疑问，对吧？我觉得，如果把「社会性」看作我们这个物种的核心特征之一，对吧？那么社会互动从婴儿期起就带有奖赏性，它们让我们活下来，正如你提到的，对吧？所以我认为并非偶然的是：我们看待本物种「失调」的方式里，很多失调之所以是失调，正是因为缺乏社会连接，对吧？它可以是像孤独症这样，存在广泛的社会互动损害；也可以是像药物滥用这样，药物滥用的一个风险因素就是感到与社会脱节、孤独，对吧？社会隔离或失去至亲，是应激相关的抑郁焦虑障碍发病的一个很强的预测因素。

安德鲁·休伯曼：说到 oxytocin 何时、如何释放，你提到了母婴联结。我想你说的是，是的，我们认为婴儿也会释放 oxytocin，所以它是双向的。

卡伦·帕克博士：我们认为是这样。我想大部分工作都是在母亲身上做的。还是那句话，这在灵长类里并没有被做得很好，对吧？所以我们是在从进化史与我们不同的物种身上外推这些信息，对吧？也就是山羊、绵羊、草原田鼠、小鼠、大鼠。

安德鲁·休伯曼：嗯。那关于 oxytocin 在人类中的作用，我们知道些什么？我们知道它是存在的。

卡伦·帕克博士：对。

安德鲁·休伯曼：基于动物模型，我们推测它参与母婴联结，大概也参与恋爱伴侣之间的联结。至少你经常听到这种说法——

卡伦·帕克博士：对。

安德鲁·休伯曼：……很多。很不幸，它被起了个绰号叫「爱情激素」。

卡伦·帕克博士：是的。

安德鲁·休伯曼：说它不幸，是因为虽然那或许能把注意力引向 oxytocin——我一向很赞成人们关注生物学现象——但它把 oxytocin 的其他、而且是很多种作用都撇在了一边。那么关于人类的 oxytocin，如果还能说什么的话，我们能说些什么？所以我们是基于动物模型假定它确实有作用。

卡伦·帕克博士：对。

安德鲁·休伯曼：这和多巴胺很不一样，多巴胺有大量的动物模型数据。

卡伦·帕克博士：对。

安德鲁·休伯曼：而且有脑成像，我们知道多巴胺在哪里表达。

卡伦·帕克博士：对。

安德鲁·休伯曼：那我们究竟知不知道 oxytocin 受体在人脑中的哪里表达？想来这些信息是有的。

卡伦·帕克博士：最近才有。不过还是那句话，这里面有很多特异性，我觉得如果你在考虑疾病，那就得去研究那些特定的亚群，对吧？这类工作做了不少，所以你得想：我们怎么研究它，对吧？最好的研究办法是拥有放射性示踪剂，我们对多巴胺和其他化合物确实有，那样你就可以去看，在某个被试完成一项任务之后，我们在哪里看到激活，对吧，或者摄取。有一些影像研究，通常是给予经鼻 oxytocin，然后你基本上去问：好，我们经鼻给你 oxytocin，想来它会进入脑内——我们为什么这么认为，理由可以另谈——然后让你完成某项任务，对吧？所以有证据表明，如果你给 oxytocin，它会降低杏仁核对恐惧刺激的反应，对吧？因此它可能具有某种亲社会效应。而正是这类数据，最初促使人们开始关注 oxytocin。

安德鲁·休伯曼：而且那些是人类身上的数据。没错。这让我想起，有过那么短暂一阵，oxytocin 不只是被称作「爱情激素」，还被称作「信任激素」。

卡伦·帕克博士：正是。

安德鲁·休伯曼：对吧？同样也是过于简单的启发式标签。不过话说回来，我觉得媒体愿意关注这些事、至少把正在被发现的东西告诉大众，这挺好。

卡伦·帕克博士：对。

安德鲁·休伯曼：而我们始终得小心，别让它导致人们假定那就是某种激素唯一的作用。

卡伦·帕克博士：对。

安德鲁·休伯曼：显然，它能以某种方式降低杏仁核的输出——

卡伦·帕克博士：嗯哼。

安德鲁·休伯曼：……这个与威胁检测相关的脑区。所以你可以想象，那会怎样让人更倾向于亲社会。

卡伦·帕克博士：对。

安德鲁·休伯曼：有没有研究探讨过 oxytocin 在让孤独症儿童变得更亲社会方面的作用？而这个问题的背后，我想有一个假设，你可以证实也可以不证实，就是孤独症儿童比其他儿童更不亲社会。这是真的吗？还是说，孤独症孩子也许只是对那一个他们非常、非常喜欢的朋友更亲社会？

卡伦·帕克博士：对。

安德鲁·休伯曼：我正好认识一些患有孤独症的孩子，或者随便你怎么表述，他们有亲密的朋友，而且看起来真的很喜欢那几个特定的朋友。

卡伦·帕克博士：对。

安德鲁·休伯曼：当那些朋友出现在门口时，他们看起来非常开心，还有健康社交心智的种种标志——

卡伦·帕克博士：对。

安德鲁·休伯曼：……但确实，他们在人群里、在很吵的地方会不舒服。一场热闹的生日聚会让他们不堪承受，可你看到他们和一两个朋友一起玩，看到这些，你可能会以为：好，这只是个有点内向的孩子。

卡伦·帕克博士：对。

安德鲁·休伯曼：其实这有点让我想到自己。我不怕人群，但我更愿意和一小群朋友——

卡伦·帕克博士：对。

安德鲁·休伯曼：……或者一个亲密的朋友待在一起。

卡伦·帕克博士：对。

安德鲁·休伯曼：所以——

卡伦·帕克博士：我懂你的意思。我也是那样。

安德鲁·休伯曼：对。那么，我们该怎么看待这件事？

卡伦·帕克博士：好。嗯，我会说，孤独症的社交特征很有意思。很久以前，大约 1979 年，有过一次尝试，一位名叫 Lorna Wing 的女士试着对孤独症的社交特征做亚型划分。所以可能会有一类人在社交上回避，真的就是不想有社交互动；也可能有一类孩子是「主动但怪异」，意思是他们有社交的兴趣，但也许没能正确解读社交线索，互动的方式别的孩子不理解、或者可能招致欺凌。

安德鲁·休伯曼：听起来像初中。

卡伦·帕克博士：对，没错。

安德鲁·休伯曼：是啊。

卡伦·帕克博士：而这往往正是一些孤独症孩子和成年人相处得更好的原因。因为成年人懂得怎样去引导与一个可能有点社交笨拙的人的对话。但存在不同的表型。对社交互动缺乏兴趣，可能是因为他们高度社交焦虑，眼神接触会让他们焦虑。也可能有这样的人，姑且说社交功能相对完好，但有压倒性的感觉异常，使与他人互动变得非常困难。还是那句话，这是又一层需要说明的地方。有过一些给孤独症个体施用 oxytocin 的研究，仍然还是这些单次给药研究。所以，最早做的那些研究考察的是男性身上的单次剂量 oxytocin，我们可以稍微谈谈为什么选 oxytocin 而不是 vasopressin——根据动物文献，其实我会选 vasopressin，这点我们可以谈。但之所以把 oxytocin 给男性，部分原因是当时的想法是：外周神经系统的靶外效应，也就是排乳、子宫收缩，在男性身上不会发生。于是他们被认定可能是更安全的受试者。男性往往也是研究里的默认选择，你以前在播客里大概也聊过。

安德鲁·休伯曼：是啊，这一点幸好正在改变——

卡伦·帕克博士：是的，确实如此。

安德鲁·休伯曼：……这要归功于 NIH（美国国立卫生研究院）的一项强制要求。

卡伦·帕克博士：正是。

安德鲁·休伯曼：听到「把 oxytocin 给男性、没错，可以看出它为什么不会引起排乳」这个假设时，我忍不住微微一笑、挑了挑眉——……也不会引起子宫收缩。

卡伦·帕克博士：对。

安德鲁·休伯曼：但当然，oxytocin 在男性身上也可能有其他外周效应——

卡伦·帕克博士：当然。对。

安德鲁·休伯曼：……但他们总得选一个，于是选了男性。好吧。

卡伦·帕克博士：对。

安德鲁·休伯曼：而且男性孤独症发病率更高，所以——

卡伦·帕克博士：对。

安德鲁·休伯曼：……这个起点也不算糟。你只是会希望他们也把实验在女性身上做一遍。

卡伦·帕克博士：对。

安德鲁·休伯曼：所以他们是用鼻喷给药？

卡伦·帕克博士：是经鼻。

安德鲁·休伯曼：一次剂量。

卡伦·帕克博士：正是。

安德鲁·休伯曼：好。

卡伦·帕克博士：而且出于我也不理解的原因，剂量是 24 个国际单位，我想也许是最早做那项研究的人用了它，科学有时就是这样。它有效，于是后来大家都沿用这个方案。所以后来有了很多研究，其中有一项是 Reading the Mind in the Eyes（读眼读心）：你能不能看着一个人眼睛的照片，然后判断对方正在感受什么情绪？

安德鲁·休伯曼：在接受了这种经鼻——

卡伦·帕克博士：oxytocin 或安慰剂之后。

安德鲁·休伯曼：嗯哼。

卡伦·帕克博士：在一张图片里，你的目光会落在哪里？所以有一种理论认为，孤独症人士可能、至少其中一部分，缺乏社交动机。所以也许他们没有去看眼睛这类能获得大量与社会沟通相关的社交线索的部位。而其中一些早期研究显示，在有高功能孤独症的人身上单次给予 oxytocin——也就是有语言能力、像你说的能来参加研究的那些人——看起来似乎有一定潜在效果。于是领域里产生了非常强烈的兴趣，去思考 oxytocin 是否可能成为孤独症的一种疗法。

安德鲁·休伯曼：那 oxytocin 是非处方就能买到，还是需要处方？你会看到有网站在卖，不过如今这也不说明什么。

卡伦·帕克博士：对，是啊。

安德鲁·休伯曼：有灰色市场，有各种各样的——

卡伦·帕克博士：是的。

安德鲁·休伯曼：……事情在发生。但我认识用过 oxytocin 的人。确实存在一个市场。顺便说一句，各位，我并不是在推荐这个，不过前几天有人告诉我，他们一直在定期使用 oxytocin 与 ketamine 的鼻吸入剂，作为他们与有执照的治疗师合作、处理 PTSD（创伤后应激障碍）类问题的一部分——

卡伦·帕克博士：好。

安德鲁·休伯曼：……关于，姑且叫它关系性创伤吧。

卡伦·帕克博士：好。

安德鲁·休伯曼：所以这种事是在发生的。

卡伦·帕克博士：对。

安德鲁·休伯曼：不过我们暂时只谈 oxytocin 本身。孤独症孩子的父母能买到 oxytocin 鼻喷剂吗？

卡伦·帕克博士：不能。得开处方，处方得由医生来开。

安德鲁·休伯曼：嗯哼。

卡伦·帕克博士：而且它并没有上市。所以有一点我们应该说明：经 FDA（美国食品药品监督管理局）批准用于治疗孤独症的药物只有两种，而且都是抗精神病药（antipsychotics），它们针对的是易激惹之类的伴随症状，并且有体重增加之类的靶外效应；所以在美国、乃至其他任何地方，目前都没有任何获批用于治疗孤独症核心症状的药物。

安德鲁·休伯曼：有意思，也令人遗憾。

卡伦·帕克博士：是啊。

安德鲁·休伯曼：希望这在不太远的将来能改变。我们是否知道，患孤独症的儿童、孤独症人士，因为我打算只是——

卡伦·帕克博士：对。

安德鲁·休伯曼：……假定孤独症在人的一生中是稳定的？

卡伦·帕克博士：噢，好。

安德鲁·休伯曼：如果一个孩子被诊断出孤独症，他们会不会成为有孤独症的青少年和成年人？

卡伦·帕克博士：我会说，在很多情况下，孤独症具有终身影响，但确实有人不再符合原来的诊断。也有人对行为治疗反应良好。显然，它并不是对所有人都包治百病的万能办法。有很多人接受了强化行为治疗，大概只看到极小的收益。但它确实是发生在童年期的状况，也就是说诊断出现在童年期，而对大多数人来说，之后会贯穿一生。所以我们可以说孤独症人士——

安德鲁·休伯曼：嗯哼。

卡伦·帕克博士：……因为每项研究有时会纳入成人，有时——

安德鲁·休伯曼：嗯哼。

卡伦·帕克博士：……会有青少年，有时会有儿童。

安德鲁·休伯曼：我们是否知道，孤独症人士——假设他们在那一刻符合孤独症的判定标准——天然循环或活性的 oxytocin 水平是否更低？因为鼻喷 oxytocin 能改善社会功能是一回事，而知道这种效应是在纠正某种潜在的生物学缺陷，则是另一回事。

卡伦·帕克博士：嗯，这是个特别好的问题。好，我们得把它拆开说，因为这个领域已经做了大量工作。第一个问题是：我们是在哪里测量 oxytocin，对吧？我们提到过，oxytocin 在身体和大脑里都有各种各样的作用。它既被释放到血液里，也直接被释放到脑内。而如果你在血液里测量，它到底是不是脑内的一个读数，这方面证据并不一致，对吧？还是说你该去看像脑脊液那样、也许是脑内更好的生化替代指标的东西？所以我要说的是，有过少数几项小样本研究，有的显示些许获益，也可能没有获益，效应很小。我们在斯坦福做过一项研究，是一项小样本研究，基于小鼠遗传学数据，我大概带你们走一遍我们做了什么。这类神经遗传综合征有多种小鼠模型，都存在社交损伤，对吧？这算不算孤独症可以商榷，但它们确实有社交损伤。于是有 fragile X 小鼠、有 Prader-Willi syndrome 小鼠，被操控的是 MAGEL2 基因，还有 catenab 2 小鼠。在所有这些情形里，当你对这些小鼠做遗传改造，都会看到下丘脑中的 oxytocin 减少。有意思的是，在这些出现遗传改造的情形里，你在这些遗传学明确的模型里确实也看到更低的血液水平。很妙的是，你可以在这些模型的整个发育期给予 oxytocin，至少在 catenab 2 小鼠里，你能把 oxytocin 神经元数量恢复到与对照动物相当的水平，这提示 oxytocin 在这些 oxytocin 缺乏的动物体内确实起了某种作用，对吧？所以这些并不是对 oxytocin 基因的操控，而是这些综合征：作为操控这些综合征相关基因的结果，oxytocin 被下调了，对吧？所以我们进入临床试验时的设想是：会不会是血液 oxytocin 水平的问题，会不会存在一亚群个体天生就产生较少的 oxytocin——

安德鲁·休伯曼：人类。

卡伦·帕克博士：……人类。

安德鲁·休伯曼：对。

卡伦·帕克博士：而也许那些正是从治疗中获益最多的人。

安德鲁·休伯曼：嗯哼。

卡伦·帕克博士：所以我们是第一个在到来的这一整群个体里提出这个问题的团队，我们今天要谈的所有试验里都这么做了。这些试验都是和我在斯坦福的同事 Antonio Hardan 一起做的，他是儿童精神科医生。我们一律采用双盲，意思是研究团队处于盲态、或者说不知情，我应该这么说，他们不知道分组治疗情况，家属和孩子也不知情。而且是随机的，意思是你拿到药物或安慰剂的机会均等，并且是对照的，对吧？好。所以我们问的是：「如果我们知道你治疗前的血液 oxytocin 水平，谁会从治疗中获益？」我们发现了几件很有意思的事。一件是，你的基线、也就是治疗前血液 oxytocin 水平越低，你从 oxytocin 干预中获得的获益就越大。这些是儿——

安德鲁·休伯曼：一次干预，一次鼻喷？

卡伦·帕克博士：这是四周。抱歉，我应该先说明。

安德鲁·休伯曼：好。

卡伦·帕克博士：这是为期四周的治疗，每天给予两次 oxytocin。

安德鲁·休伯曼：好。

卡伦·帕克博士：我们在那儿看到了效果。

安德鲁·休伯曼：我能……抱歉老打断。

卡伦·帕克博士：没事。

安德鲁·休伯曼：只是男性和女性受试者都有吗？

卡伦·帕克博士：有，不过还是那句话，因为孤独症在患病率上偏向男性，即便你付出很大努力去超额招募、想让更多女孩进到研究里，我们通常还是尽量瞄准患病率的比例，因为女孩本来就少，很难招到。

