诺和诺德（Ozempic）

好，休息一段时间后，我们回来了。看看我睡眠不足还能不能录好。

戴维：我也一样，老兄。

本：欢迎来到 Acquired 第 14 季第 1 集。这是一档讲述优秀企业及其故事与经营策略的播客。我是本·吉尔伯特。

戴维：我是戴维·罗森塔尔。

本：我们是你们的主持人。本期节目要讲的是生产这些轰动一时的糖尿病和减重药物 Ozempic、Wegovy 背后的公司：诺和诺德。几年前，我第一次听说 Ozempic 时就想：这对很多人来说肯定很有帮助，但也可能彻底摧毁胰岛素市场。那些胰岛素公司可得小心了。

听众们，下面这点很有意思：诺和诺德就是生产胰岛素的公司，至少是几家大型生产商之一。你可能会想：那没关系，它大概是一家产品非常多元化的大型制药公司吧？不是。诺和诺德很特别，它的绝大部分营收都集中在代谢健康领域。过去 100 年里，它一直是胰岛素和糖尿病领域的公司。更令人惊讶的是，这家制药巨头由一家非营利基金会拥有并控制。

肥胖、糖尿病及其对社会的影响，相关数据令人震惊。美国有 3,800 万糖尿病患者，也就是每 10 人中有 1 人。全球患者超过 5 亿。仅糖尿病一项，每年给美国造成的成本就超过 3,270 亿美元。

再看体重问题：全球约有 10 亿人患有肥胖症，其中包括 40% 的美国人口。如果把超重也算进去，美国有 75% 的人符合超重标准。很难想象还有比这更大的潜在市场。戴维，这也解释了为什么诺和诺德已经成为欧洲市值最大的公司，去年甚至超过了 LVMH。

戴维：是啊，真疯狂。除了糖尿病和肥胖之外，其他疾病和药物类别很难造就一家这么大的公司，让制药巨头几乎只专注于一个领域。这就是制药行业里的爱马仕。

本：为什么在 21 世纪 20 年代初，也就是人类历史上的今天，新型 GLP-1 药物会成为焦点？很疯狂的一点是，Ozempic 和 Wegovy 的分子成分司美格鲁肽早在 2008 年就由诺和诺德率先开展临床试验，用于治疗 2 型糖尿病。它所依据的研究始于 90 年代初。但如今是 2023 年，人们却把它当作一种仿佛凭空出现的神奇减肥药，或者至少这是公众的印象。

更不可思议的是，早在 90 年代中期，第一篇相关科学论文就发现 GLP-1 药物可以减少进食；但直到 2021 年，临床试验才完成，并真正证明了它的有效性。

戴维：正如我们接下来会看到的，这还只是冰山一角。这家公司已经有 100 年历史，往事源远流长，也比大多数人想象的有趣得多。

本：毫无疑问，制药业是我们研究过的最复杂的行业。要真正理解诺和诺德，我们得回到一个更简单的时代：那时还没有美国食品药品监督管理局，没有现在的行业整合和医疗垄断，也没有如今我们习以为常的各种治疗手段，比如抗生素，以及预防小儿麻痹症、破伤风、麻疹、腮腺炎等疾病的疫苗。我们的故事就从那个时代开始。

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本：另外，本节目不是投资建议。我和戴维可能持有我们讨论过的公司的投资，本节目仅用于信息和娱乐。戴维，我们的故事从哪里开始？

戴维：故事从 1921 年、多伦多开始。那是一百多年前，多伦多大学医学院的一个实验室团队发现并提取了胰腺激素胰岛素。大家大概都知道，胰岛素会调节血液中的葡萄糖被身体吸收的过程。它是几乎所有动物体内主要的合成代谢激素。身体分泌的胰岛素不足，自然会导致糖尿病。

多伦多大学这个团队，说是团队其实也有些勉强，成员包括医生 Frederick Banting、医学生兼助手 Charles Best，以及化学家、校内实验室主任兼医学院副院长 John Macleod。

关于胰岛素发现究竟该归功于谁，一直有很多争议。如今的历史共识是，真正完成大部分工作的是 Banting 和 Best。不过，1923 年诺贝尔委员会将诺贝尔生理学或医学奖颁给他们时，获奖者却是 Banting 和 Macleod，而不是 Best。我们稍后还会谈到这件事。

本：先介绍一下当时的背景：1921 年，公众还不知道胰岛素是什么，但已经知道 1 型糖尿病，也就是青少年时期发病的糖尿病。如今糖尿病患者中只有 5% 患有 1 型；但当时，糖尿病主要就是这种类型。很多家庭眼看着孩子被判了死刑，却几乎束手无策。

当时流传着许多传闻：有人试图找出可以注射、服用或以其他方式使用的物质，治疗这种可怕的神秘疾病。十年代末到二十年代初，人们非常确信科学家即将取得突破，以至于大家普遍认为，应该每天只摄入 200 到 500 卡路里，靠挨饿活下去。即使生活质量极差，人们仍希望靠这种方式再活几个月或几年，撑到治疗方法出现。