安德鲁·休伯曼：明白了。好，但男孩和女孩都纳入了。

卡伦·帕克博士：正是。

安德鲁·休伯曼：他们是在若干周的时间里持续服用 oxytocin——

卡伦·帕克博士：四周。

安德鲁·休伯曼：……四周。而如果他们起始的基线 oxytocin 水平较低，你就在 oxytocin 治疗上观察到了获益——

卡伦·帕克博士：是的。

安德鲁·休伯曼：……在这些个体身上。

卡伦·帕克博士：正是。

安德鲁·休伯曼：那些水平正常到偏高的人呢？

卡伦·帕克博士：你没看到太多获益，对吧？所以那对我是一个提示，让我想到可能存在一个亚群的人，出于某种原因，他们的 oxytocin 较低，而他们可能从治疗中获益更多。此前没有任何研究检测过血液 oxytocin 水平，所以我们当时想的是，嗯，也许如果人人都测了基线血液 oxytocin 水平，也许阳性结果会更多。但关于 oxytocin 能否作为孤独症的一种疗法，这个领域争议很大，对吧？所以在我们完成那项试验之后，有过一项大型多中心、也就是所谓的 3 期（Phase 3）oxytocin 治疗试验，我记得是在 5 个中心做的，他们给药时间更长，结果显示没有获益。

安德鲁·休伯曼：他们有没有去看，治疗前谁起始的 oxytocin 水平偏低？

卡伦·帕克博士：那项研究有意思的地方，而且它问题不少，在于 oxytocin 这东西，你一不留神看它，它就会降解。我常拿这个开玩笑。所以你得马上处理它。我们进去的时候，有一套非常严格的流程。你进去，我们有预冷的 Vacutainer 采血管，把它们放在冰上，然后由采血员从孩子身上取血。

安德鲁·休伯曼：所以是大量技术上的辗转腾挪。

卡伦·帕克博士：对。

安德鲁·休伯曼：是啊。

卡伦·帕克博士：然后我们确保低温下用离心机离心，再用移液器把它移到干冰上，这样信号的损失非常小。而如果你不遵守这些严格的流程——这在多个中心之间很难做到——就很难准确测出 oxytocin。所以对我来说，这仍是一个开放问题。那项研究里，他们没有看到血液 oxytocin 能预测反应。论文里没有提供这些数据，只是说没有发现而已。但对我来说它仍是个开放问题。会不会有一组 oxytocin 水平偏低的儿童，其实能够获益？也有别人会说：「不不不，我们认为长期给 oxytocin 不是好办法，真正该做的只是在行为治疗开始之前给一次。」所以也许那才是路子。所以如果你是急性给药，像我们前面提到的那些早期研究那样，也许 oxytocin 会减弱恐惧。我们知道 oxytocin 会降低应激轴、也就是下丘脑-垂体-肾上腺轴的活动，而且在动物模型里它可以减轻焦虑。这一点是确立得很充分的。我早年做过应激研究，所以在这上面花过很多时间思考。可令人遗憾的是，一旦出现一项阴性试验，后续就没多少人愿意资助这项工作了。所以我认为，是否存在一个能从 oxytocin 替代疗法中获益的亚群，仍是一个非常开放的问题。而在有经费去做这些工作之前，我们可能永远都不会知道答案。

安德鲁·休伯曼：嗯，这项工作最终还是要有人去做，这很重要。希望无论眼下流行什么趋势，这个领域都会重新回到它上面。我觉得，对孤独症孩子的父母来说，有一点很重要：给予 oxytocin 是否有任何负面作用，尤其是在那些并未从 oxytocin 治疗中获益的儿童里。理由是这样的。当然，这些都需要处方。如果一位家长有个患孤独症的孩子，尤其孩子还小、小到行为干预还很有可能诱导神经可塑性、重塑那些——

卡伦·帕克博士：对。

安德鲁·休伯曼：……支撑社交连接的神经环路，那么，就存在这样一个有时间限制的窗口期，在这段时间里，那些家长大概愿意尝试几乎任何办法，前提是它安全。

卡伦·帕克博士：对。

安德鲁·休伯曼：我们先做个假设——这些数字是我现在临时编的，因为我还没看到那项研究——不过按你告诉我的情况，比方说，前来就诊的孤独症男孩和女孩里有三分之一基线 oxytocin 水平偏低。他们正是会从这种 oxytocin 干预中获益的人，另外三分之二则不会。可是，鉴于基线 oxytocin 水平很难测量，大多数人并没有这类检测资源可用。如果无论怎样给 oxytocin 都是安全的，那么，假如我是那位家长，我大概会去敲医生的门，说：「嘿，给我开一支 oxytocin 喷雾吧，因为我孩子说不定就落在这三分之一里。」

Karen Parker 博士：是的。

安德鲁·休伯曼：而且，这只有在最终证实给予 oxytocin 是安全的前提下才成立。

Karen Parker 博士：对。

安德鲁·休伯曼：但如果存在某种风险特征，使得那种不加区分、一概给药的做法并不合理，那我就不会这么做了。

Karen Parker 博士：是的。

安德鲁·休伯曼：那么，oxytocin 喷雾安全吗？如果安全，为什么每一位接诊孤独症患者的医生不都给他们开 oxytocin 鼻喷剂呢？

Karen Parker 博士：对，这是个很好的问题。我自己是三个孩子的家长，我懂那种为了帮孩子什么都愿意做的心情，对吧？所以我觉得棘手的地方在于——有一点我要先说：所有相关研究，而且这类研究已经有很多项了，都显示 oxytocin 在儿科人群中相对安全。棘手的是，我不好说，有些医生确实很关注临床试验，如果他们看不到获益，可能就不愿意开这个处方。所以，在我们能够识别出哪一类儿童可能获益之前，我们需要创造条件，让医生认识到这仍有可能成为一种治疗手段。不过我觉得棘手的地方、也是我想说的是——我们也许可以稍微聊聊 vasopressin；我的直觉是，如果要我在两者之间下注、必须二选一，我会把宝押在 vasopressin 上。

安德鲁·休伯曼：这个我们肯定要——

Karen Parker 博士：是的

安德鲁·休伯曼：……详细聊 vasopressin。我之所以提那个假设情景，只是因为那种紧迫感，还有——

Karen Parker 博士：当然

安德鲁·休伯曼：……在某些情况下，是家长感到的那种绝望。

Karen Parker 博士：是的。

安德鲁·休伯曼：时间在一点一点过去，如果 oxytocin 是安全的，那我想我会表态：家长至少应该和医生谈一谈，甚至可以把那项研究递给医生参考。但我也能理解一位儿科医生的立场，他会说：「嗯，听我说，获益的只是少数孩子。你尽可以试，但结果看起来似乎并没有那么亮眼。」不过这牵扯到一堆更大的问题：医疗照护、随机对照试验，以及家长和孩子急于治疗神经发育方面难题的那种绝望。

Karen Parker 博士：对。

安德鲁·休伯曼：我只是想问一句，因为这在现实里确实切题。如果说，改善孤独症儿童症状表现的最终目标，在于改善社会认知和社会行为，而这个过程又涉及脑回路的重接、也就是神经可塑性，那么有没有理由认为，其他诱导神经可塑性的方法也会有益，即便它们并不作用于孤独症中被扰乱的那些生物学通路？比如我想到 SSRIs（选择性 5-羟色胺再摄取抑制剂）如今已被广泛使用——

Karen Parker 博士：嗯。

安德鲁·休伯曼：……用于治疗抑郁症。有些病例有效，有些病例无效。副作用方面的情况是一个严重顾虑——

Karen Parker 博士：是的

安德鲁·休伯曼：……这一点我以前在这个播客里讲过。但归根结底，我们知道在大多数情况下，抑郁症并不是 5-羟色胺缺乏。SSRIs 属于非典型抗抑郁药，像 bupropion、Wellbutrin 以及诸如此类的药物。它们起作用时，很可能就是因为具备诱导或辅助神经可塑性的能力。

Karen Parker 博士：对。

安德鲁·休伯曼：对。还有，关于 psilocybin 的试验其实并不真正是关于 psilocybin 本身，而是关于神经可塑性。至少针对抑郁症的试验是这样，对吧？psilocybin 也可能有其他用途——

Karen Parker 博士：是的

安德鲁·休伯曼：……那些用途和 psilocybin 本身的效应关系更直接。但说到底，我们这里谈的是试图以某种特定方式重塑大脑，无论是否有 oxytocin 或其他某种机制来协助。所以问题是：现在有没有正在开展的试验，人们在探索比如说 psilocybin、MDMA——顺便说一句，我们知道 MDMA 会提高 oxytocin——

Karen Parker 博士：我正打算提这个

安德鲁·休伯曼：……还会大幅提高 5-羟色胺——

Karen Parker 博士：对

安德鲁·休伯曼：……以及像非典型抗抑郁药这类东西，用在患有孤独症的孩子身上；这并不是因为我们认为这些孤独症孩子缺乏这些药物所针对的某种神经化学物质，而是因为这些药物可以帮助重塑大脑，而归根结底，那才是这些孩子所需要的。

Karen Parker 博士：对，这个点提得非常好。可能存在一些儿童亚群，对吧？可能有些孩子适合用一种作用于其他通路、但能强效释放 oxytocin 的药物，对吧？也可能有些孩子本身就有 oxytocin 缺乏，对吧？不过我想这又绕回了你一开始提出的、或者说是我们共同的观点：孤独症是一种高度异质性的状况，而在开始一项试验之前就要能弄清——我要把谁纳入进来，我的主要结局指标是什么？——还得有一个我认为能真正带来改变的指标，对吧？这有点像得靠一个水晶球才行。所以这里面有大量猜测的成分，不过我确实非常希望看到。我再说一件事。我有一位同事叫 Adam Guastella，在 University of Sydney，他大概一两年前发表了一篇论文，提示 oxytocin 可能在年龄较小的儿童中最为有效。

安德鲁·休伯曼：嗯。

Karen Parker 博士：别把这话当成准数，大概是两到五岁，或者三到六岁，差不多这样的范围。

安德鲁·休伯曼：我们会找到那篇论文，放到节目说明里。

Karen Parker 博士：是的。所以，接着你关于神经可塑性的那个点，有可能是 oxytocin 在年龄较小时获益最大，对吧？而这些研究、或者说这些跨越不同年龄、也跨越某种意义上不同社会表型的混杂集合，要把那个信号找出来真的很重要，对吧？也许年龄是一个驱动因素，也许无论年龄多大、血液 oxytocin 偏低才是关键；又或者像 Adam 那种情况，如果招募的是非常年幼的儿童，你很可能就会看到获益，仅仅因为大脑正在建立连接，而年龄越小可塑性越强。

安德鲁·休伯曼：是啊。在我看来，这也是支持对儿童进行早期评估的一个理由。

Karen Parker 博士：对。

安德鲁·休伯曼：对吧？家长确实需要给孩子做孤独症筛查，而且也许最重要的事，是让孤独症筛查尽可能普及、尽可能便宜——

Karen Parker 博士：对

安德鲁·休伯曼：……面向所有人，因为早期干预很重要，哪怕纯粹是行为干预。

Karen Parker 博士：对。

安德鲁·休伯曼：不过可以肯定的是，如果是行为干预和药物干预并用的话。

Karen Parker 博士：但门诊的等候时间真的很长，对吧？你必须得有一位能够诊断孤独症的专科医生，所以可能出现这样的情况：孩子在诊所已经表现出令人担忧的特征，家长想把孩子送进诊所，却可能要等上 12 个月或 18 个月，对吧？所以有很多人在思考：我们能不能开发出基于实验室的检测，也许用于筛查，或者用于临床转诊，对吧？比如，我们能不能设计出一组生物标志物组合（biomarker panel），让我们或许可以说：「哇，这组指标提示这个孩子有相当的风险会发展出孤独症，能不能确保他们被优先安排去确诊？」对吧？这样我们就能让他们及早获得干预。但眼下我们还没有这样的东西，对吧？所以，如果能有某种基于实验室的检测——不管是生物学指标，还是我们能在眼动注视方面做点什么——现在有不少公司正在做这些事。而且，显然，还是那句话，孤独症在这个领域里向来是有争议的，对吧？利益相关方太多了。很多临床医生会说：「我可不希望一段 30 秒的视频片段取代专家的临床判断。」他们有充分的理由这么想。但我觉得，如果有办法给排在这条队伍里的人排出优先次序，我们就能更快做出诊断。

安德鲁·休伯曼：嗯。嗯，你当然不希望出现假阳性，但我觉得一段 30 秒的——

Karen Parker 博士：是的

安德鲁·休伯曼：……视频片段，只要拍的是有用的内容，总比什么都没有更有价值——

Karen Parker 博士：是的

安德鲁·休伯曼：……考虑到时间上的紧迫性。要让这类行为测评不只是更受重视，而是普遍铺开，障碍有哪些？在我看来，嗯，我记得上学时学校给我们做过听力测试。我们全都排队走上——

Karen Parker 博士：对

安德鲁·休伯曼：……那辆巴士。我们做听力问题的「哔声」测试，做视力测试，还要做 Babinski 反射测试，不是刚从子宫里出来的那一刻就做，而是——

Karen Parker 博士：是的

安德鲁·休伯曼：……之后没多久就做。为什么这类事情没有针对孤独症——给每一个孩子——开展起来呢。

Karen Parker 博士：是啊，这没法规模化推广，对吧？这些对家长的访谈、还有你要做的那些测评，可能要花上好几个小时，对吧？而且随便哪一位临床医生，就算他们工作时长已经很长，具备做出这类专家诊断所需的大量训练的人，本来就没那么多，对吧？所以我觉得，有些临床医生已经竭尽所能了，但他们一周也只能看一定数量的人，对吧？所以——

安德鲁·休伯曼：非得是医生吗？抱歉打断一下。

Karen Parker 博士：是的。

安德鲁·休伯曼：还是说，一位训练有素的技术员也能做这件事？

Karen Parker 博士：嗯。这个嘛，严格来说它属于 DSM 诊断，对吧？所以通常得是有临床学位的人来做。可能是临床心理学家，可能是行为儿科医生，也可能是儿童精神科医生或儿童神经科医生，但说到底，这都需要长年累月的训练。而如果我们看那些资源可及性较差的地区，尤其是贫困地区，孤独症确诊的平均年龄要比富裕地区晚好几年；富裕地区有各式各样的医学专科医生，家长不必同时打三份工，能坐下来等候，也确实能为孩子奔走、为孩子争取，对吧？因为即便他们那天没去上班，也不会因此被解雇，对吧？所以我觉得，如果有某种解决方案，能让我们用一种更普惠的方式来落实——就像你说的，我们需要一种非常快捷的办法来识别出高风险儿童，尤其如果它是一种血液检测或类似的东西——那影响可能会非常大。

安德鲁·休伯曼：有没有在人体试验中探索用 MDMA（methylenedioxymethamphetamine，也称 ecstasy）和／或 psilocybin 来治疗孤独症？

Karen Parker 博士：我知道 MAPS 曾经有过一项针对孤独症的 MDMA 试验。我不清楚后来怎么样了。

安德鲁·休伯曼：嗯，是啊，也许还在进行中。我会去查一下 MAPS 的网站。我时不时会和他们有联系。我之所以问这个，你当然知道，但说不定有些听众不了解：MDMA 会让 5-羟色胺出现大幅升高。可以这么说，基于我们同事 Rob Malenka 的工作，这似乎是 MDMA 效应的主要来源；而且至少有一项人体研究把 MDMA 与非常高剂量的 oxytocin 治疗作了比较，基本上排除了「MDMA 所引起的 oxytocin 峰值是效应的来源、或唯一来源」这一可能，不过当然，这些化学物质之间可以产生协同作用。但就它的化学特征而言——释放 oxytocin、大量释放 5-羟色胺、释放 dopamine（多巴胺），以及具有增强神经可塑性的倾向——假如所有安全规程都到位，它看起来算不上完美的药物，但也不算一个坏选择，当然，前提是它确实诱发了孤独症患者所寻求的那类可塑性。

Karen Parker 博士：对。我觉得棘手的地方，尤其是在儿童身上，对吧，是人们多半会不愿意、或者说可能不愿意给他们用致幻剂，对吧？那么，有没有办法对这个化合物加以改造，让它变成家长可能更愿意给孩子用的东西，对吧？

安德鲁·休伯曼：对，这点我完全同意。我想，我来唱个反调——

Karen Parker 博士：是的

安德鲁·休伯曼：……不是针对你，而是——

Karen Parker 博士：是的

安德鲁·休伯曼：……嗯，我就直说了——

Karen Parker 博士：是的

安德鲁·休伯曼：……然后该挨的批评我照单承受。我做过两期节目，讲的是数以百万计、数以千万计、甚至可能数以亿计的家长已经在给自己孩子用于 ADHD（注意缺陷多动障碍）的药物，其中包括 amphetamines（苯丙胺类）——