戴维：我们不能夸大糖尿病当时有多严重、多可怕。那时它确实是绝症。你刚才说的疗法是当时美国乃至全球公认的官方治疗方法，字面上就叫“饥饿疗法”，目的只是尽可能延长患者的生命。但如果找不到治疗方法，患者最终一定会死。

我们说这个团队在 1923 年获得诺贝尔奖时，这不仅仅是又一项诺贝尔奖。这是现代医学史上最重要的进展之一，甚至可能是最重要的一项：他们发现了胰岛素。

本：那时距离蛇油推销员和专利药贩子横行的年代才过去几十年。我们在 Standard Oil 那期节目里说过，John D. Rockefeller 的父亲就曾经卖过蛇油，那个时代还近在眼前。这是现代科学最早的一批重大突破之一。那时抗生素还要过几年才会出现，更要过几十年才会普及。这是一次重大的突破。

戴维：没错。Banting 和 Best 做了什么？早在 19 世纪，科学家就知道糖尿病是由胰腺某种激素功能异常引起的。但在多伦多的这个团队之前，没人能分离出这种激素，更不用说把它提取出来。

本：说得更具体一点，Banting 和 Best 起初甚至不知道那种激素具体是什么。等他们找到该提取的物质时，还以为它是许多化学物质混合成的一锅汤。又过了好多年，他们才弄清楚：原来我们分离出来的是一种非常纯的特定激素。

戴维：他们用狗和狗的胰腺做实验，提取出一种后来被称为胰岛素的物质。他们不仅提取出来，还进行了实验，并把它注射给病情已到晚期的糖尿病患者。这简直是奇迹：人体能够利用从狗胰腺提取的物质，患者也出现了奇迹般的好转。

本：对。我花了不少时间读 Thea Cooper 和 Arthur Ainsberg 写的《突破》（Breakthrough），书里详细讲了这件事。基本上，这个团队是第一个发现可以锁定胰岛胰岛细胞，并以相对纯净的形式分离提取物的团队。当然，按他们当时的标准算纯净，和今天的标准完全不同。但你说得对，用狗的胰腺提取物，再把它注射给人，而且数量极其有限，真是不可思议。

他们想出方法后，下一步仍然很困难：怎样才能把它送到患者手里？他们当时会想：“好吧，我们只从一只狗身上提取过一次，给一个人用过一次，证明有效。下一步该怎么办？”

戴维：重要的是，这种新发现的胰岛素虽然是奇迹，却不是治愈方法。给患者注射胰岛素，不会让他们自己的胰腺重新开始分泌胰岛素，也不会治好糖尿病。只要身体很快把胰岛素用完，药效就结束了。这些糖尿病患者终于有了新的生命，但也只是暂时延续生命。为了活下去，他们必须定期注射适量的胰岛素。在早期，这种“定期”意味着每隔几个小时就要注射一次。

本：你可以想象早期情况有多惊险：他们只从一只狗身上提取过胰岛素，把流程记录了下来；但奇怪的是，不知怎的，这套流程后来失传了。又有人重新复制出来，再把他的笔记和最初研究者的记录结合起来，才找到可行的办法。我们发现了把胰岛素提纯到足以注射给人的方法，后来又把它弄丢了，再重新找到。这就是当时的医学水平。

电话铃响个不停，报纸不断刊登消息：“突破来了，突破来了！”但当时只有个位数或几十瓶可用胰岛素，每一瓶都得给一位患者注射，几个小时就要注射一次；而且都在多伦多。药量远远不够，下一步怎么做也不清楚。

这也稍微预示了当时的环境。1921 年，工业界和医学研究之间仿佛有一道防火墙，人们认为靠医学突破赚钱是不道德的。多伦多大学形成了一种强烈的文化：必须防止有人靠这项发现赚太多钱。因此大家得非常谨慎，甚至可能因此放慢研发进度；必须仔细考虑如何把它提供给全世界，以免有人拿去赚取暴利。

戴维：是啊，如果换作今天，Banting、Best 和 Macleod 会围绕这项发现创办一家公司。但那时不会这么做。突然之间，全球都需要大量动物胰岛素，而且供应链绝不能中断，因为患者一旦开始使用，就得终身依赖胰岛素。

多伦多大学确实采取了行动：他们把生产和开发授权给美国一家大型制药公司 Eli Lilly。大学给予 Eli Lilly 一年独家开发许可，让它尝试大规模生产这种物质。正如你说的，这对多伦多大学而言是很大的决定；但世界的需求迫切，所以他们愿意和产业界合作。