Karen Parker 博士：对

安德鲁·休伯曼：……包括 dioxin。Methamphetamine 其实是一种处方药——

Karen Parker 博士：对

安德鲁·休伯曼：……用于 ADHD 儿童中非常小的一个亚群。但像 Adderall、Vyvanse，甚至 methylphenidate、Ritalin 这类药物，都是 amphetamines（苯丙胺类）。它们会促使 dopamine（多巴胺）释放和 norepinephrine（去甲肾上腺素）释放。再说一遍，我并不是在建议家长给孩子用 MDMA 去试图缓解孤独症症状，但在我看来，化学结构上与它相似的某种东西，理应被开发出来，或者至少在人体试验里探索一下。嗯，时间会给出答案。我会联系 MAPS 那个团队，看看进展如何。我们来聊聊 vasopressin——

Karen Parker 博士：是的

安德鲁·休伯曼：……因为那里头有很多可聊的。你告诉过我们，这是一种在化学结构上与 oxytocin 非常相似的分子。它是在人的大脑和身体里生成的吗？

Karen Parker 博士：是的。

安德鲁·休伯曼：好。我们是否已知道它已知被生成的部分部位，以及它的部分作用发生在哪里？

Karen Parker 博士：嗯。

安德鲁·休伯曼：你提到过肾脏，还有抗利尿激素——

Karen Parker 博士：对

安德鲁·休伯曼：……方面的作用，但在大脑内部，哪些脑区含有生成 vasopressin 的神经元？

Karen Parker 博士：嗯，是这样——

安德鲁·休伯曼：或者说，哪些脑区有 vasopressin 的受体。

Karen Parker 博士：是的，受体遍布整个大脑。再说一次，这会因物种而异，而且这些受体是在死后组织中测定的，对吧，而要获得好的样本可能非常困难，对吧？所以我们一开始就得带上这个限定条件。不过，是的，它在下丘脑生成，被释放到大脑各处，大脑各处也都有 vasopressin 受体，对吧？vasopressin 真正有意思的地方在于——我总爱半开玩笑地说，oxytocin 可以说是一直风光占尽，而 vasopressin 有点像被冷落在一旁的继子。我觉得这件事之所以迷人，又要回到我的本行：我原本是进化生物学家、行为神经科学家。有意思的是，20 世纪 90 年代早期到中期就有研究显示，vasopressin 对雄性社会行为至关重要。于是有一批人——我想 Rob Malenka 在他做客的那期播客里也提到过——像 Sue Carter、Larry Young、Tom Insel 这些早期的研究者，他们给雄性草原田鼠施用 vasopressin，而正是 vasopressin 诱发了与雌性配偶的配对结合，也诱发了父性照护。

安德鲁·休伯曼：我记得，那些实验是在考察多配偶制与单配偶制之别的背景下做的——

Karen Parker 博士：嗯

安德鲁·休伯曼：……在这些草原田鼠身上。

Karen Parker 博士：是草原田鼠与另一个物种的对比，同属但不同种。所以可能是山地田鼠，或者亲缘关系很近的其他物种。草原田鼠是单配偶制的。雄性——

安德鲁·休伯曼：终身如此吗？

Karen Parker 博士：嗯，我是说，那是当——

安德鲁·休伯曼：50% 的离婚率。

Karen Parker 博士：是啊，我觉得没那么糟，不过我觉得那种宣传——

安德鲁·休伯曼：好吧，作为一个物种，它们比我们做得好。

Karen Parker 博士：确实如此。

安德鲁·休伯曼：是啊。

Karen Parker 博士：我们该向它们取取经。

安德鲁·休伯曼：而所有离过婚的人都会说：「等等，凭什么说更好？」我有些离过婚的朋友就说过：「离婚简直是最棒的事。」所以我们总说什么做得更好、做得更差，对吧？总之，这完全是另一期播客了。而且肯定不是 Huberman Lab Podcast，又或者也许是、将来会是。不过，嗯，我的理解是：有某些田鼠几乎终身只与另一只田鼠交配；而另一些分布在别处的田鼠，在那些群落里会和许多不同的田鼠交配。所以雄性和雌性都有很多不同的伴侣，和很多不同的伴侣一起养育幼崽、与很多不同的伴侣交配；而如果你给它们 vasopressin，就能让那些——我总想把它们叫作 polyamorous（多伴侣的），但我也拿不准——……它们是不是彼此相爱。我就姑且给出肯定的回答，假定它们是彼此相爱的。

Karen Parker 博士：好。

安德鲁·休伯曼：那些多配偶的田鼠，不是 polyamorous，而是多配偶的田鼠，之后就变成单配偶了。

Karen Parker 博士：嗯，是啊。我想说，这大概并不是最关键的结论。关键结论应该是——比方说，有「好」田鼠，对吧，也就是草原田鼠，是它们形成了这种单配偶的配对结合。田鼠爸爸和田鼠妈妈一起参与父性照护，共同养育幼崽，然后爸爸会把入侵者赶走，对吧？另外还有更偏独居的田鼠，比如山地田鼠。情况比较复杂，但这些山地田鼠里，雄性和雌性是分开生活的，雌性可能生活在雄性的领地内，雄性会与几只不同的雌性交配，而且完全不提供任何父性照护，由妈妈独自养育幼崽，对吧？所以这基本上就是两种模型。

安德鲁·休伯曼：这就像是 20 世纪 50 年代对上 20 世纪 20 年代。

Karen Parker 博士：是，是。

安德鲁·休伯曼：笼统地刻板化地说。

Karen Parker 博士：笼统地刻板化地说。好，那么对草原田鼠来说，它们可以说是天生就容易形成联结，雄性也容易成为好爸爸，可以这么说。而你要做的只是给它们注射一次 vasopressin，或者也可以给一种拮抗剂；通常它们形成联结的方式是通过交配，对吧？所以你把雄鼠和一只雌鼠放在一起，它们交配，共同生活一段时间。这方面做过各种各样的参数化研究，我已经记不清形成配对结合需要多少小时了。但之后你可以做一种叫「伴侣偏好测试」（partner preference tests）的实验，然后你可以说：「这是和你交配过的那只，这是你不认识的那只。」对雄性和雌性都可以这么做，它们会选自己的伴侣，或者选择去和自己的伴侣待在一起。山地田鼠呢，在与某只田鼠交配之后，可能表现得差不多，甚至也许会去和一只新个体待在一起。所以最简洁的说法是：草原田鼠是单配偶的，山地田鼠不是单配偶的。但在草原田鼠身上，你可以用 vasopressin 来代替交配后的共同生活，只让它们和某只个体共同生活很短一段时间，就能开启一段联结，对吧？或者你也可以诱发出父性行为。我读研究生时研究过一种田鼠，那大概是我有过的最有意思的科研经历，对吧？你我都很清楚这一点，对吧？年轻的时候，你才是真正动手做实验的人，对吧？等当上实验室负责人，你主要就是在写基金申请、做报告，对吧？然后你就能听到实验室里每个人正在做的那些特别有意思的工作，对吧？

安德鲁·休伯曼：到最后，实验室的成员会把你赶出实验室。

Karen Parker 博士：一点不错。

安德鲁·休伯曼：他们真的会说：「出去吧，你把东西放错地方了。」而一开始，是你在一两年内对他们说：「嘿，那个放错地方了。」对我来说，我想大概花了四五年。

Karen Parker 博士：嗯。

安德鲁·休伯曼：但大概到第六年——

Karen Parker 博士：对

安德鲁·休伯曼：……我就被「下」——降级了

Karen Parker 博士：是的

安德鲁·休伯曼：……被调回办公室——

Karen Parker 博士：是的

安德鲁·休伯曼：……只去写基金申请、写论文。

Karen Parker 博士：有一次我就被这么说过。我当时回到实验室，想插手一起做，我对他们正在做的东西特别兴奋，他们基本上就说：「去写基金申请、多拉点经费回来吧。」就是那种态度，像是在说：「这些有意思的活儿归我们干。」所以说回我还真能亲手做科研的时候，我记得我手上有这么一个物种——还是那句话，我跟你说过，我是从进化视角切入的。它们叫草甸田鼠（meadow voles），我觉得它们很有意思。我刚到导师实验室时就说：「我特别想研究 oxytocin 和 vasopressin，也特别想研究田鼠，我知道你有一种田鼠。」她说：「嗯，我没有草原田鼠，我有的是这些草甸田鼠；我研究它们，是因为它们对光照特别敏感，会随光照改变行为。」她还说：「你想做什么都行，但我们的基金申请基本得带一个昼夜节律（circadian）的成分。」所以她说：「你得把这一点编进去。」不过后来我们达成了这个折中。我就常待在动物房里，觉得特别有意思。她养的动物有的处在短日照、有的处在长日照条件下，也就是在模拟夏天和冬天。我注意到，在冬季日照长度下，雄鼠会和雌鼠待在一起，雌鼠产崽时，雄鼠也会参与。我当时就想：「哇，这些可不该是单配偶的动物啊。」于是我去查了野外研究，他们做了很多无线电遥测（radio telemetry）研究，所以如果你需要——

安德鲁·休伯曼：我们大概该解释一下那是什么。

Karen Parker 博士：是的。

安德鲁·休伯曼：在皮下放一个小小的发射器。

Karen Parker 博士：是的。

安德鲁·休伯曼：这对动物是无痛的，但能让研究者监测动物的行为——

Karen Parker 博士：在野外

安德鲁·休伯曼：……远程进行，不必把它们关进笼子之类的。

Karen Parker 博士：对，这是在野外条件下做的。田鼠是谁都爱吃的猎物，所以它们在野外的寿命很有限，大约以月计。寿命这么短，就该不停地繁殖。有意思的是，在夏季日照将尽、转入冬季的时候，领地会瓦解，雄鼠会被发现和雌鼠待在一起，共同养育幼崽。这说得通：如果一窝幼崽要出生，妈妈得起身去觅食，那就得有个谁守在那里给幼崽保暖，否则它们会死，会被冻死。所以我当时就开始说：「哇，我觉得这些草甸田鼠是好爸爸，我注意到这一点了。」于是我跟导师说：「我想研究 oxytocin 和 vasopressin 怎么——也许这与追踪这些进化上的交配策略有关。」再说一次，我经历过最酷的一次实验，是在那些养在短日照条件下的雄鼠、也就是「冬季雄鼠」身上做的。我能够把 vasopressin 直接注入它们的大脑，效果就像打开了一盏灯的开关。它们在笼子里到处跑，把那些幼崽一只只叼起来，放进窝里，然后蜷伏在它们身上。而如果你往它们大脑里注入的是安慰剂，就什么都不会发生。所以对我来说，我一直把这件事存在心底：「哇，vasopressin 是这样一种非常有意思的激素，也许有一天我会……」我后来博士后做的是别的课题，但「我真的很想回到这个方向」这个念头一直留在我心底。

安德鲁·休伯曼：一个只有八个氨基酸长的肽，竟然基本上能把这些相对疏于照护的父亲变成非常尽心照护的父亲，真是太不可思议了。

Karen Parker 博士：是的，是啊，那真的很迷人。

安德鲁·休伯曼：对。这恰恰说明了这种肽、也就是 vasopressin 的力量，也说明了脑回路的力量，还说明了一点：脑回路往往是以潜伏状态待在后台的——

Karen Parker 博士：是的

安德鲁·休伯曼：……随时可以被激活；这并不只是关乎神经可塑性、关乎搭建一条新回路，某些形式的神经可塑性其实是把本来就——

Karen Parker 博士：是的

安德鲁·休伯曼：……存在的东西揭示出来。

Karen Parker 博士：完全如此。

安德鲁·休伯曼：也说明肽可以像开关一样起作用。

Karen Parker 博士：是的。

安德鲁·休伯曼：这一方面说得通，但我从没听说过这么戏剧性的结果。所以我猜你接下来就要告诉我们，是那件事让你重新回到 vasopressin、去探索它在疏于照护的父亲身上诱发出良好养育行为的能力？不。

Karen Parker 博士：那个我还没研究过，没有。嗯，我妈妈总说：「机会青睐有准备的人。」我当时在 Stanford 做博士后，后来被留下来任教。我一直在做应激易感性与应激复原力方面的研究，我也很喜欢那项工作。但我心里始终有一种牵动：我在精神科待了那么久，身边全是临床医生，我意识到自己做的很多事情是有临床关联的。有时候，人正好赶上那个时机。就在我即将在系里拥有自己实验室的当口，发生了不少事。当时有一批非常投入的家长在为孤独症研究奔走争取经费，因为那时候这方面的经费少得可怕。

安德鲁·休伯曼：真的吗？

Karen Parker 博士：少得可怕。

安德鲁·休伯曼：哇，可发病率是每 36 个孩子里就有 1 个啊。

Karen Parker 博士：嗯，那时候不是。

安德鲁·休伯曼：对。

Karen Parker 博士：那时候是每 150 个里 1 个，或者当时大概的某个数字。

安德鲁·休伯曼：嗯。

Karen Parker 博士：但有这样一群家长，还是那句话，在我眼里他们是英雄，他们为自己所爱的人极力奔走呼吁。于是他们开始组建家长草根组织，后来汇聚起来；大家开始联合在一起，也就是如今的 Autism Speaks。后来还有一位叫 Jim Simons 的人，掌管着世界上最成功的对冲基金之一，他决定：「哇，我们把钱投到孤独症上吧。」于是就有——

安德鲁·休伯曼：他和孤独症有个人层面的关联吗？

Karen Parker 博士：这你得去问他本人。

安德鲁·休伯曼：因为往往、不总是、但往往是，当你听说有富有的捐赠者——

Karen Parker 博士：是的

安德鲁·休伯曼：……把大笔钱投入某一个科学领域时，背后往往有家庭方面的缘由。

Karen Parker 博士：是的。

安德鲁·休伯曼：也就是他们的家人或亲近的朋友有这方面的问题，他们特别希望看到这个问题——

Karen Parker 博士：完全如此

安德鲁·休伯曼：……被克服。

Karen Parker 博士：我实验室拿到的很多经费来自慈善捐赠者，而我要说的是，我做过的最有影响力的工作都是通过慈善资助完成的，对吧？那些都是任何资助机构都不会碰的大胆想法。不过，是的，他们两家都投入了很多——当时这方面很受重视。因为 Simons Foundation 开始发布项目申请征集，Stanford 就成立了一个小组，由一位临床医生和一位基础科学家组成。当时的系主任跟我说：「嗯，关于孤独症的生物学基础，几乎一无所知。你不妨去——我引荐你认识儿童精神科主任，你该去和这个小组聊聊。」于是我在准备幻灯片、并意识到社会互动障碍是孤独症的核心特征时，就想：哇，这些神经肽（neuropeptides）也许真的是这个谜题的一部分。我实际上就是这样被拉进孤独症研究的，就是通过那件事。那时候所有人都对 oxytocin 很感兴趣。我记得当时在想：我们其实做了大概是最具定论性的一项血液 oxytocin 研究，因为当时有那么一种说法，又是那套宣传，也就是「孤独症的 oxytocin 缺乏假说」。鉴于孤独症在临床上异质性那么高，我们其实从 Simons Foundation 拿到了经费，做了第一项研究，样本大概是 200 个孩子。我们能够显示的是：血液 oxytocin 并不是孤独症的标志物，对吧？也就是说，并不存在什么双峰分布——即在孤独症人群与非孤独症人群中有两个完全不重叠的 oxytocin 水平。实际上，无论你是谁，血液 oxytocin 水平越低，你的社会性困难在某种意义上就越大；你可能是孤独症儿童，可能是未受累的同胞，也可能是无亲缘关系的对照儿童，都是血液 oxytocin 水平越低，社会性困难越大。而且斜率是不同的，起点也不同，因为行为表现显然不一样。但正是这一点让我们开始构思自己的临床试验：血液 oxytocin 水平并不会成为区分孤独症与非孤独症人群的绝好指标，对吧？不过我们或许能够找到一个可能从治疗中获益的亚组。

安德鲁·休伯曼：但我特别欣赏你的思路、你描述它的方式，是它把「我们称之为孤独症」的这个东西搁置到一边——我不想说「抛弃」，是搁置到一边——

Karen Parker 博士：是的

安德鲁·休伯曼：……这个东西本来就难以定义、难以诊断，孤独症谱系里又有种种不同的表现，而你是想——它干脆说：好，孤独症儿童在社会认知、社会行为、社会联结方面存在困难。

Karen Parker 博士：是的。

安德鲁·休伯曼：说到这个，孤独症成人也是如此。我们就专注于这一点——

Karen Parker 博士：是的

安德鲁·休伯曼：……不必太纠结于某个人是否被诊断为孤独症，而只关注：可能存在哪些神经肽缺乏、或神经肽过度表达，在某种程度上可能与那些社会性困难相关。

Karen Parker 博士：对。

安德鲁·休伯曼：然后在收集这些数据的过程中，还可以再绕回到关于孤独症的那个问题。但它也指向这样一种思路：当我们去攻一种疾病、比如说 Alzheimer's（阿尔茨海默病）时，往往会忽略一种可能——Alzheimer's 虽然有认知和记忆方面的缺损，但也可能同时是另外好些别的状况，比如身体的代谢障碍。所以也许你可以针对某一种特定的症状表现下手——