本：你可以想象，当时总统和国务卿都想方设法打电话托人，希望拿到多伦多大学仅有的几瓶胰岛素，而且确实有人因此成功拿到了药。

戴维：对。有一位著名的早期患者 Elizabeth Hughes，她是美国国务卿的女儿，对吧？

本：Charles Evans Hughes。对。

戴维：对，真不可思议。显然，用狗的胰腺来扩大规模既不实际，也可能不合伦理，这已经超出本期节目的讨论范围。但事实证明，确实有一种丰富、现成的动物胰腺来源，就在美国腹地以及世界各地的肉类生产中心，几乎是随手可得。那就是我们食用的牛和猪的胰腺。

本：印第安纳州有很多养牛场。刚起步的 Eli Lilly——公司本身已经经营了一段时间，但承担实际研发风险还是个新概念——派销售员挨家挨户敲遍印第安纳州的屠宰场，说：“听着，我知道胰腺是你们的废料之一，能不能把它们运给我们？”

戴维：我们会付钱买。对。

本：其实这并不是一笔容易谈成的生意，因为农场主会说：“如果我得想办法把胰腺分出来，就会拖慢生产流程；而我们现在的流程已经安排得很紧了。”Eli Lilly 劝说大量屠宰场这么做，是一个真正的创业故事。

还有一点值得注意，戴维：我觉得 Eli Lilly 的授权协议设计得很聪明。它是一年期独家许可，附带两个条件，双方互相交换权益。第一，Eli Lilly 必须把取得的任何进展汇报给多伦多大学。这有点像小型“曲速计划”，和新冠疫情期间的做法有些相似。

研发取得进展后，Eli Lilly 必须把这些成果分享给多伦多大学，以便其他参与开发的机构也能提高生产效率。作为交换，Eli Lilly 能够独自保留并保护的一项资产是品牌。它很早就意识到，应该围绕胰岛素建立品牌，让人们知道药品来自 Eli Lilly，也代表着一定品质。即使一年独家授权到期，即使他们不再把生产技术交给多伦多大学，这个品牌仍然归他们所有。

戴维：稍后我们会更多地谈到 Eli Lilly。胰岛素这一刻真正加速了它的发展，让它成为美国乃至国际制药业的领军企业之一，甚至可能是第一家。直到今天，它的规模仍比诺和诺德大，虽然差距不算太大。

本：Eli Lilly 的业务更加多元化，但按市值来说也没有大很多。

戴维：回到诺贝尔奖这件事。正如我们所说，1923 年的奖项颁给了 Banting 和医学院副院长 John Macleod。Macleod 是怎么和 Banting 一起获奖，而不是 Best 的？多年后，诺贝尔委员会实际上承认自己弄错了。

答案正是我们今天故事第一章的关键。你知道吗，本？当年的诺贝尔奖提名，是由一位此前获得生理学或医学奖的得主提出的：1920 年诺贝尔奖得主、来自丹麦哥本哈根的动物生理学家 August Krogh。他也恰好是诺和诺德的创始人。

本：诺贝尔奖是这么运作的吗？前一届的得主负责提名下一届候选人？还是说前届得主的推荐会对候选人有所帮助？

戴维：我想这不是硬性规定，但如果是上一届的得主，而且还是同一奖项的上一届得主，你可以想象这会很有分量。

本：后来创立诺和诺德的人，在创业之前先提名了 Banting 和 Macleod 获得诺贝尔奖。

戴维：对。August Krogh 这位诺和诺德创始人还有个惊人的地方：诺和诺德一个世纪以来一直是全球领先的胰岛素公司，专注于胰岛素和糖尿病；如今又是全球领先的 GLP-1 公司。但他不是医生，甚至不是人类生物学家。

本：对，他是动物生理学家，对吧？

戴维：对，他是动物生理学家。有个可能是我最喜欢的插曲：他在哥本哈根大学学习，导师叫 Christian Bohr。有些人听到这个名字可能会觉得耳熟。

本：他是 Niels Bohr 的亲戚？

戴维：他是 Niels Bohr 的父亲。就是那位 Niels Bohr，原子物理学的奠基者，诺贝尔奖得主，也是曼哈顿计划的重要贡献者。August 的博士导师是 Niels Bohr 的父亲。真是到处都有人得诺贝尔奖。那时候哥本哈根的水里一定加了什么东西。

本：这也说明那是多么久远的年代。我总觉得 Niels Bohr 是很早以前的人，所以刚才还以为 August 的导师是他的后代。但原来他是 Niels 的父亲。

戴维：对。回到 August Krogh。1920 年，他得诺贝尔奖的同一个夏天，妻子 Marie Krogh 被诊断出糖尿病。这件事开始把一连串事件串起来，最终促成 Nordisk 的诞生。Novo 是后来才成立的。

Marie 本人也非常了不起。她是医生，是丹麦第一位获得医学博士学位的女性。我猜，相比美国，丹麦一直比较进步；但即便如此，我们讲的还是 1910 年代。一位女性获得医学博士学位并成为执业医生，当时显然非常罕见。

1920 年确诊后，她几乎是自己给自己下的诊断，因为她知道病情意味着什么：她会死。情况非常可怕。不过他们夫妻都积极参与欧洲的科学和医学界，因此能为她争取到最好的治疗。

当时哥本哈根有一位年轻医生 Hans Christian Hagedorn，大家普遍认为他是当地最好的内分泌科医生，尽管他还很年轻。他掌握着有关饥饿疗法的最新知识，知道如何尽可能提高生活质量、延长患者寿命。幸好 Marie 很早就发现自己患病。Hagedorn 让她严格接受饥饿疗法监测，大约一年后，病情总算稳定了一些。

回到 August 身上。通常得了诺贝尔奖后，得主会开始一次大型国际巡回演讲。他受邀前往世界各地，尤其是美国的一流大学，介绍他的获奖研究。但 Marie 同时病倒了，他不得不把行程推迟到 1922 年。1922 年，August 和 Marie 乘船前往波士顿。

本：顺便说一句，一位 1 型糖尿病患者能活到当时，并在 20 年代初进行跨大西洋旅行，这已经很惊人了。

戴维：确实不可思议。August 延期后将在哈佛和耶鲁做一系列演讲。他们在哈佛期间，遇到了 Elliott Joslin。他其实是饥饿疗法的发明者，也是当时全球最重要的糖尿病医生和研究者。Elliott 告诉他们多伦多正在发生的事。这就是当时的世界：胰岛素被发现的消息还没真正传到欧洲，更不用说丹麦了。

本：成为诺贝尔奖得主还有一项竞争优势：通过国际巡回演讲，你能更快、更早地获得最新医学突破的消息。

戴维：没错。尤其这不仅是竞争优势，更关系到能不能活下去。此刻他们只担心 Marie 的生命。Elliott 说：“我认识多伦多那边实验室的主任 John Macleod。我们给他写封信，问问你们在美国期间能不能上去看看实验室、了解进展，也许拿到一些胰岛素。”

August 和 Marie 写信给 Macleod。Marie 也写信回丹麦告诉 Hagedorn 发生了什么以及胰岛素的发现。她在信里建议，既然 Hagedorn 是丹麦领先的糖尿病医生，也许他们可以趁着去多伦多时争取一些权利，或获得把胰岛素带回丹麦的许可。

多伦多的 Macleod 收到信后说：“当然，欢迎你们上来。你和 Marie 一起来吧，住我家。”很遗憾，Marie 后来病情加重，无法上多伦多。August 只好独自前往，住在 Macleod 家里，观察胰岛素的生产过程，了解所有细节。

两人关系亲近，成了朋友。最重要的是，Macleod 带 August 去见胰岛素委员会，讨论 Marie 给 Hagedorn 的建议：他们或许是将胰岛素带到欧洲、至少带到丹麦的合适人选。

有意思的是，当时丹麦实际上不能为药品申请专利。因此，无论胰岛素委员会是否许可 Krogh 夫妇和 Hagedorn 在丹麦生产，这种许可或专利授权都没有法律效力。但委员会说：“你们确实是做这件事的合适人选。不如给你们整个斯堪的纳维亚地区的权利：挪威、瑞典、丹麦。我们正式授权，也给你们所需的权利。”

本：这和他们与 Eli Lilly 谈的协议挺像。刚才是给北美地区的许可，现在他们也给了斯堪的纳维亚地区类似的授权。

戴维：对。August 和 Marie 乘船返回欧洲，到哥本哈根后把消息告诉 Hagedorn，然后三个人马上开始干活。说是干活，就是去哥本哈根的牲畜市场买牛的胰腺。

本：这有点意思。你读的诺和诺德历史比我多。到底是牛还是猪？我知道丹麦养了很多猪，后来这也让它很适合早期生产胰岛素。

戴维：有意思。当时两种都有。我想猪可能是后来才开始大量使用的，但 Nordisk 和后来的 Novo 肯定都用过牛和猪的胰腺。他们基本上是什么动物的胰腺都想办法弄到手。

本：对，只要有胰岛细胞，我们就要。

戴维：没错。他们沿用多伦多的方法，买来大量胰腺，送到 August Krogh 在哥本哈根大学的实验室，用绞肉机处理，再倒入盐酸，提取胰岛素。随后用兔子和老鼠做测试。结果确认：他们提取到胰岛素了。这至少是斯堪的纳维亚第一次成功提取；我想可能也是欧洲大陆首次，至少丹麦是第一个。

但还有一个显而易见的问题，和多伦多的情况一样：这无法规模化。也许足够治疗 Marie，但他们想治疗整个国家、整个地区的患者。

本：对。直到 20 世纪 80 年代，胰岛素生产都受到一个非常现实的问题限制：你能处理多少动物胰腺，就只能生产多少胰岛素。我看到一个惊人的数据：制造一磅人用胰岛素，需要 8,000 磅胰腺组织，来自 23,500 只动物。