Karen Parker 博士：是的

安德鲁·休伯曼：……试着去攻克它，你说不定真能由此治疗、甚至治愈多种疾病。这是一种非常不同的思路，我希望大家能领会其中的微妙之处，也能领会它潜在的影响。因为如果我没听错的话，你说过，有些人并不是孤独症患者，却存在社会功能缺损，而他们循环中的 oxytocin 也偏少。

Karen Parker 博士：对。我想说，我们并没有把人招进来、再对其做系统刻画那样去研究，对吧？这些是发育典型的孩子，但我们所做的是：在对照儿童所具备的那些典型能力范围内，我们仍然看到了那个梯度，对吧？所以我觉得，这其实就引出了一个问题：oxytocin 在人类社会性中究竟扮演什么角色，对吧？我想，关于这两种分子，我们还有太多不了解的地方——无论是它们水平偏低时与疾病的关联，还是如果我们能把它们用作其他疗法的调节剂时所具有的治愈潜力。

安德鲁·休伯曼：嗯。那你是怎么从 oxytocin 转到 vasopressin 的？你提到过，当时所有人都对 oxytocin 兴奋不已。它至今仍是我们听得最多的那一个。

Karen Parker 博士：是的。

安德鲁·休伯曼：不过等这期播客播出、我开始跟所有人念叨 vasopressin 之后，也许情况会变，但我觉得光靠这个还远远不够。不过也许是因为名字没那么——oxytocin 这个名字有某种感觉，听起来像爱，看着就像「爱的激素」。可 vasopressin 该改个名。

Karen Parker 博士：对。嗯，而且还有——

安德鲁·休伯曼：它该叫别的名字。

Karen Parker 博士：是的。

安德鲁·休伯曼：比如别叫抗利尿激素，也别叫 vasopressin。

Karen Parker 博士：对。

安德鲁·休伯曼：你接下来要告诉我们，它对孤独症和社会功能有多么至关重要，也许甚至比 oxytocin 更重要。所以我也不知道。等这期播客结束时，我们会给它想出一个新名字。

Karen Parker 博士：确实需要，对吧？

安德鲁·休伯曼：好。

Karen Parker 博士：是的。

安德鲁·休伯曼：嗯，我先把这个话放这儿。好，那你是怎么走到 vasopressin 上的？

Karen Parker 博士：好。oxytocin 这件事有意思的地方在于，我们并没有——再说一次，我当时是持怀疑态度的，不太相信我们会看到这么大的组间差异。但有点像是，好吧，大家都在说的那套，这不会是什么大的解决方案，对吧？所以我实际上是从我们在猴子身上做的工作切入的。我记得我在播客开头提到过，我当时看到了很多局限。有时候，当你以半个局外人的身份进入一个领域，对吧？我不是临床医生，我不接诊孤独症患者，但我对社会行为及其生物学基础又有着非常浓厚的兴趣。所以我当时在想：要更好地应对孤独症里的这些难题，我们需要做些什么？其中一条就是：我们为什么要在血液里找，对吧？看看神经系统疾病，通过在脑脊液（cerebral spinal fluid）中发现生物标志物，已经取得了很大进展，对吧？比如说，各类痴呆或 MS（多发性硬化）的生物学基础、或者说标志物的线索，最早都是在脊髓液里发现的，对吧？因为那是浸润大脑和脊髓的液体。所以，如果你要找一种疾病的生物化学特征，那是你能获得的、离大脑最近的液体，对吧？所以——

安德鲁·休伯曼：光抽个血恐怕不行

Karen Parker 博士：……也许吧，对吧？那是我当时思路的一部分。但接下来还有动物模型的问题，对吧？一种又一种药物在小鼠身上做过测试，却在人体临床试验中失败了。这让我开始想：我们能不能建立一种自然发生的社会障碍的灵长类模型，对吧？因为在孤独症里，这些社会障碍可以说是自然发生的，对吧？它们是在儿童身上自发出现的。于是我琢磨：能不能在一个大群落里识别出存在社会障碍的猴子——在和治疗这些儿童的临床医生聊过之后，我能不能花大量时间去验证一个猴模型，其中会有一些猴子的特征看起来与孤独症核心症状有直接关联？于是我做了这么一件事：有一个灵长类研究中心，California National Primate Research Center；我们所做的，我记得前面提到过，有一些问卷可以用来考察一般人群中的孤独症特质，对吧？我们对其中一份做了细化，做了我们称之为 back translate（反向转译）的事。基本上，它本来是一份用于人类的工具，我们所做的是把它加以改造，让这个评定量表能用在恒河猴（rhesus macaques）身上；恒河猴是一种旧大陆猴，我知道你很熟悉它们。我之所以对旧大陆猴感兴趣，是因为它们是生物医学研究中所用的、与人类亲缘最近的物种之一。正如我先前提到的，这些孤独症特质在一般人群中是连续分布的，而这种遗传上的——姑且叫它 genetic liability（遗传易感性）——说得好听些，其实就是我们认为有一种遗传风险构成了这一行为特质连续谱的基础，对吧？所以，如果我们认为这在人类和我们某个最近的亲缘物种中都成立，也认为其中一些基因会产生蛋白质，而这些蛋白质正是让发育中的大脑按孤独症大脑的方式去发育的基础，那我们就姑且把这当作前提。我们就是带着这个前提进去的。我们能不能找到那些就生活在大型户外群落里的恒河猴，并识别出可能成为孤独症良好模型的动物？答案是肯定的。这可以用各种不同方式来做。一种是我们直接让人在笼子外、趁猴子与同伴互动时给猴子的行为打分。我们可以用评定量表；再说一次，我们用的那个量表叫 Social Responsiveness Scale（社会反应量表），所以这个叫 Macaque Social Responsiveness Scale, revised（修订版猕猴社会反应量表）。名字有点拗口。但它让我们能够测量猴子身上类孤独症的特质。我们也可以把猴子带进来做实验测试，看它们的目光落在哪里、表现如何、对其他猴子的视频作何反应、是否会做出亲和的示好动作，它们会不会做出猕猴那种——那是一种——

安德鲁·休伯曼：是的

Karen Parker 博士：……一种正性的回应。

安德鲁·休伯曼：哦，对。

Karen Parker 博士：嗯，它们确实会，对吧？

安德鲁·休伯曼：嗯，又要为打断你道歉了，但我实在得跟大家说说这个，因为我读研究生时在 UC Davis Primate Center 待过一段时间——

Karen Parker 博士：哦，是吗

安德鲁·休伯曼：……是读研究生的时候。顺便说一句，我们这里说的是非侵入性的观察研究——

Karen Parker 博士：是的

安德鲁·休伯曼：……至少到目前为止是。所以这些是生活在大型 exclosures 里的猴子

Karen Parker 博士：是的

安德鲁·休伯曼：……不是 enclosures（圈养围栏），是大型 exclosures，它们结成群落、形成社会关系。我想，任何在动物园看过猴子的人，我们都学过猴子会发出某种叫声，而不会——。你要是想让一只猴子喜欢你，和猕猴共事时就会学会这个。首先，它们不会——。那种亲和叫声是——。它们做得特别到位，还有那些小家伙、那些幼崽——

Karen Parker 博士：你学得很像。

安德鲁·休伯曼：我和这些猴子待过很长时间，那些小家伙会做一个动作，就是它们会——我以前偶尔会照看那些幼崽，它们会——。那真让人心都化了。我想那一刻一定有大量的 oxytocin 释放——……说不定此刻就在发生。但如果你想让猴子喜欢你，就得做出一个亲和的面部表情——

Karen Parker 博士：是的

安德鲁·休伯曼：……而那并不是微笑。那其实是一种带攻击性的表情。

Karen Parker 博士：对。

安德鲁·休伯曼：所以，就像 Karen、也就是 Parker 博士刚才给你演示的——

Karen Parker 博士：嗯

安德鲁·休伯曼：……是咂嘴（lip smacking）。

Karen Parker 博士：对。

安德鲁·休伯曼：也就是——。

Karen Parker 博士：没错。

安德鲁·休伯曼：所以，如果你在动物园看到一只猴子，想让它注意到你，就得咂嘴。要是它没反应，要么是你做得不对，要么它就是不喜欢你。

Karen Parker 博士：正是。

安德鲁·休伯曼：对，很好。好，谢谢。现在我们回到对这个关键实验的研究、或者说它的建立上。

Karen Parker 博士：对。接下来我们所做的，是识别出这些动物，并且花了大量时间。我的专长之一是验证动物模型。就像我提到的，很多实验之所以失败，很大一部分原因是人们随手从架子上取一个动物就说：「哦，我要做这个。」但如果你研究的是一种以视觉问题为特征的障碍，把它放在一个以嗅觉为主要感觉通道的夜行物种上做，是最好的选择吗？还是说——

安德鲁·休伯曼：你说的是小鼠。

Karen Parker 博士：对。

安德鲁·休伯曼：是的。

Karen Parker 博士：还是说换一种更好——再说一次，我要说所有模型都有价值，各有各的理由。基本上，你得为自己所建模的东西站得住脚。所以我认为，我对那种「小鼠表型分析圈子」最大的意见之一是：他们有一套测试，而且每一种障碍都拿这套来用，对吧？然后一旦出现阳性结果，就成了，哦，这个测试今天算是测 Parkinson's（帕金森病）的，明天又成了测抑郁症的。所以我的目标是设计出非常特定的测试，让我们能够在这个模型里评估孤独症的核心特征。答案是：我们找到了，对吧？如果你观察那些长时间独处的猴子，用这个评定量表测出来，它们类孤独症特质的负担要重得多。它们的社会动机减弱，所以别的猴子会凑上来与它们互动，但它们自己并不怎么主动发起社会示好。它们梳理毛发更少，亲和行为更少。在我们正在做的一些工作里，它们不会回以咂嘴。这一点我们可以稍微聊一聊。我们做了一次药理学探针实验，也可以谈一谈 vasopressin 对那个现象有什么作用，这挺让人兴奋的。所以我们花了大量时间验证这一行为表型，以便说明我们确实觉得，其中有一些核心层面使我们能够为孤独症建模。我有一篇论文，如果你愿意放进去的话，讲的全是建立这个猴模型、这样做的价值，以及它在临床上把我们带到了哪里。

安德鲁·休伯曼：我们会在节目说明里附上链接。我还想为你们做了这项工作投上一票、表个态，因为，再说一次，我并不贬低小鼠模型的工作，但我们一次又一次地看到，能转化为对人类有效疗法的小鼠模型比例小得惊人，而且灵长类大脑与啮齿类大脑之间就是有很多差异。我们有非常发达的额叶皮层，还有一堆其他回路，小鼠就算有，大概也是拿来做别的事情。要从那些模型里得出结论实在很难。它们很适合用来探查那些——姑且称之为更偏自主神经类的功能，也很适合做一些初步研究。不过我认为，虽然我并不希望每个研究实验室都转向灵长类，但我觉得，一个人究竟要用灵长类做哪类实验，确实得非常审慎。

Karen Parker 博士：是的。

安德鲁·休伯曼：这类行为评估、以及为孤独症确立一个灵长类模型，看起来是一种非常好的运用——

Karen Parker 博士：是的

安德鲁·休伯曼：……对人力资源的运用。

Karen Parker 博士：对。

安德鲁·休伯曼：是的。

Karen Parker 博士：嗯，还有一件事我要说：有些药物只在啮齿类动物身上做过测试，等用到人身上时，产生了非常负面的后果。我可以举两个例子。一个是 thalidomide（沙利度胺），那是一种给怀孕女性用的、缓解晨吐的药物。而它的安全性测试和毒性测试只在小鼠身上做过。

安德鲁·休伯曼：这个我不知道。

Karen Parker 博士：是的，这也正是它得以上市的原因。它在欧洲上市，结果有那么多孩子出生时带有严重的肢体异常。后来他们回过头去，在狨猴（marmosets）身上测试这种药，无论是在恒河猴（rhesus monkeys）还是食蟹猴（cynomolgus monkeys）这类旧大陆猴中，都出现了那些肢体异常。所以——

安德鲁·休伯曼：所以他们当时只要——再说一次，作为一个爱护动物的人，我把一只猴子、或者就此而言一只小鼠的生命——抱歉，是一只个体猴子、或者就此而言一只个体小鼠的生命——看得极重。我是个物种主义者。我确实认为，就该做哪类研究而言，它们的生命与我们的生命之间是有区别的。但一想到，人类身上这些严重的发育缺陷，本来是可以通过做一次实验就避免的，也许哪怕只在——

Karen Parker 博士：对

安德鲁·休伯曼：……一只狨猴身上。

Karen Parker 博士：对。

安德鲁·休伯曼：再说一次，我也心疼那只狨猴的生命、心疼它的不适，但一想到那本来可以挽救那么多人的生命——

Karen Parker 博士：是的

安德鲁·休伯曼：……真是令人震撼。

Karen Parker 博士：嗯，还有那种街头毒品 MPTP——

安德鲁·休伯曼：哦，对

Karen Parker 博士：……那是一种合成海洛因，会让人一夜之间出现 Parkinsonism（帕金森综合征），我想当时 dopamine（多巴胺）细胞基本被清除掉了。但当你去小鼠里看时，MPTP 并没有那些效应；它只出现在人类和其他灵长类身上。我同意你的看法。我是个爱护动物的人。我认为，无论什么时候做任何动物实验，我们都必须非常谨慎。所以我觉得，任何一项要开展的科学工作，都确实需要一个充分的理由。这一点我要先说在前面。而且我们现在有新一代的干细胞与类器官（organoid）研究，我认为它会让我们在各种疾病上取得进展。所以——

安德鲁·休伯曼：而不必研究完整的动物模型

Karen Parker 博士：或者作为互补，对吧？不过，还是那句话，我认为我们需要根据所提的问题来挑选模型。所以，如果你想让一种药物在人身上安全、耐受良好或者有效，又想在复杂的社会认知上真正取得推进，那你就该在同样具备复杂社会认知的物种上测试它。

安德鲁·休伯曼：看看 Netflix 那部《Chimp Empire》。

Karen Parker 博士：是的。

安德鲁·休伯曼：如果还没看过，真该看看。看的时候你会发现，它们和我们非常相像。

Karen Parker 博士：是的。

安德鲁·休伯曼：恕我冒昧，我们也非常像它们。

Karen Parker 博士：哦，是啊。

安德鲁·休伯曼：这跟看一群小鼠完全不可同日而语。

Karen Parker 博士：是的。

安德鲁·休伯曼：我并不是在贬低小鼠。我假定小鼠也有复杂的社会认知，田鼠也有复杂的社会认知，但那是小鼠式、田鼠式的，而我们其实甚至不知道该去找什么。可是在灵长类身上，有亲和性的注视，有亲和性的梳理毛发，有群体中对个体的排斥，有结群去——照顾别的幼崽。有各种各样有意思的动态，能如此清晰地对应到人类行为上——

Karen Parker 博士：是的

安德鲁·休伯曼：……反过来也一样。

Karen Parker 博士：是的。

安德鲁·休伯曼：是啊。所以你在 Davis、在那个 Regional Primate Center 建立了这个群落——

Karen Parker 博士：嗯

安德鲁·休伯曼：……在那里你识别出一些猴子，我们并不知道它们是否有孤独症，但你能看出它们的亲和性社会行为更少。

Karen Parker 博士：对。而且我绝不会说它们有孤独症，这一点我要先说清楚。它们具有一些与人类孤独症相似、并且使我们能够为此建模的特征。于是我们开始研究这些动物，想做的是一些生物标志物的发现工作。我们想问的是：有没有哪些分子，能让我们把这些——我们姑且称之为天然低社会性、或低社会性的猴子——与社交能力良好的高社会性猴子区分开来？于是我们测量了一大批神经递质系统的不同读出指标：这些系统要么参与哺乳动物的社会行为，要么曾被牵连到 idiopathic（特发性，也就是没有遗传病因的孤独症），要么与我们一直在谈的那些 neurogenetic syndromes（神经遗传综合征）相关、存在与之确实相关联的通路。结果是，当我们测量了这一批系统后，以 93% 的准确率，甚至完全不知道这只猴子是谁、它是低社会性还是高社会性，我们就能把它归进低社会性或高社会性那一类。

安德鲁·休伯曼：这是通过抽血还是脑脊液做的？

Karen Parker 博士：全都做了。我们做了血液，做了 CSF（脑脊液），把所有这些测量值都丢进「料斗」里。我们做了一个判别统计分析，有点像机器学习算法，我们只是说：「这是所有信息，帮我判定这个个体是高社会性还是低社会性。」