戴维：对，真惊人。换成更直观的数字，即使到了 1980 年，生产技术已经有了各种进步，为 30,000 名糖尿病患者供药，每年仍然需要 100 万只动物。1980 年全球糖尿病患者远不止 30,000 人。

本：之后我们会讲到，哪些先驱者最终让我们在 80 年代摆脱动物胰腺生产胰岛素的方式。那也是 2 型糖尿病开始迅速扩大的时期。

戴维：对，你这是在提前剧透。

本：这个问题已经持续 45 年，而且我们基本上不可能在糖尿病真正大规模爆发后，继续依赖动物来源的药物治疗。

戴维：本，我们还要讲两个小时才到这里呢。

本：抱歉，我又提前剧透了。

戴维：没事。回到 1922 到 1923 年的哥本哈根，Krogh 夫妇和 Hagedorn 需要扩大生产。他们找上了 Løvens Kemiske Fabrik。我得向所有丹麦听众道歉。我为这期节目采访了一些丹麦人，也非常感谢他们；从这些交谈中我意识到，我还是别尝试把丹麦语发音说对了。

本：那就讲法语吧。

戴维：我们还是讲法语好了。这个名字翻译成英文是 The Lion's Chemical Factory（“狮子化工厂”），由另一位叫 August 的人经营，他名叫 August Kongsted。他们开始合作。1923 年夏天，也就是同年诺贝尔委员会正在讨论当年的奖项；此时 Krogh 已经提名了他的朋友 Macleod 和 Banting。Krogh 夫妇、Hagedorn 和“狮子化工厂”合作生产了足够的胰岛素，成功在哥本哈根为八名患者完成试验，效果很好。此时，最初为 Marie 治疗糖尿病的医生 H. C. Hagedorn 辞去了医疗岗位，决定全职投入这个项目。

本：所以创始人是 Hagedorn、August 和 Marie Krogh？

戴维：还有“狮子化工厂”的老板 Kongsted。这些人共同创立了这个项目，但当时还没有诺和诺德。

本：应该说，这个时候 Eli Lilly 在生产规模上已经走得更远。我想他们每周已经能生产数百瓶可用胰岛素。

戴维：完全正确。当时 Eli Lilly 已经在美国市场供应胰岛素。诺和诺德是怎么形成的？在讲这个之前，我想接上之前提到的 JP Morgan Payments 赞助环节。

本：好。

戴维：在“狮子化工厂”建立了新的胰岛素生产线之后，诺迪斯究竟是怎么成立的？

本：当时还不清楚这条生产线归谁所有：化工厂、Krogh 夫妇、Hagedorn，还是多伦多大学？Krogh 和 Hagedorn 都在提供咨询。Hagedorn 决定全职投入后，实际成了“狮子化工厂”的员工，但这并不是他真正想要的。August Krogh 则退了出来，回到哥本哈根大学继续自己的其他研究。

那年夏天晚些时候，胰岛素开始以 Insulin Leo 的品牌名从生产线上下来。“Leo”呼应了“狮子化工厂”的名字。这个品牌名后来成为 Nordisk 胰岛素的品牌名，我想持续了 60 年。很快需求就暴增。正如前面所说，他们基本上是欧洲大陆的先行者，因此面对一个巨大的市场机会。

1924 年，Krogh、Hagedorn 和“狮子化工厂”的老板 Kongsted 达成一致：他们要建立一个新的、独立运营、自我所有的机构，在欧洲生产并分销胰岛素。

本：这是什么意思？

戴维：它还不是一家公司，因为除了“狮子化工厂”的 Kongsted 以外，Krogh 和当时的 Hagedorn 都不太懂商业经营。

本：没错，一个是生物学家，一个是医生。

戴维：对。他们采取的办法是设立一家运营公司，因为只有这样才能雇员工、销售产品，等等。但这家运营公司由他们另行成立的基金会百分之百拥有并控制。三人都会成为基金会的董事会成员，由 Hagedorn 负责日常管理。

本：要知道，这件事对未来的影响非常重要，也相当惊人。欧洲最大公司的企业结构至今仍是如此。我们几个小时后会在经营策略部分谈到，这种治理结构会极大影响企业激励，也会影响公司最终如何开发产品并推向市场。未来一百年的发展蓝图，就藏在这个企业结构里。

戴维：先剧透一下：在历史更晚的时候，曾有一个关键时刻，如果没有这个基金会的控制，诺和诺德可能已经不复存在。正是这种结构让诺和诺德存活下来，也让今天的 GLP-1 药物得以问世。

本：有意思的是，这种结构在丹麦公司里并不少见。乐高也是类似结构；航运公司马士基也是。

戴维：我稍微研究了一下。是的，这种结构在丹麦很常见，主要是出于税务原因，因为丹麦税率非常高。这也是一种常见的代际传承机制。我们稍后会讲诺和诺德。诺和诺德确实采用了你刚才说的这种结构。