安德鲁·休伯曼：脑脊液是通过腰椎穿刺采集的，对吗？

Karen Parker 博士：对。

安德鲁·休伯曼：据我了解——我自己从没做过——腰椎穿刺当然比抽血更有侵入性。但在人类身上它仍然是可以门诊完成的。你可以去，由一位专家把针插进下段脊柱。

Karen Parker 博士：是的。

安德鲁·休伯曼：他们会抽出脑脊液。比起为了抽血把针扎进静脉，倒也没有侵入性大太多、耗时多太多，对吧？我们往往觉得它在技术上只是稍微更难一点。

Karen Parker 博士：是的。

安德鲁·休伯曼：但人类身上一直都在做 CSF 采集啊。

Karen Parker 博士：对。

安德鲁·休伯曼：所以理论上，这可以对应到一项人体研究上。

Karen Parker 博士：而且确实——

安德鲁·休伯曼：对

Karen Parker 博士：……这个我们后面会聊。

安德鲁·休伯曼：非常棒。

Karen Parker 博士：于是我们出去把这件事做了。我有一位特别出色的统计学家，我们经常待在一起。他叫 Joe Garner，是个统计学天才。这套方法就是他开发出来的，我们所有的工作都一起做，或者我想说有 95% 是一起做的。我们就是很喜欢一起工作。他还开发了一种统计上的「筛除」策略，用来识别哪些是关键驱动因素。有意思的是，在第一个猴子队列里，真正驱动这一分类的，是脑脊液中的 vasopressin 水平。也就是说，如果我们只知道你脊髓液里、而不是血液里的 vasopressin 水平，有意思的是，我们几乎就能近乎完美地把你判定为高社会性或低社会性。随后我们又在另一个猴子队列里重复了这一结果，因为显然，作为科学家，你总希望重复验证自己的工作。再说，如果它真是一个生物标志物——意思是体内某种能给我们提供某种指征的分子，而在这里，指征的就是你的社会功能——那我们观察猴子时还看到，vasopressin 在不同测量时间点是稳定的：vasopressin 水平的范围很宽，但在同一只猴子个体内，它基本一样。这正是你希望在一个生物标志物上看到的东西。接着我们还显示，vasopressin 水平与花在梳理毛发上的时间密切相关。正如我们提到的、或者我想我们前面提到过，在许多猴类物种里，梳理毛发是一种巩固并维持社会联结的关键行为。于是，CSF 中 vasopressin 水平最低的那些个体，花在梳理毛发上的时间也最少。

安德鲁·休伯曼：给别的猴子梳理毛发。

Karen Parker 博士：给别的猴子，是的。

安德鲁·休伯曼：对，是啊。这种 allopathic grooming（异体梳理毛发）——

Karen Parker 博士：还有别的，是的

安德鲁·休伯曼：……是一种非常有意思的行为。看了《Chimp Empire》我可以告诉你，新的关系是这样建立起来的——

Karen Parker 博士：对

安德鲁·休伯曼：……在很多方面，是靠猴子、这些黑猩猩把背让出来供对方梳理。如果另一只黑猩猩选择、是的，去给那只黑猩猩梳理，那就建立起某种形式的信任。

Karen Parker 博士：是的。

安德鲁·休伯曼：这一切似乎都和距离有关，比如你愿意让我靠你多近——

Karen Parker 博士：对

安德鲁·休伯曼：……反之亦然。在人类身上，我们谈的是个人空间，而且——

Karen Parker 博士：对

安德鲁·休伯曼：……在这整个异体梳理这件事里，有一整套与「同意」相关的东西。然后，如果一只黑猩猩在一次外出中行为不当，别的黑猩猩就不给它梳理，而它真的可能因此染上寄生虫感染——

Karen Parker 博士：是的

安德鲁·休伯曼：……代价可能非常高。光是把异体梳理想成不是语言的雏形、而本身就是一整套语言，就很有意思。

Karen Parker 博士：完全如此，是的。而且对这个物种本身也至关重要。所以让我觉得特别有意思的是，我们看到了这些线索，提示 vasopressin 可能真的很重要。不过当然，有人会说——这一点我也要先说在前面——猴子并没有孤独症。于是问题就变成：这有没有所谓的转化价值？也就是说，我能不能在动物模型里看到这个观察结果，而它会不会为人类提供根本性的洞见？所以我当时想从人身上取得脑脊液来检验这个假设，因为我们此前并行做过一项研究，考察非孤独症人群血液中的 vasopressin 水平，而在那里我们没有看到组间差异，这与我们在猴子脊髓液里看到的那种非常显著的差异不同。再说一次，我想我提到过，无论你是高社会性还是低社会性猴子，血液 vasopressin 水平都是无法区分的。所以，往更接近大脑的地方去看，似乎比单看血液能给我们更多信息。于是我说我想取得脊髓液。就像你说的，人们一直都在做这件事。但尤其在我们手上还没有任何人体证据的时候，不太可能一上来就去做我们所谓的「研究性腰椎穿刺」。所以我不得不在「怎么从儿童身上取得脊髓液」这件事上想出很有创意的办法。我们所做的是，搭了一项有临床指征的脊髓液采集的便车。我们就是这么做的；为此我试着去申请经费。再说一次，我觉得让大家了解科学是怎么做的很重要。于是我写了一大堆基金申请，没有人愿意资助。他们说这确实很有意思，风险太高，你做不成的。而我通常不会因为难就退缩。如果我觉得某个想法好、又想做，我就会想办法把它做成。如果根本不可能，那是另一回事；但如果只是难做，并不意味着你就不该做，你只是得想清楚怎么做。所以我总试着在别人看到障碍的地方看到桥。于是就像是，好吧，我怎么才能拿到脊髓液？我就四处去找朋友们聊。Stanford 特别好的一点是学校很小，所以你会和各式各样的人一起待在各种不同的委员会里，于是——

安德鲁·休伯曼：一大堆委员会。

Karen Parker 博士：好多委员会。

安德鲁·休伯曼：我可以作证，委员会确实一大堆。

Karen Parker 博士：是的，一点不错。但这真的很棒，因为你和来自各个不同院系的人一起待在这些委员会里。

安德鲁·休伯曼：哦，是啊。我认识了一些院系里的人，要不然根本不会认识。

Karen Parker 博士：是的。

安德鲁·休伯曼：而且你能跟这些人熟起来——

Karen Parker 博士：是的

安德鲁·休伯曼：……就在这些数不清的委员会里。

Karen Parker 博士：而且我们住的地方是个小社区。所以就像，我——

安德鲁·休伯曼：说不定我们才是那个实验，Karen。我总忍不住想，会不会有一个更大的实验——

Karen Parker 博士：是的

安德鲁·休伯曼：……不是拿猴子做的，也不是拿……那些患者或临床试验做的，说不定我们才是那个实验。

Karen Parker 博士：是的。

安德鲁·休伯曼：对吧？

Karen Parker 博士：我是说，是啊。

安德鲁·休伯曼：而他们在观察我们在委员会里怎么互动。总之，请继续。

Karen Parker 博士：于是我开始去找认识的人，说：「嘿，如果你们在抽脊髓液，能不能多给我一点点？」对吧？当然，我们拿到了 IRB 批准，也就是伦理批准以及所有这类手续。或者你也可以拿剩余样本，显然同样要取得家属的知情同意。所以，要么在因研究指征而采集时多取一点点，要么拿他们本来要丢掉的剩余样本。反正这些孩子无论如何都要做腰椎穿刺，我们只是要么多取一点，要么拿到他们准备弃置的剩余样本，对吧？因为通常采集时会多取一些，谁也不想再做一次腰椎穿刺，对吧？于是我们就能四处奔走，我到处张罗，把所有这些人都拉进来帮我。我们在腰椎穿刺托盘上贴了亮粉色的贴纸，这样在急诊室里，一旦有人要做腰椎穿刺，他们就会打电话给我们，我们就能知道、并去取样本——同样是在当事人知情同意的前提下。我们把所有这些人都发动起来，最终拿到了孤独症儿童和非孤独症儿童的样本。然后我们还确认，他们当时所排查的每一项结果都是阴性的，对吧？也就是说，在每个人都是因某种医学原因来做腰椎穿刺的前提下，我们拿到了我们能拿到的相对最健康的人。在这第一项研究里，我们有 7 名孤独症儿童、7 名非孤独症儿童；仅凭知道他们 CSF 中的 vasopressin 水平，我们就几乎能完美地把 14 人中的 13 人正确分类。鉴于目前我们所知并不存在一个可靠的生物学指标，这相当了不起。

安德鲁·休伯曼：所以基本上，在这个相对较小的队列里——

Karen Parker 博士：是的

安德鲁·休伯曼：……vasopressin 偏低——

Karen Parker 博士：没错

安德鲁·休伯曼：……就是孤独症的一个生物标志物。

Karen Parker 博士：没错。再说一次，我要说的是：在我们的猴子研究和人体研究里，CSF 中的 oxytocin 水平成了我们的对照，对吧？所以在猴子身上，CSF oxytocin 按组来看没有差异；而在这第一项研究里，CSF oxytocin 水平也没有差异。14 例的样本量很耐人寻味，但鉴于孤独症在临床上异质性如此之高，我们希望重复验证它。于是我知道 NIH 有一位教授叫 Sue Swedo，她当时正把采集脑脊液作为一项研究的一部分，因为她关注免疫参数和 folate（叶酸）缺乏。所以她手上有一些医学上健康的儿童，而且就像在 NIH 那样，他们接受了非常全面的检查，对吧？因此这些受试者被刻画得非常细致。于是我们得以去观察，而且，这还是我们第一次能够观察女孩。我们有一小批女孩样本，也有男孩，基本上只是问了一个问题：我们能重复出这个结果吗？我当时特别感兴趣的是：嗯，在女孩身上会不会是 oxytocin 不一样？对吧？所以也许这里存在某种性别特异性，会看到雄性／男性 CSF vasopressin 偏低、而女孩 CSF oxytocin 偏低。结果并非如此。我们发现的是：在孤独症个体中，无论其生物学性别为何，他们的 CSF vasopressin 水平都低于非孤独症个体。而且因为他们的资料被刻画得非常细致，我们还能够在一种孤独症的金标准研究性诊断评估上显示——也就是在研究情境中用来由专家临床判断核实孤独症诊断的那种评估——脊髓液中 vasopressin 水平越低，其社会症状严重程度、或者说临床症状严重程度就越高。接着我们又问：嗯，vasopressin 参与社会行为，但它在受限的、重复性的行为里并不真的那么相关，而事实确实如此。也就是说，CSF vasopressin 所对应的是社会症状严重程度，而不是重复症状严重程度，这提示可能还存在其他生物学指标，可以被纳入进来，从而以更有力的方式区分孤独症与非孤独症人群。能重复出这一点真的很令人兴奋。后来我有一位同事叫 John Constantino，他现在在 Emory，但以前在 Wash U。我认识 John，我记得大概是 2010 年参加一个会议时，发现他手里有我称之为「液体黄金」的东西：他有一台零下 80 摄氏度的冰箱，里面存着一批新生儿婴儿的 CSF 样本，那是他——

安德鲁·休伯曼：来自人类的

Dr. Karen Parker: ……来自人类婴儿。他把这些样本都收集了起来，再说一次，这是在伦理审批之下进行的。基本情况是，这些婴儿因某种需要检查排查的、非常罕见的病症而来，但如果确实患病，可能会有生命危险，因此他们需要为此接受医疗处置。不过这些孩子中的绝大多数最终都是健康的。所以，可以说这是一个相当健康的样本。对吧？我知道他手上有所有这些样本，就对他说：「如果我们合作，在行为症状首次显现之前的那个时期，考察一下儿童脑脊液（CSF）中血管加压素（vasopressin）这一发现，会不会非常有意思？」对吧？于是——

Andrew Huberman: 对。又得再次抱歉——

Dr. Karen Parker: 抱歉。我是不是用了太多术语？

Andrew Huberman: 我每次都要道歉。不，不。不过我认为这一点很重要，因为我之前就在想这个问题，我想很多人也在想。你发现这些存在社会互动缺陷的猴子，你发现存在社会互动缺陷的孩子，然后你看到两组里血管加压素都偏低。这一点在男孩和女孩中都成立。

Dr. Karen Parker: 是。

Andrew Huberman: 但紧接着，当然，问题就变成了：嗯，也许他们血管加压素偏低，是因为多年、甚至数月的社会互动缺陷所致。

Dr. Karen Parker: 对。

Andrew Huberman: 对吧？也就是说，因果方向并不清楚。于是——

Dr. Karen Parker: 是

Andrew Huberman: ……你刚才提到「液体黄金」，指的是这些婴儿的脑脊液：在抽取脑脊液那一刻之前，他们除了与母亲之间仅有的互动外，还不曾有任何社会互动的机会。这确实触及了因果关系的问题。

Dr. Karen Parker: 对。所以这有点像是一种准前瞻性的视角，因为样本当时被保存了下来，之后过去了很长时间。对吧？于是我们意识到可以做的是——这在 John 那边是一项了不起的工作。这些样本当初都是记在纸质病历里的。所以他得去追溯 2,000 份纸质的——

Andrew Huberman: 纸质的？那是什么？

Dr. Karen Parker: 对，正是。

Andrew Huberman: 是。

Dr. Karen Parker: 所以他得把我想大概 2,000 份纸质病历，逐一追查到电子病历里去。接下来我们做的是，由他查看谁后来患上了孤独症、谁没有。对吧？于是我们手上就有了一批可以说一直「等」在冰箱里的脑脊液样本，然后我们就可以问：那些在数月甚至数年之后才获得孤独症诊断的个体，在婴儿期是否已经存在血管加压素水平偏低？之所以这个问题值得追问，是因为有证据提示，行为疗法在孩子年龄越小的时候越有效。对吧？再想一想，如果孤独症的行为特征是随发育逐步显现的，那么假如……这一点我们尚未证实，但这算是我心里那个大问题：假如所有这些孤独症易感基因被募集、相互作用，并汇聚到脑内少数几条共同通路上，对吧？多年来，人们一直在谈论孤独症的兴奋/抑制平衡理论。但假如血管加压素正是其中一条通路呢，因为它在社会功能中参与得如此关键？所以我感兴趣的是，暂且这么说，你的基因在出生时就已经定了。假如这些婴儿脑内的血管加压素一开始就偏低，于是把他们带上了一条非常不同的发展轨迹：他们可能对社会性兴趣稍弱一些，可能不进行目光接触，这种效应不断累积；而如果有办法在非常早期进行干预，甚至可能采用血管加压素替代疗法，或许就能让他们走上一条不同的发育轨迹。这就是我那个大的「假如」问题。而真正了不起的是，我之前一直在问 John：「嘿，能把你的脑脊液样本给我吗？」在他看过其中几篇论文之后，终于同意了。可以理解，他想先确认我们已经在那些表现出社会功能受损症状的人类和动物身上做出了一些结果。而我们的发现是：是的，情况确实如此。所以这是一个小样本，需要重复验证。但后来被诊断为孤独症的婴儿，在早期就已经有偏低的脑脊液血管加压素水平。后续获得孤独症诊断的婴儿与未获得的婴儿之间，催产素（oxytocin）水平没有差异。这提示我们可能拥有一种生物标志物，它或许确实能作为临床转诊或风险管理监测的良好读数。

Andrew Huberman: 太了不起了。所以你是说，血管加压素水平与社会认知缺陷相关。是这样吗？我认为这值得简短谈谈脑脊液。我给医学生教神经解剖学，所以请原谅我不得不问这个，不过我理解的脑脊液，是存在于脑室以及脊髓中央管之中、为神经元和脑内其他细胞类型提供必需营养物质的那种液体。但它同时也是来自脑的化学物质的一个储库——

Dr. Karen Parker: 嗯。

Andrew Huberman: ……这也是腰椎穿刺有用的原因。

Dr. Karen Parker: 对。

Andrew Huberman: 但在做腰椎穿刺、检测脑脊液的情形下，你看到这些存在社会缺陷困扰的个体血管加压素水平偏低，这是否意味着他们生成的血管加压素更少？我是说，也可能完全是另一种情况，比如他们把过多的血管加压素释放到了——

Dr. Karen Parker: 对

Andrew Huberman: ……释放到脑脊液里，而它无法在脑内发挥作用。关于脑脊液我们知道些什么，这又意味着什么？

Dr. Karen Parker: 对。嗯，这是个很好的问题。我认为这只是冰山一角。对吧？我把脑脊液多少看作是脑的「厨房水槽」，对吧？而我们需要的是真正的特异性。所以我的工作假设——药理学部分我们稍后会谈一点——是：孤独症个体存在血管加压素生成不足。但要回答这个问题，还需要做大量精巧的实验。我们目前有经费在人脑尸检组织中考察，在血液、脑脊液以及生成血管加压素的下丘脑组织中同时检测，考察它们之间的相互关系，这非常难做；同时也要看产生血管加压素的细胞数量是否更少，以及血管加压素的基因表达是否降低。对吧？因为那能帮助我们开始回答：这是不是生成环节的问题？对吧？回想一下草原田鼠（prairie voles），它们在某种程度上天生就准备好承担亲代抚育。对吧？或者就我的研究而言是草甸田鼠（meadow voles），对吧？不过你在任何田鼠物种上都可以这么做，至少我想到的这两种可以。你把血管加压素送进脑内，突然之间就解锁了这种行为。对吧？所以有没有可能，对孤独症儿童、或至少其中一部分而言，你只需要补充血管加压素就够了；而且这些孩子中至少可能存在一个亚群，能从血管加压素替代治疗中获益，可以这么说？

Andrew Huberman: 有没有证据表明孤独症儿童存在排尿过多？如果有人正纳闷「什么？他为什么问这个？」——请回想一下，血管加压素同时也是抗利尿激素。我想另一个问题是：有没有人检测过孤独症儿童与非孤独症儿童尿液中血管加压素的水平？因为它在外周起作用，而你说过抽血并没有显示出任何差异——

Dr. Karen Parker: 对

Andrew Huberman: ……在循环血液中。我们知道尿液是经血液滤过形成的。

Dr. Karen Parker: 嗯。

Andrew Huberman: 有道理。不过似乎至少值得——

Dr. Karen Parker: 是

Andrew Huberman: ……看一看。好。

Dr. Karen Parker: 好，我实验室里有位很出色的医学生，叫 Lauren Clark，我们和三位来自不同背景的医师一起写了一篇观点文章，目前正在审稿中，而它恰好问的就是这个问题。考虑到医学命名惯例里这些五花八门的情况，这类信息有可能散落在不同学科的信息孤岛里。对吧？于是它引出这样一个想法：如果你血管加压素偏低，如果你不生成血管加压素，你就会患上一种叫中枢性尿崩症的疾病，对吧，其特征是过度口渴、大量排尿，还可能有尿床。所以我们想问的是：这一点是不是被漏掉了？对吧？那么在孤独症儿童中，是不是应该存在一个亚群，我们可以通过观察这些其他生理特征，然后说：「对，这就是我们想给血管加压素的那个亚群。」于是她写了这篇观点文章，我们在其中做了一点文献梳理，答案是，我们在这篇论文里梳理到一些耐人寻味的研究，看起来像是……有意思的是，你去读讨论部分，会看到诸如：居然有这么多孤独症孩子喝很多水，而我们不知道为什么；或者居然有这么多尿床的情况，但它与智力障碍无关，而在智力障碍中你可能会看到较多尿床之类的情况。所以这些研究都指向一点：这确实很有意思。而目前还没有针对此做过大型流行病学研究，更没有这样一类研究——从脑科学切入的人，与临床医生（比如内分泌科医师，其中一些患者可能会到那里就诊）真正把线索串起来。所以我认为这仍有待确定，但我们其实马上就要启动一项研究来考察它。对吧？我昨天还和 Lauren 为此开过会。所以，这是个非常好的问题，我希望在不太久的将来就能有相关结果。

Andrew Huberman: 嗯。我记得，酒精是血管加压素的拮抗剂。

Dr. Karen Parker: 有很多不同的药物都可能与血管加压素发生相互作用。所以我感兴趣的一点是：有没有哪些药物会把释放血管加压素作为副作用，其中一些能否被动员起来用于治疗孤独症？我们也知道针刺可以促使血管加压素释放，这方面在大鼠身上做过一些研究。那么一个问题就是：是否存在某些替代疗法，能让我们自然地促使血管加压素释放；还是说我们需要做一项替代治疗研究，给孤独症儿童经鼻给予血管加压素？对。当然，我要说明，我并不主张人们自行去这么做。对吧？我十分推崇随机临床试验，在其中评估安全性，对吧，以及有效性。

Andrew Huberman: 科学。

Dr. Karen Parker: 是的，科学。

Andrew Huberman: 这就是医学的科学。对。不过我很感谢你这么说。是啊，若干年前，大概 90 年代中期，有一个规模不大但相当活跃的亚文化圈子，我并不属于其中——

Dr. Karen Parker: 好

Andrew Huberman: ……我发誓，他们把 GHB，也就是 gamma-hydroxybutyrate，与血管加压素组合在一起，当作所谓的复方「助性药物」。

Dr. Karen Parker: 真的吗？

Andrew Huberman: 是的。

Dr. Karen Parker: 唔。

Andrew Huberman: 是。而且我不知道把血管加压素加进去的依据是什么。

Dr. Karen Parker: 嗯。

Andrew Huberman: 无论如何，那究竟是通过增强社会联结，还是对性唤起本身产生直接作用——

Dr. Karen Parker: 对

Andrew Huberman: ……目前仍不清楚。但不管怎样，既然我们在谈血管加压素，也许你该给我们讲讲血管加压素真正的科学。

Dr. Karen Parker: 嗯。

Andrew Huberman: 抱歉，也许我该请你给我们讲讲对血管加压素真正的科学研究。换句话说，在受控环境下给人血管加压素，会发生什么？

Dr. Karen Parker: 对。正是。

Andrew Huberman: 不是我刚才说的那种环境。

Dr. Karen Parker: 对。

Andrew Huberman: 而是受控环境。

Dr. Karen Parker: 有一点我要说，因为一直有人联系我们问：「哪里能弄到血管加压素？」我想说的是，血管加压素意味着你在对血压产生影响，你在对一些非常重要的——

Andrew Huberman: 对。Vaso——

Dr. Karen Parker: 对

Andrew Huberman: ……意思是脉管系统。对

Dr. Karen Parker: ……而且剂量必须恰当。你不会希望人们自行跑去尝试，因为可能出现非常严重的不良反应。对吧？所以这就是为什么我们一直在受控临床试验中研究它。对吧？于是，我与多年来一直合作的儿童精神科医师 Antonio Hardan 联手，做了首个同类血管加压素治疗孤独症儿童的试验。同样，所有人都不知道谁在用血管加压素，无论是家属还是做评估的临床医师。而且是随机、安慰剂对照的；然后我们基本上是给儿童使用血管加压素，再说一次，每天两次，持续四周。他们大约 6 至 12 岁。我们设了一个主要结局指标，就是 social responsiveness scale（SRS）。主要结局指标到底该是什么，我们可以另行讨论。要是能有一个生物学指标，岂不是很好？但这一量表算是过去一直沿用的，也是 FDA 批准我们使用的。我之所以对采用 SRS 有兴趣，部分原因是我们在猴子身上用过它，对吧；而且我们至少在猴子身上已经证明——在人身上我们从未考察过这一点，因为缺乏可用样本——在我们所研究的猴子这一一般群体中，SRS 分数呈连续分布，且与脑脊液血管加压素水平相关。所以我想知道，如果我们把 SRS 用作结局指标、并给予血管加压素，能否基于我们的动物数据改变这一工具上的评分？

Andrew Huberman: 所以 SRS 就是 social responsiveness scale。

Dr. Karen Parker: 没错。

Andrew Huberman: 不必讲太多细节，因为我们随时可以请大家去看论文——

Dr. Karen Parker: 是

Andrew Huberman: ……我想大多数人只是想了解个大概轮廓，SRS 大概涉及这个孩子与另一个孩子互动的频率、他们主动发起这种互动的频率——

Dr. Karen Parker: 对

Andrew Huberman: ……相对于处于接受一方，比如亲和性游戏、他们彼此对视的频率——

Dr. Karen Parker: 对

Andrew Huberman: ……相对于移开目光，这类内容？

Dr. Karen Parker: 是。另外还有一点关于限制性重复行为的内容。所以尽管它叫 social responsiveness scale，其中也评估了孤独症的其他特征。不过你可以把它大致看作一种定量评估孤独症相关特征的方法，而这与我们在猴子身上的生物学发现相关，于是我们就把它用作试验中的结局指标。作为实验主义者，我抱持某种「信任但要核实」的态度，对吧？你希望一遍又一遍地看到同样的结果，对吧？科学家喜欢重复。所以我们让家长填写孩子在用药前后行为表现的印象，也让一位临床医师做评估，还让孩子们完成基于实验室的测验，比如我提到过的 reading the mind in the eyes test，或者给他们看一张面孔图片，问：「这是什么情绪？」于是我们就得到了所谓的聚合效度，对吧？这是个花哨的科学术语，意思是：我们认为理应相关的这些测量，它们真的相关吗？我们看到的是同一件事吗？而答案是肯定的。因此，当我们给孤独症儿童血管加压素、对照给孤独症儿童安慰剂时，接受血管加压素治疗的孩子在家长报告、临床医师评估以及孩子在实验室测验中的表现上，都显示出社会能力提高。

Andrew Huberman: 哇。

Dr. Karen Parker: 而且——

Andrew Huberman: 那是立即出现的吗？比如他们用了鼻喷剂，随即就开始接受并主动发起更多社会互动，还是随时间逐渐累积的？我在这里想问的其实是，这反映的是短期的——

Dr. Karen Parker: 嗯

Andrew Huberman: ……还是更长期的神经可塑性。脑内有没有结构性改变，或者——

Dr. Karen Parker: 是

Andrew Huberman: ……这更偏向急性作用吗？

Dr. Karen Parker: 这个我们不知道答案。所以我们基本上是带着某种设想来看给药的，本来打算——再说一次，我想我们提到过局限性：科学家想做的事太多了，但你总是受预算限制，对吧？我们启动这项工作时，再说一次，靠的是慈善捐赠那种捉襟见肘的预算，对吧？所以你必须高度聚焦在现有预算能做的事情上。遗憾的是，我们没有做脑电图（EEG）、脑成像，或其他我认为本来可能很有意思的检查，因为你或许能看到应答的早期信号，对吧？比如也许在第一次给药之后，会出现一些有意思的变化，可以预测谁会是对药物有应答的人，而这一点我们目前还不知道。但我们确实知道，在这四周之后我们观察到了这些变化。并且在一部分孩子中，我们确实看到焦虑减轻，限制性重复行为也减少。这提示血管加压素的效应可能并不只作用于社会行为。

Andrew Huberman: 你有没有曾经就想试一试、或者真的试过血管加压素？

Dr. Karen Parker: 我没有，不过我想——

Andrew Huberman: 毕竟你就在精神科系里。我并不是说精神科系的人会不断把给患者用的药拿到自己身上试。但我接触过这个系的几位成员，我是其中的名誉成员——

Dr. Karen Parker: 对

Andrew Huberman: ……名誉成员。总之，等我接下来说完，还能不能保住这个身份就不好说了。Carl Dice Roth 博士，他是一位临床医师——

Dr. Karen Parker: 嗯

Andrew Huberman: ……Huberman Lab 播客的第一位嘉宾，也是一位出色的神经生物学研究者，David Spiegel——

Dr. Karen Parker: 嗯

Andrew Huberman: ……Rob Malenka，以及我交谈过的其他人。我想他们都说，作为临床医师——Rob 现在已不是临床医师了，对吧？——但作为临床医师，他们几乎觉得有责任去理解自己给患者所用药物的效应与副作用谱，而我并不把这看作离经叛道或自我试验——

Dr. Karen Parker: 是

Andrew Huberman: ……而更像是富有同理心——

Dr. Karen Parker: 是

Andrew Huberman: ……像是在寻求共情。所以我好奇，你有没有偷偷试过一点？没有？

Dr. Karen Parker: 没有，我从来没有。

Andrew Huberman: 没有？是。

Dr. Karen Parker: 但医学史上有一个很长的传统：人们会亲自尝试——他们对自己找到的办法深信不疑，以至于拿自己研制的新疫苗给家人接种，或者自己试药，对吧？所以我并不——

Andrew Huberman: 嗯，MDMA 是 Sasha Colgan 在东湾的一间实验室里研发出来的，最早是 20 世纪初由一家制药公司做出的——

Dr. Karen Parker: 对

Andrew Huberman: ……但后来有点销声匿迹了。它确实消失过，之后在 19——我想是 70 年代和 80 年代——被独立地重新发掘出来，而现在它成了治疗 PTSD 的热门话题之一。仍处于后期临床试验阶段，仍属非法，但自我试验一直是精神医学的核心主题之一——

Dr. Karen Parker: 对

Andrew Huberman: ……坦白说。

Dr. Karen Parker: 是。我想我上学时还因为太爱社交挨过批评，对吧？所以我想我从来没有——

Andrew Huberman: 他们没准会把你送到另一边去。

Dr. Karen Parker: 是。正是。谁知道呢？但没有，我从来没有……没有，关键在于这些催产素、血管加压素，再说一次，这些研究都是做过的，而这一点我想我们在播客里已经反复谈到：你需要知道自己在研究谁，对吧？是什么物种？是怎样的个体？这类研究大多是在神经——大部分催产素研究和少量血管加压素研究，也就是单次给药研究，主要是在我们称之为神经典型（neurotypical）的人身上做的，对吧？只是想问：仅凭单次给药，能不能让社会行为发生变化。而大多数神经典型的人并没有表示自己能分辨出用的是药物还是安慰剂，对吧？

Andrew Huberman: 嗯。有意思。

Dr. Karen Parker: 所以我认为问题真正变成：药物因服用者个体不同而作用不同。所以如果你面对的是一个神经典型的个体，给他血管加压素，也许他会自我报告说看不出差别。但如果你面对的是某个血管加压素生成不足的人，也许过一段时间他会自我报告，甚至也许在第一次给药之后就说：「哇，我真的看到了不一样的东西」，对吧？

Andrew Huberman: 有没有孩子报告过自己的感受？他们只是说「哇，我——」我更喜欢和其他孩子玩了？他们在那个意义上有自我觉察吗？另外，如果你觉得合适，也尽管提，我们来看两个离群个案。一个效果惊人的结果——

Dr. Karen Parker: 是

Andrew Huberman: ……一个原本非常社会孤立的孩子——

Dr. Karen Parker: 嗯

Andrew Huberman: ……后来也许变得非常合群，而且——

Dr. Karen Parker: 是

Andrew Huberman: ……不过我们也要用另一个离群个案来平衡一下：一个血管加压素偏低、用了血管加压素却没有任何显著变化的孩子。

Dr. Karen Parker: 是。

Andrew Huberman: 我猜在数据集中，你大概观察到了类似这两类的情况。

Dr. Karen Parker: 是。我要说的是，确实有孩子对药物没有应答。有一点我认为很重要，再说一次，这是一项小规模的先导试验。我们正在用大得多的样本进行重复验证。所以作为科学家，你还是会想说：「好，这确实很耐人寻味、很有意思，我在这个猴子模型上投入了很多，又在患者身上做了所有脑脊液工作，提示这里面也许确有其事，但我想看到它被重复出来。」我们确实有一篇文章，是 Stanford Medicine 的，我可以把链接发给你。我想他们采访到了一个参加过试验的家庭。显然涉及患者隐私，得由对方同意才能谈论。但这是一个被联系到的家庭，我想他们是匿名的，不过就写在这篇报道里。他们大致说，那位父亲说儿子当时在用血管加压素，儿子在一家杂货店里走来走去，父亲正找他，一转身，他说自己当时大为震惊，因为他的孩子正在过道里跟某人闲聊，而他说自己以前从没见过这种事。所以我们确实有这类轶事性报告，而我想，棘手之处在于我们进入这项试验时没有对任何人做分层。所以顾虑始终是：是不是我们在第一次试验里运气特别好，不知怎么恰好招进了那些「对的人」，也就是本来就会对药物有应答的人；还是说这是一种在这一人群中有较广泛用途的药物，而第二次试验也会是阳性？

Andrew Huberman: 你们用的是鼻喷剂——

Dr. Karen Parker: 嗯

Andrew Huberman: ……来递送血管加压素，想来它会进入脑的血液循环，为神经元提供血管加压素。但它非常缺乏特异性，我并不是在批评这一点，不过想一想，你其实就是把一批血管加压素送进脑里。如果有人想知道为什么能这样，那是因为基本上你中枢神经系统的神经元有一部分属于嗅觉系统，而且信不信由你，就在鼻子与额头相接处的正后方，脑就在那里。

Dr. Karen Parker: 对。

Andrew Huberman: 中间只隔一点点骨头，然后脑就在那里。

Dr. Karen Parker: 对。

Andrew Huberman: 所以，这是你能把药物送进去的原因之一，而且它比眼球注射之类的途径更容易，那种做法并不合适；也比经静脉的外周注射更容易。但与此同时，我不得不推测，我想象这些血管加压素就那样在脑内弥漫渗透，与碰巧存在的各种受体结合。你说过受体到处都有，然后就出现了社会认知上的这种显著改善。