诺迪斯基金会不只是为了方便而设立的基金会。它确实是一家有双重使命的慈善基金会，章程中明确规定了两项使命。第一，在斯堪的纳维亚地区，也就是最初授权的地区，以成本价生产并销售胰岛素，尽量扩大可及性，促进人道主义和公共卫生。

第二，在欧洲其他地区和世界各地以市场价格出口胰岛素，并用出口利润资助更多糖尿病研发。斯堪的纳维亚地区不许盈利，出口业务可以盈利；而且合同明确规定，全部出口利润都要交给基金会，用于资助糖尿病研究，并支持斯堪的纳维亚的糖尿病患者。

本：太有意思了，我之前不知道。

戴维：确实很有意思。大体上，正如你刚才说的，这个使命和结构至今仍在沿用，当然也有一些变化。

本：对，后来确实加了一些条件，等会儿我会讲到。

戴维：是的。如今运营公司已经上市，但基金会仍然控制着诺和诺德 77% 的投票权股份和 28% 的经济权益股份。

本：对。这家公司基本不会遭遇股东行动主义；即使有，也没人能真正奏效。

戴维：没错。他们给这个新机构，也可以说是双重机构，起的名字很合适：Nordisk Insulin，也就是丹麦语中的“北欧胰岛素”。它是面向北欧地区的胰岛素生产商。

本：真有创意。

戴维：确实很有创意。听众可能会想：好吧，诺迪斯这部分明白了，Novo 是怎么回事？这个故事同样很精彩。最早参与胰岛素项目的员工中，有两兄弟 Harold 和 Thorvald Pedersen；他们在诺迪斯成立之前就加入了。

要记住，当时是 1910 年代末、1920 年代初。Pedersen 兄弟是典型的那个时代的工程师和发明家，离莱特兄弟、Henry Ford 和那类人物的年代并不遥远。他们也是这样的人。哥哥 Harold 一直在 August Krogh 的实验室工作，负责实验所需的机械工程工作。你得设计器具、建造装置、搭建实验环境，这些都由 Harold 负责。

胰岛素项目启动后，Harold 很自然地转了过来。他负责制造、购买和改装绞肉机，研究怎样恰当地把盐酸倒上去，等等。

“狮子化工厂”加入并筹备大规模生产时，Harold 找到 Hagedorn、August 和 Kongsted 说：“你们正在搭建一条真正的生产线。我正好认识一个能帮忙搭建和运营的人，就是我弟弟 Thorvald。他不仅是经验丰富的工厂运营经理，现在还在管理一家大型大豆工厂，也受过药剂师训练、学过化学。他非常适合成为新项目的早期员工。”

但这里有个问题：Hagedorn 认为自己是负责人。刚受聘的 Thorvald 则想：“我知道这里该怎么做，我才是负责人。Hagedorn，你不过是个自负的医生，你懂什么工厂运营？”

本：所以 Nordisk 成立后的第一年就发生了分裂？

戴维：对。Thorvald 入职后的头六个月里，他和 Hagedorn 一直争吵。有一天两人爆发了激烈争执，入职才六个月的 Thorvald 就被 Hagedorn 开除了。

本：看来我们知道谁说了算。

戴维：没错。事情发生后，哥哥 Harold 为了声援弟弟也辞了职。两兄弟气坏了，跑去找 Krogh，说：“August，我已经跟你工作了一阵子，我们显然知道自己在做什么。为什么会变成这样？”Krogh 支持 Hagedorn，说：“不行，他是我的人，也是 Marie 的医生，他会负责这个项目。”两兄弟就说：“好吧，随便。”你知道，丹麦当时不能给药品申请专利。

本：所以这点很重要。

戴维：他们说：“那我们就到街对面自己生产胰岛素。”传说中，August 看着他们说：“但你们做不到。”Thorvald 于是大吼：“我们会证明给你看。”

他们气冲冲地离开大楼，走到街对面，成立了一家新的胰岛素公司，名叫 Insulin Novo。这就是 Novo 的起点。此后 65 年里，两家公司在商场上针锋相对、激烈竞争，彼此极度讨厌对方，直到 1989 年才最终合并。

本：真疯狂。

戴维：对。这是 Novo 故事里非常关键的一部分。当然，Krogh 后来退出了，但 Hagedorn 成长为一位杰出的科学家；正如我们之后会谈到的，诺迪斯在胰岛素和糖尿病科学领域带来的进步巨大。不过，如果没有街对面强劲竞争者的激烈竞争，我不知道诺迪斯的研发会不会推进得这么快；与此同时，Novo 也建立起自己的科研能力。这两个来自北欧小国的公司，最终引领了 20 世纪可能最重要的药物研发。

本：这太惊人了。属于本地的良性竞争，却极具力量。就像 Ferrari 和 Lamborghini、Aldi 和 Trader Joe's、Adidas 和 Puma。早早播下竞争的种子，几十年里都能把这种精神植入公司的基因。

戴维：我觉得这里值得稍微停一下。我们已经讲了一些，不过还是要说明，为什么糖尿病和胰岛素是一个有趣、市场潜力又大的领域。第一，即使当时只考虑 1 型糖尿病，它也是一种分布广泛的疾病，患者和潜在患者群体都很庞大。第二，和许多其他疾病及其治疗方式不同，糖尿病是慢性病，无法治愈。

胰岛素帮助这些患者——他们往往在儿童时期确诊——过上基本正常且长寿的生活。患者可能要在几十年里，也就是 40、50、60、70 甚至 80 年中每天注射胰岛素；多数情况下，每天要注射多次。

本：除了食物，基本没有什么东西能卖给一个人一辈子。但对糖尿病患者来说，胰岛素确实满足了这种终身需求。

戴维：对。此外，这个领域还有一个特别有商业吸引力的地方：胰岛素产品有持续改进的动力。不是所有胰岛素都一样。无论是药物本身，还是给药系统，都不断出现新产品和改进。

早期胰岛素按现代标准来看很粗糙。是的，它救了命，但药效持续时间很短，必须频繁注射大量胰岛素。药物也不够纯净，含有很多杂质，会导致肿胀和感染。

本：杂质还会引起过敏反应。

戴维：没错。胰岛素以液体注射剂形式保存时也不稳定。这事很惊人。本，你知道吗？

本：不知道。

戴维：我们现在讲的、也就是 Nordisk 最初生产的，其实是固体胰岛素片。直到不久前，胰岛素都不能做成药片服用，因为它无法通过肠道吸收，必须注射。患者得先拿固体药片，用煮沸消毒过的水把它溶解，再自己量好剂量抽进注射器。

本：那应该是玻璃注射器，针头还很大。没有注射笔，更没有今天这些方便的设备。

戴维：对，针头特别粗。患者每天要注射多次，而且剂量必须准确，这非常困难。

本：是的，当时也没有测量设备，没有轻轻一扎就能看到当前血糖值的设备。距离这种设备问世还早得很，只能猜，像是蒙着眼睛投飞镖。

戴维：没错。顺便提一句，后来是 Novo 在 20 世纪 80 年代发明了胰岛素注射笔。

本：我之前不知道是 Novo 发明的，不是 Nordisk。

戴维：对。注射笔由 Novo 发明；Nordisk 则专注于胰岛素泵。他们和其他公司一样，也是胰岛素泵研发领域的领军者之一。

本：听众们，戴维，你知道这话题对我特别重要。我有很多家人患有糖尿病、正在承受并发症，也一直在受益于这方面的进步。这个话题从我记事起就伴随着我的生活，我相信你们中的许多人也有类似的经历。

戴维：我很确定，现在收听节目的听众中，几乎每个人自己有糖尿病，或者有一位亲近的家人患有糖尿病。

本：或者处于糖尿病前期。我研究这期节目时，一位受访者提醒我：从某种意义上说，我们所有人都可能处于糖尿病前期。大致意思是，如果活得足够久，你的 A1C 水平最终可能进入糖尿病的范围。

尤其是在今天的食品体系里，许多食品经过设计，让我们始终觉得不够满足。我们天生的欲望曾帮助狩猎采集者和早期农民生存下来；想象一下很久以前的旧石器时代生活，许多曾帮助我们进化生存的本能，如今反而在伤害我们。所有人都可能走在这条路上，只是看你能活多久。

戴维：而且，我们的身体本来就不是为了活这么久而设计的。

本：戴维，你用“设计”这个词要谨慎。

戴维：Novo 成立后，一场竞争就此展开，并最终推动了持续一百年的研发历程，彻底改变了糖尿病治疗。Pedersen 兄弟很快就明白，他们不能简单照搬 Nordisk 的做法。技术上、法律上在丹麦或许行得通，但医生和患者为什么要买 Novo 胰岛素？隔壁的 Nordisk 有一位诺贝尔奖得主，一位丹麦最好的糖尿病内分泌科医生负责运营，还有多伦多大学和胰岛素委员会的正式背书。

如果 Novo 只是卖相同的产品，没人会买。但他们确实有一个 Nordisk 不具备的明显优势：他们懂工程和动手改造。他们很快就研制出可在室温下稳定保存的液态胰岛素。刚才说过，Nordisk 的产品是药片；Novo 推出液体胰岛素，就不需要先煮水溶解。

不仅如此，他们生产液态胰岛素的方法效率更高，所以每剂的售价可以低于 Nordisk 的固体制剂。Novo 推出 Novo 胰岛素时，价格只有对手的一半，因为生产效率更高。这让 Nordisk 象牙塔里的科学家难以接受。你居然把胰岛素卖到半价？这种液体产品到底有没有效果、安不安全？Pedersen 兄弟却说：“随便吧，我们会打败你们。”