Dr. Karen Parker: 对。

Andrew Huberman: 所以这就引出了各种有意思的问题：究竟哪些相关环路受到了影响。

Dr. Karen Parker: 对。

Andrew Huberman: 或者会不会是对周围环境觉察的某种整体提高？尽管有些孤独症儿童已经被对周围环境的觉察所压倒。那么，关于血管加压素可能通过什么机制产生这种相当惊人、而且坦白说很重要的效应，你有哪些想法？

Dr. Karen Parker: 对。那么，它会提高社会动机吗？我们来说说社会性感觉加工的复杂性。是不是我们把注意力引向了那些本来未必会得到这么多关注的社会线索？我们是不是在提高社会动机——而一些动物研究提示，这种情况可能确实正在发生？我们不知道。我想，这部分要靠你有其他模型，或者能做成像研究。这个领域里一直有点像「圣杯」的一件事是：如果我们能拿到示踪剂，本质上是一种分子，可以注射到某人体内，然后让脑可视化——比如我想到的是 PET 示踪剂或放射性配体（radioligand）——借此你就能追问脑内正在发生什么。我们能不能在做功能脑成像扫描的同时给予血管加压素，然后问：血管加压素结合在哪里？涉及哪些环路？这应当是这项工作的下一步，好让我们知道靶点在哪里。你还可以做类似功能蛋白质组学的工作：如果你知道血管加压素受体分布在哪里，就可以把它与功能脑成像研究叠加起来。那样你就能说：这些区域血管加压素受体密集，那么我们在脑扫描上所谓的 BOLD 信号中，是否看到类似的反应？说得通俗一点：在我们已知血管加压素受体密集分布的那些脑区，它们会不会以我们所知与社会动机、社会显著性，或其他我们认为可能在这项试验中真正起作用的因素相关联的方式「亮起来」？这是怎么发生的？而我想，我们之所以做这项工作——我想这也呼应了你前面说的——是家长们有一种急迫感，会说：「我孩子的大脑正在发育。」并且有一种感觉，认为西方医学模式让很多人失望了。他们看向医生说：「有哪些解决办法？」而医生会说：「嗯，我们工具箱里的工具数量有限。我们就是不知道。」所以，他们当初做那项大型催产素研究的原因之一，是人们本来就在想方设法弄到催产素。于是就像是：我们先确认它是否安全，再看看它是否有效。而我们的一些考虑是，一旦这类工作一出来——……其中一些工作已经被媒体报道过了。于是我们的想法是：我们可以经鼻给药，并且可以在安全的监测条件下进行。既然人们反正都会想着去做这些事，那不如先确认它是否安全，并且用严谨的方式来检验它。所以我们不知道作用方式；但我们的想法是，至少从初期安全性数据来看，它看起来相当安全。于是思路就是——精神医学里有一个悠久传统：我们并不知道作用机制，但如果我们有一种药物能够产生影响、改善孤独症人士的生活，能够减轻痛苦，让人们更容易发挥全部潜能，那么在我看来，不以科学上稳妥的方式推进，反而显得不合伦理。

Andrew Huberman: 好。这话我完全赞同。现在似乎正适合提出微生物组这个话题，而且并不是作为一个不相关的话题，原因如下。我见过相当多在小鼠模型上的研究，它们主张：在孤独症小鼠模型中——坦白说，现在我不得不怀疑那个模型的效力——但不管怎样，这些模型在领域里确实存在。你可以取微生物组，说直接点，就是粪菌移植，从一只——我这里打个引号手势——「非孤独症」小鼠，或者说一只没有社会互动缺陷的小鼠，把那份粪菌移植到确实有社会缺陷的宿主身上，从而在一定程度上挽救其社会缺陷。

Dr. Karen Parker: 是。

Andrew Huberman: 我不知道这一点是否也已经在人身上做过。对于那些觉得不适的听众，是的，人身上确实会为治疗肥胖以及许多其他疾病做粪菌移植。这并不是因为科学家对粪便着迷，而是因为粪便中含有大量微生物组成分，也就是肠道的微生物。而我现在提出这一点的原因是，有一种可能性——并且它与脑机制并不互斥——即给予血管加压素以某种方式弥补了肠道中的血管加压素缺乏。所以问题如下：有没有证据表明血管加压素是在人类肠道微生物组中生成的，或受其影响？

Dr. Karen Parker: 好。

Andrew Huberman: 我们就先从人开始——

Dr. Karen Parker: 好

Andrew Huberman: ……因为我想大多数——而且因为那算不上决定性证据，但会是个有意思的——

Dr. Karen Parker: 是

Andrew Huberman: ……探案线索。

Dr. Karen Parker: 嗯，好，我要说的这一条证据，我觉得既引人深思又很迷人；不过有一点我想先说明，我认为小鼠领域确实有非常出色的工作。我不想做一个贬低小鼠研究的人。所以我想明确表态：我并不是在抨击其他模型。如果它是保守——我从演化视角看待一切。如果小鼠与人类共享某一脑结构，而且它高度保守，那么小鼠研究可能极其重要、非常有影响力，对吧？

Andrew Huberman: 是。我的实验室做了多年小鼠工作——

Dr. Karen Parker: 对

Andrew Huberman: ……必要时也做一些灵长类工作。现在我只做人类研究。

Dr. Karen Parker: 是。

Andrew Huberman: 不过确实如此，它有它的用处。

Dr. Karen Parker: 是。

Andrew Huberman: 但显然，就与孤独症相关的社会缺陷而言，灵长类模型——至少你已经让我相信，那个模型很有效力。

Dr. Karen Parker: 对。

Andrew Huberman: 姑且这么说吧。

Dr. Karen Parker: 正是。好，不过我现在要说，我发现有一项做得很漂亮的小鼠研究，另外也有许多不同的研究。所以有小鼠，就像我说的，是那些经过基因改造、带有遗传综合征并表现出社会功能受损的小鼠。而其中一些——再说一次，这正是该领域的一个问题——往往只测催产素而不测血管加压素。所以这两者并不常被同时测量，而我现在总是两者都测。但有一些非常有意思的证据表明，在这些小鼠模型中——再说一次，是多项研究——这些小鼠模型确实存在血液催产素水平偏低，并且让人觉得它们或许有某种异常的肠道微生物组。接着他们做的是给这些小鼠一种益生菌，使其社会功能恢复正常，同时催产素升高；在最近一项研究中，下丘脑层面的血管加压素也升高了。所以通过给予益生菌，我认为血液中的催产素水平被提高了。你看到了更多物种典型的社会行为，而这一切都是由催产素基因表达的上调所驱动，在这项很新的研究里也包括血管加压素。有意思的是，有一条神经叫迷走神经（vagus nerve），我想它的意思是「游走的神经」。

Andrew Huberman: 是取自 vagabond（流浪者）。

Dr. Karen Parker: 是，正是。

Andrew Huberman: 是。

Dr. Karen Parker: 对。

Andrew Huberman: 是。

Dr. Karen Parker: 它位于肠道，但它其实有直接投射到下丘脑中那些生成催产素和血管加压素的神经核。

Andrew Huberman: 噢，有意思。

Dr. Karen Parker: 是的。所以当你切断迷走神经时，在这一项研究里——是 Neuron 上的一篇论文，我想大概是 2020 年，是一篇非常漂亮的论文——你做的是让基因表达下降，然后在这个模型中你就看不到催产素水平或社会行为被挽救了。

Andrew Huberman: 那么，换句话说，如果我理解得没错——我会去把论文找出来——

Dr. Karen Parker: 是

Andrew Huberman: ……并把链接提供给大家。通过提高肠道菌群的多样性，因为这其实正是益生菌所做的事——

Dr. Karen Parker: 正是

Andrew Huberman: ……算是全面地把肠道菌群的多样性提高，而不是某一种具体的 alis，我总这么说，因为它们好像都以 alis 结尾。

Dr. Karen Parker: 是。

Andrew Huberman: 多种 alises。Alises？Alisae。又来了。你上调了基因表达，从而也上调了下丘脑中催产素和血管加压素的作用。但那是神经介导的事情，并不是微生物跑到了脑里。是肠道里发生了某种变化，激活了从肠道到脑内特定神经核的迷走神经通路。而我们知道这条迷走神经通路参与其中，因为它似乎至少是部分必要的。如果你把它切断，做一次迷走神经切断术，那么——

Dr. Karen Parker: 是

Andrew Huberman: ……这一效应被减弱——

Dr. Karen Parker: 对

Andrew Huberman: ……或被消除。这非常有意思，它以一种神经层面的、并且多少带有因果性的方式，把微生物组与催产素、血管加压素的生成联系了起来，也让粪菌移植的那些数据合理得多。因为我一直在想，好吧，把微生物从一只动物取出来、放进另一只动物身上——

Dr. Karen Parker: 是

Andrew Huberman: ……你转移的是肠道的整体环境。但它并没有说明任何关于机制的事。

Dr. Karen Parker: 对。

Andrew Huberman: 所以这是一篇非常漂亮的论文。

Dr. Karen Parker: 它很迷人。还有一项我一直想做的研究：你可以拿到迷走神经刺激器。过去他们把它做成植入式的，对吧？但你也可以拿到一种夹在耳朵上的。我一直想问：如果我们在孤独症个体身上使用这个，能不能提高、能不能改变社会行为，对吧？还有，这会不会是我们确实能在血液中测到的东西，尤其是如果我们正在看到这些血液水平的变化，对吧？

Andrew Huberman: 你在做那个实验吗？

Dr. Karen Parker: 没有。但我一直说那会非常棒。

Andrew Huberman: 我们得帮你弄到做那个实验的经费。我知道你好几次都提到了经费的问题。

Dr. Karen Parker: 是。

Andrew Huberman: 这不是我们在这个播客里花很多时间讨论的事，但我想，就像你前面提到的，听众在整个这一期里应该非常清楚地看到：你下定决心要把工作做成，而且你总会想出办法。

Dr. Karen Parker: 对。

Andrew Huberman: 不过我描述经费与研究的方式是：它绝对必要，但并不充分。当然，你得有合适的人、合适的实验室负责人来主导工作，但没有钱就没有项目。而令人失望的是，尽管联邦研究预算还算可以——并不是我们期望的那个水平——像你这样出色的世界级实验室，仍然很难开口说：「嘿，听着，有这么个迷走神经的事」，而其中的依据明明是清楚的。这并不是你凭空捏造出来的。

Dr. Karen Parker: 是。

Andrew Huberman: 你想去做这项研究，但我们真正说的是，在你甚至能启动那项研究之前，要先写三到五年的基金申请。

Dr. Karen Parker: 正是。

Andrew Huberman: 与此同时，孤独症儿童正从两岁长到五岁、六岁。这些都是关键窗口，所以如果说有什么时候最有理由把大量经费投向——我甚至不把它叫作高风险，而是投向逻辑上站得住脚的孤独症治疗假设检验——那就是现在。所以我打算在这方面积极行动起来。具体怎么做我就不说了，不过一旦我负责说话的神经环路里装进了什么事，它们往往好一阵子都停不下来，所以。

Dr. Karen Parker: 嗯，会有一个群体对此非常感激的。

Andrew Huberman: 是。嗯，看起来这些孩子的家长以及孩子本人都可能大大受益。你提到过，第一项关于给予血管加压素、并观察到社会功能这些改善的研究，你说是一个小队列。

Dr. Karen Parker: 是。

Andrew Huberman: 最终有多少孩子的数据是你们能用的？

Dr. Karen Parker: 好。你要筛查很多人，因为我们的标准非常严格，所以最终是 17 名孩子用活性药物、13 名用安慰剂。然后——

Andrew Huberman: 所以不算特别小的研究。

Dr. Karen Parker: 不算。而且我们总会设一个人道主义考量的开放标签延长期，让任何原本在安慰剂组的人都能获得药物。所以 Antonio 和我都非常坚持一点：如果我们在做药物试验，就要让每个人都能从中受益，对吧？所以——

Andrew Huberman: 之后，如果他们说：「好，我之前在安慰剂组——

Dr. Karen Parker: 是

Andrew Huberman: ……但我真的很想有机会试试这个——」

Dr. Karen Parker: 是的

Andrew Huberman: ……他们可以。但那样你们也能拿到更多数据。

Dr. Karen Parker: 对。所以我想，当家属现在知道自己的孩子在用血管加压素、临床医师也知道时，会出现很高的安慰剂应答率，对吧？所以，这里并不是一个安慰剂应答率的问题，但我们确实希望确保对社会行为的评估是在不知用药分组的情况下完成的。不过你能拿到不错的安全性数据，对吧？所以你可以有那 13 名原本用安慰剂的孩子，我们还能确认他们的血液生化检查没问题、心电图没问题，对吧？而这也让我们能在更多孩子身上评估安全性参数。

Andrew Huberman: 在相当宽泛的文献检索里，我能找到，嗯，微生物组，也就是粪菌移植——

Dr. Karen Parker: 嗯

Andrew Huberman: ……是让人们很兴奋的一个方向，尽管它听起来有点怪——

Dr. Karen Parker: 而且目前有在孤独症人士中进行的试验正在开展。

Andrew Huberman: 用粪菌移植？

Dr. Karen Parker: 是的。

Andrew Huberman: 好。催产素鼻喷剂，大概还有一些团队在研究，还是已经被放弃了？

Dr. Karen Parker: 嗯，我想它基本上已经被放弃了，因为没有这方面的经费优先方向，对吧？我知道也许在澳大利亚，由于 Adam 的阳性结果——我不知道他的计划是什么——但也许他正在那边做工作。可能还有一点把行为疗法与催产素结合的工作，但问题就在这里。一旦有一项大型试验失败，经费就彻底枯竭了。所以即便有前景，我不知道有哪一家资助机构还会去碰它。

Andrew Huberman: 明白了。然后还有你们正在做的血管加压素给药工作。

Dr. Karen Parker: 对。

Andrew Huberman: 我认为值得把那项工作，与一家大型制药公司做过的、规模相当大的试验作个对照——那项试验考察的是血管加压素在孤独症治疗中的作用。你可以给我们讲讲他们做了什么，因为那基本上和你们做的相反。

Dr. Karen Parker: 对。

Andrew Huberman: 结果也可以由你来讲。

Dr. Karen Parker: 对。

Andrew Huberman: 因为我认为，如果说有什么的话，那项研究反倒无意中为你们观察到的结果提供了支持，也就是说，给予——姑且这么说——提高脑内血管加压素水平，似乎能减轻部分社会缺陷——

Dr. Karen Parker: 对

Andrew Huberman: ……即孤独症的那些社会缺陷。

Dr. Karen Parker: 对。Roche 有一个化合物叫 balovaptan，是血管加压素 V1a 受体拮抗剂；这基本上意味着——我想我提过，有这四种神经肽受体，而催产素与血管加压素会结合到彼此的受体上。但 V1a 受体是与社会行为关联最密切的那一个。而这也是药物在制药企业里研发、与在学术界里研发的棘手差别，对吧？在学术界，确实有这种透明度：我们写基金申请，摘要是公开的，我们登记试验，他们也登记。但可以这么说，大量早期研发工作都会发表在出版物上，对吧？而且还要经过同行评议，并且留下一条公开的脉络，说明我们为什么做现在做的事。但在制药公司里，他们有能力——也因为他们掌握全部经费——去做各种各样的研发，而基于专有性质，这些工作可能永远不见天日，对吧？所以当你回头去——所以至今我仍不清楚，他们为什么采取了针对脑内主要血管加压素受体使用拮抗剂这一思路。有意思的是，如果你回头去看动物文献，有一些仓鼠，给它们血管加压素后它们会变得有攻击性，对吧？而如果给雄性草原田鼠血管加压素，它们也可能变得有攻击性。但我们来想想他们是在什么情境下做这件事的。那些表现出攻击性的仓鼠是独居、不群居的，独自生活。如果你给它们血管加压素，而它们仅有的社会行为方式就是与雌性交配、或与看到的雄性打斗，那么它们的社会行为库非常有限，对吧？而当雄性草原田鼠被给予血管加压素时，往往是在它保护配偶与后代的情境下，所以它去攻击一只闯入领地、会杀死它幼崽的流浪雄性，其实是对该物种而言合乎情理的，对吧？所以我读临床前文献、动物文献时的想法是：好吧，放在那些物种的情境里这很说得通，但我们在自己的试验里从未看到任何证据，攻击性没有变化。我们在当前这项试验里也设了攻击性指标。但对我来说，动物文献中的绝大多数证据都提示血管加压素是促进社会性的；尤其考虑到我们的脑脊液发现，一次又一次，跨物种、跨研究、跨年龄，都提示我们应当给予血管加压素；尤其还考虑到脑脊液中血管加压素与症状严重程度、与孤独症特质之间的相关性，前者见于人，后者见于猴子。他们做过一些初步研究，我想也许是单次给药的，其中一项发表了。但后来他们做了一项试验，其主要结局指标 social responsiveness scale 是阴性的。之后有一些次要指标或许显示出一点前景。接着他们在开展另一项试验，然后做了无效性分析，我知道他们停止了那项试验。我不认为那是出于安全性原因，但再说一次，其中很多并没有公开，对吧，因为那是一家制药公司。所以我们拭目以待，因为我们今年将完成规模更大的那项试验，正如俗话所说，布丁好不好，尝过才知道，所以我们将看看能否重复出最初的先导结果。

Andrew Huberman: 嗯，听起来他们把方向弄反了：阻断血管加压素通路只会让情况更糟，而增强血管加压素会让情况变好——不过后面这个说法还需要由更大规模的——

Dr. Karen Parker: 对

Andrew Huberman: ……人群数据来加以支持。

Dr. Karen Parker: 嗯，我想外界有很多推测，也许有些比我更接近那项试验的人能谈机制。但我会在会议上遇到 Roche 的人，他们会来听我的报告，我总会问他们：「作用机制是什么？在我们给的是血管加压素激动剂的情况下，你们为什么要拮抗这个系统？」可以这么说。有人曾说，嗯，也许通过阻断血管加压素受体，能让催产素具有更高的生物利用度。

Andrew Huberman: 在我看来，这听着有点像曲折的巧辩。

Dr. Karen Parker: 是，我完全同意。

Andrew Huberman: 是。

Dr. Karen Parker: 所以关于他们为什么那样做试验、以及其中的差异，我从未从任何人那里得到过令人信服的答复。在那项试验还在进行、而且两者可能都有空间的时候，对吧？我曾想，也许脑内血管加压素信号传导存在某个最佳区间，对吧？所以也许有些人的血管加压素太多，有些人太少，对吧？所以这全是一堆「也许」，但在我看来情况似乎并非如此，尤其是如果我们当前这项试验得到阳性结果的话。

Andrew Huberman: 如果不请你谈谈对疫苗与孤独症相关数据的立场和整体判断，那就是我的失职。我这里说的不是 COVID 疫苗。

Dr. Karen Parker: 是。

Andrew Huberman: 这一点我想说得非常明确。但曾经有一段时间，不只是在媒体上、也在科学文献里流传着一种理论，说疫苗可能导致孤独症。

Dr. Karen Parker: 是。

Andrew Huberman: 那是被提出过的。我的理解是它已被证伪。那个说法至今仍在互联网上存在。但证据是什么？或者我们按顺序来梳理：当时的说法是什么？支持那个说法的证据是什么？再然后，是什么导致了——

Dr. Karen Parker: 是

Andrew Huberman: ……至少是对那个说法的科学支持的消退？当然，也要留出余地，新数据可能会出现。

Dr. Karen Parker: 对。

Andrew Huberman: 不过我们还是来谈谈目前已知的情况。

Dr. Karen Parker: 对。我想我要说的是，以证据为本在某种意义上是所有科学家都应当追求的，对吧？而这件事的背景是，有个叫 Andrew Wakefield 的人发表了一篇论文，他基本上是声称疫苗中的防腐剂会导致孤独症。

Andrew Huberman: 所以不是具体的疫苗本身，而是佐剂，也就是起保存作用的那些成分——

Dr. Karen Parker: 比如汞就是其中一种

Andrew Huberman: ……也就是让疫苗保持生物有效性的那些成分。

Dr. Karen Parker: 对。至少那是我的理解，对吧？

Andrew Huberman: 嗯。是，我也是这么理解的。

Dr. Karen Parker: 于是，后来事情变成——

Andrew Huberman: 但我想说清楚，因为互联网是个刻薄而且——……险恶的地方。我的立场是：那只是一个假说。

Dr. Karen Parker: 对。

Andrew Huberman: 我并不认同那个立场。

Dr. Karen Parker: 对。

Andrew Huberman: 好。

Dr. Karen Parker: 对。或者如果我们把范围再放宽一点，曾经有这么一种说法，认为疫苗的某些方面会导致孤独症，但那项研究被证伪了。他被吊销了行医执照，论文也被撤稿，对吧？

Andrew Huberman: 嗯，他被吊销行医执照，是因为那项研究是错的，还是说有证——

Dr. Karen Parker: 我认为他伪造了数据

Andrew Huberman: ……有……我记得也是这样——

Dr. Karen Parker: 是

Andrew Huberman: ……也就是说，有证据表明他确实是凭空编造了数据。

Dr. Karen Parker: 对。

Andrew Huberman: 对。

Dr. Karen Parker: 对。

Andrew Huberman: 所以那不是技术粗糙的问题，而是——

Dr. Karen Parker: 对

Andrew Huberman: ……蓄意造假的问题。

Dr. Karen Parker: 对。那是我的理解。再说一次——

Andrew Huberman: 那他的……有没有人去查过他那么做是出于什么动机？

Dr. Karen Parker: 对。

Andrew Huberman: 比如一个人为什么会……我是说，他把自己整个职业生涯都毁了。

Dr. Karen Parker: 对。是，我不知道。但我想其中难处在于，可以理解，人们当时非常害怕，对吧，害怕我们正在对孩子做某件可能带来意料之外后果的事。而一旦发生那样的事，我们就会投入大笔……花很多钱去调查它。所以好消息是，到这一步，已经有一项又一项、许许多多的研究没有显示疫苗与孤独症之间存在相关性。我确实认为防腐剂因此被改过了，所以这是我们应该去核实的一点。也许在疫苗所含防腐剂方面，确实发生过某种公共卫生层面的改变。

Andrew Huberman: 这本身就很有意思。我们并不想引起恐慌，但这确实有意思：在这起数据造假案里，它也许让人们意识到某些东西可能本来就需要改变，尽管那并不是这位——

Dr. Karen Parker: 对

Andrew Huberman: ……造假研究者所关注的那个具体问题。

Dr. Karen Parker: 或者那项改变是为了确保人们愿意给孩子接种疫苗，对吧？所以这件事——

Andrew Huberman: 明白了

Dr. Karen Parker: ……我认为我们在这里应当加上很多限定说明，比如把研究摆出来，确保我们所说的准确无误，对吧？

Andrew Huberman: 嗯。当然。

Dr. Karen Parker: 不过我想我的顾虑在于我们已经花掉了……好消息是，我所知道的每一项研究都没有显示疫苗接种与孤独症之间存在关联，对吧？所以我想，我认识的、属于主流生物医学研究共同体的大多数科学家和医生，都不认为疫苗会导致孤独症。他们给自己的孩子接种疫苗，也向别人的孩子推荐接种，所以我想现状就是这样。

Andrew Huberman: 我能问一个问题吗？

Dr. Karen Parker: 是。

Andrew Huberman: 我觉得自己不只是有义务、而是必须这么做，因为我认为自己对这个播客听众的想法把握得还算准；但我觉得在这个问题上存在一系列不同立场，有些人对主流医疗体系高度信任，另一些人信任较少——

Dr. Karen Parker: 对

Andrew Huberman: ……对主流医疗体系的信任，而如果我不试着去呈现——

Dr. Karen Parker: 是

Andrew Huberman: ……所有这些方面，那我就没尽到本分。我听到的一件事是，过去 20 或 30 年里，孩子接种的疫苗数量大幅增加，我不知道这是否属实；但我们说疫苗的时候，可能是在说麻疹、腮腺炎、风疹——

Dr. Karen Parker: 对

Andrew Huberman: ……脊髓灰质炎。也可能是在说麻疹、腮腺炎、风疹、脊髓灰质炎、每年接种的流感疫苗——

Dr. Karen Parker: 对

Andrew Huberman: ……狂犬病疫苗、破伤风疫苗。

Dr. Karen Parker: HPV。

Andrew Huberman: HPV，对，我上大学时甚至还没有的一种——

Dr. Karen Parker: 对

Andrew Huberman: ……当年大学里人人都很清楚，那时没有 HPV 疫苗。它并没有在很大程度上改变人们的行为，但如今有了这种疫苗，有了多种疫苗，然后就有了所有那些疫苗。

Dr. Karen Parker: 是。

Andrew Huberman: 对吧？我想我听到的顾虑之一是这么个想法：好，有些疫苗是关键性的，但那么哪些也许没那么关键，如果真有的话？而这类讨论正开始浮出水面——

Dr. Karen Parker: 是

Andrew Huberman: ……也让家长和准家长有充分理由去思考这些事。

Dr. Karen Parker: 对。

Andrew Huberman: 而且没人真正知道该去哪里获取信息，对吧？我试过，我找不到一位会说：「嘿，听着，这几类要打，那几类不用」的儿科医生；或者你确实能找到一些有专科认证的医师说要打很多，也能找到某些有专科认证的医师说一支都别打。你其实真能找到这类人。

Dr. Karen Parker: 嗯。

Andrew Huberman: 出于显而易见的原因，「一支都别打」那一类人往往比其他人更藏得深一些。但如果你是一位家长、又不熟悉这方面，就很难弄清哪些疫苗是关键性的、哪些不是。

Dr. Karen Parker: 对。

Andrew Huberman: 所以你可以想见，孩子们接种的疫苗多了很多，而其中只有一部分是关键性的，或者也许全部都是关键性的。

Dr. Karen Parker: 嗯，我想，我大概会换个角度把它倒过来看：正因为这项研究在某种程度上造成了这么大的伤害，对吧，比如我们花掉了——

Andrew Huberman: 那项 Wakefield 研究

Dr. Karen Parker: ……我们花掉了……基于造假数据去研究疫苗与孤独症，全世界到底投入了多少钱，我甚至不愿去估个数，对吧？在我看来，那是一场真正的悲剧，因为——

Andrew Huberman: 但当时他们并不知道那是造假的，对吧？

Dr. Karen Parker: 不知道，对，正是。

Andrew Huberman: 所以他们是抱着它是真的这一想法去追查的。

Dr. Karen Parker: 对。

Andrew Huberman: 好。

Dr. Karen Parker: 但我认为，这一切还有一个同样极其令人难过的后果：因为所有人都被激得如此激动、如此恐惧，长期以来、直到最近，都有许多研究者会说：「唉，免疫学与孤独症这个题目，我可不想拿十英尺长的杆子去碰。」对吧？是啊。

Andrew Huberman: 我倒不认为自己无所畏惧，但我的实验室从来没有任何理由去做那些——

Dr. Karen Parker: 是

Andrew Huberman: ……去做那些重要问题。不过我告诉你，这看起来不是一锅鱼，而是一团带刺铁丝——

Dr. Karen Parker: 对

Andrew Huberman: ……周围还烧着一堆凝固汽油。

Dr. Karen Parker: 完全如此。

Andrew Huberman: 你说一种话，职业生涯就完了；你说相反的话，职业生涯也完了。真是一团乱局。

Dr. Karen Parker: 但我认为这凸显出，再说一次，有那么多家长；我认为我们需要倾听家长这一利益相关方，对吧？无论谁研究任何疾病，都需要有对话，去和身处其中的人交谈，对吧？我想有些家长会讲述：「哇，我的孩子存在免疫系统失调。」但因为疫苗这段历史问题，直到非常晚近，我想人们、科学家、医生才开始说：「好，我们从家长那里大量听到这件事，那么是否存在一组有免疫问题的人，而这些免疫问题可能正是他们孤独症的驱动因素？」对吧？我们不知道，而一切都应当以证据为本。但我想，就像你说的，在这种抵制文化和种种恐惧之下，科学家有时会非常审慎地挑选课题，依据是：「嘿，我只想安安静静不被打扰，而我是想帮助这个群体的。」而如果某个研究领域你认为会招来各种麻烦，那么人们去研究它们的顾虑就会更少，即便那是极为迫切需要的。

Andrew Huberman: 嗯，这正是道谢的好时机。我知道你并没有直接处理疫苗与孤独症这个议题，但你显然一直在直指靶心，试图弄清孤独症中被扰乱的生物学机制是什么，并由此推及儿童与成人其他社会功能缺陷。你已经确认了血管加压素这一了不起的关联，在我看来，它比催产素这个略逊一筹的同族更应受到重视。跟催产素的拥趸开个玩笑。而且你们还证明了——是的，是在一项小研究中，但正如你提到的，你们现在正把它扩展到更大的队列——当给这些血管加压素偏低、社会功能偏低的儿童使用血管加压素时，存在一种因果关系，他们的症状会改善。所以我知道，我说这番话是代表许多人：我真心感谢你钻研这个问题时的那份执着，尤其是在做新颖且确实高风险的工作经费匮乏这样复杂的局面下，尤其是在围绕孤独症的社会政治背景之下。这件事连讨论起来都很复杂。正如我在开场时提到的，我们在谈论孤独症时需要有一定的措辞分寸，所以有时我们说 autistic，有时我们说 people with autism。这并不容易，但为了在这个领域取得进展、真正的进展，我们需要像你这样的人。我们需要你，而你正在做这件事，深入进去，直接说：「好，我们来弄清这些生物学功能。我们来弄清这些新疗法。」而且你正在取得惊人的进展。所以我非常感激你在做这件事，感激你会继续做下去，也感激你今天来到这里，给我们讲讲你一直在做的工作。我真是非常感激，我只想为此说声谢谢，还有，我们一定要很快再请你回来，给我们讲讲你最新的进展。

Dr. Karen Parker: 太好了。

Andrew Huberman: 而且再来一次，再来一次，再来一次。

Dr. Karen Parker: 非常感谢。我很喜欢来这里。

安德鲁·休伯曼：好了。嗯，我真的很喜欢我们今天的这场对话；在正式结束这期节目之前，我想用这样一句话来收尾，对各位说：疾病就是这样被治愈的。感谢大家今天抽时间加入我，和我一起参与这场讨论；今天和我一起的是 Karen Parker 博士，我们谈的是社会功能背后的生物学基础，以及孤独症。如果你希望更多了解 Parker 博士所做的研究，请查看我们在节目说明文字里附上的那些链接。如果你正在从这档播客里学到东西、或者单纯很喜欢这档播客，请订阅我们的 YouTube 频道；这是支持我们的一件很棒、而且完全不用花钱的零成本方式。除此之外，也请在 Spotify 和 Apple 这两个平台上订阅这档播客。而且在这两个平台上，你还最多可以给我们留下五星的评价。如果你有问题想问我、对这档播客有什么评论意见，或者有希望我考虑邀请到 Huberman Lab 播客里来的嘉宾人选，请把这些内容都写到 YouTube 的评论区里。我是真的会把所有评论都读一遍的。另外也请去看一看在本期节目开头以及贯穿整期节目当中提到的那些赞助商；这是支持这档播客最好的一种方式。在今天这一期里谈得并不算多，不过在 Huberman Lab 播客此前已经播出的许多期节目当中，我们确实会讨论到补剂。虽然补剂并不是对每一个人都必不可少，但确实有很多人从补剂当中获得了非常大的益处，比如说用来改善睡眠、用来给激素方面提供支持，以及用来提升专注力。如果想进一步了解 Huberman Lab 播客里谈到过的这些补剂，请前往 Live Momentous，它的拼写是 O-U-S，也就是 livemomentous.com/huberman 这个网址。如果你还没有在各类社交媒体上关注我，那么我在 Instagram、X（也就是原先叫作 Twitter 的那个平台）、LinkedIn、Facebook 和 Threads 上的账号名都是 hubermanlab。而在上面所有这些平台上，我谈论的都是科学，以及与科学相关的各种工具；其中有一部分内容和 Huberman Lab 播客里讲的内容是重叠的，但还有很大一部分与这档播客所涵盖的内容是完全不同的。所以我在这里再说一遍：在所有社交媒体渠道上，账号名都是 hubermanlab。如果你还没有订阅我们的 Neural Network Newsletter，那么不妨说明一下：我们这份 Neural Network Newsletter 是一份完全零成本、每个月出一期的简报。里面既收有播客节目的内容摘要，也有以篇幅很短的 PDF 文件形式给出的方案（protocols），大概也许只有一到三页；在这些文件里，我会把具体的方案一条条都列出来，比如说是用来改善多巴胺功能的方案、用来改善睡眠的方案，或者是刻意进行的冷暴露、刻意进行的热暴露，以及健身方面的方案，诸如此类，还有很多。所有这些内容都以非常简明扼要的方式呈现出来，很直接，就是把一条条方案列出来而已。这里再说一次，它完全不需要任何费用，是零成本的。要订阅的话，你只需要打开 hubermanlab.com 这个网站，进入菜单功能，往下滚动到 Newsletter 这一项，然后填上你的电子邮箱地址就可以了。而且我还应该特别指出一点：我们不会把你的这个邮箱地址分享给任何其他人。我在这里再一次感谢大家今天加入我、和我一起参与与 Karen Parker 博士的这场讨论。最后，但绝对不是最不重要的一点，我要感谢你对科学所抱有的这份兴趣。