本：好，这就是个灵活的小公司，通过反向定位形成竞争优势。竞争推动创新，于是他们拿出了更好的产品。

戴维：对。随后 Nordisk 反击，推出一种作用时间更长的新型胰岛素——鱼精蛋白胰岛素，也就是后来获批并在全球通用的 NPH。它代表中性鱼精蛋白 Hagedorn。

本：真的吗？里面有 Hagedorn 的名字？

戴维：因为研发这种胰岛素的是 H. C. Hagedorn，他把自己的名字放了进去。这就能告诉你他是什么样的人。这种胰岛素稳定性更好，患者每天注射次数更少，这是非常大的好处。

Nordisk 没有选择在全世界各地建设生产设施，而是把这项技术授权给几乎所有有兴趣的制药公司，包括美国的 Eli Lilly 和欧洲大陆的其他公司。这种新药成为广泛认可的先进治疗方法；但有一家公司他们拒绝授权，那就是 Novo。

本：太厉害了。

戴维：Novo 并没有被吓退，而是设法绕过 Nordisk 的专利。到了这个时候，我不确定丹麦的法律是否已经改变、是否允许给药品申请专利，但这并不重要，因为丹麦显然不是个大市场。当时绝大部分市场都来自出口，而其他国家当然允许给药品申请专利。Novo 绕开 Nordisk 的专利，推出了改良版鱼精蛋白胰岛素，并声称产品效果更好，也没有侵犯对方专利。

制药行业在这方面积累了丰富经验，知道怎样绕开专利。药品专利有个特点：范围相当窄。你可以为一种分子申请专利。我想当时还不完全是这样，但如今通常是为非常具体的分子申请专利。其他行业的专利可能保护一整套系统或方法，范围很宽；药品专利则不一样。

如果你能用另一种分子，以任何方式在人体内实现相近的生物或化学反应，那通常就不在专利保护范围内。因此，制药行业有很长的历史，研究略微偏离专利、但功能基本相同的做法。

戴维：是的。不过你说得对，这在科学上仍然相当困难。它不像软件开发，不是说“好，我写几行代码就行了”。不，你仍得找到一种能实现所需功能的分子。这导致了很多诉讼。

官司后来甚至打到了丹麦最高法院，Hagedorn 亲自代表 Nordisk 出庭。在下级法院，他们原本请了律师。我想他们在下级法院输了，Hagedorn 就说：“算了，我自己当律师。”

本：最高法院的案子？

戴维：对，最高法院。

本：哇。

戴维：对，太了不起了，而且他们赢了。Nordisk 赢了。你可能觉得这是对 Novo 的重大打击；但就在差不多同一时间，第二次世界大战爆发了。丹麦在纳粹入侵波兰后不久也遭到入侵。1940 年 4 月，纳粹占领了丹麦。两家丹麦药企之间的内斗……

本：就没那么重要了。

戴维：完全没那么重要。但一个仍然至关重要的问题是：第二次世界大战期间，欧洲要怎么获得胰岛素？这是一个重大转折，不仅改变了两家公司之间的关系，我认为也真正让 Novo 踏上了成为欧洲胰岛素主要生产商、并最终成为全球最大生产商的道路。

本：所以后来成为全球最大生产商的是 Novo，不是 Nordisk？真的吗？我以前不知道。我也不知道 1989 年合并的具体条款，所以和大家一样，期待听你讲。

戴维：二战期间，丹麦受到的冲击相对较小。它是一个小国，丹麦军队也很弱。1940 年 4 月入侵发生时，基本没怎么交战，德国很快就接管了丹麦。国家没有遭到破坏，这意味着丹麦的胰岛素生产没有中断。

记得我刚才说过，NPH 问世之后，Nordisk 的战略基本是国内生产，再通过授权许可，而非亲自生产，从国际市场赚取收入和利润。二战期间，他们的许可收入大多来自盟国。

德国占领丹麦后，所有许可收入和利润一夜之间归零。战争期间，Nordisk 基本上进入了休眠状态。他们仍生产少量胰岛素供应丹麦，但业务活动寥寥无几。

本：也就是说，他们再也无法服务盟国市场。

戴维：没错。Novo 的情况则完全相反。它一直在整个斯堪的纳维亚和欧洲扩大生产。德国占领丹麦后，Insulin Novo 实际上成了……这件事的伦理问题确实很复杂。

本：因为公司是丹麦所有的，而丹麦当时处于纳粹占领之下。

戴维：是的。那时 Novo 实际上成了纳粹认可的胰岛素供应商，负责向整个纳粹占领区供药。德国政府要求 Novo 大幅扩大生产，不仅供应德国，还要供应法国、波兰、奥地利以及欧洲大陆各地。

本：我确认一下：Nordisk 只生产少量胰岛素供应丹麦；Novo 则供应整个纳粹占领区。盟国无法从 Novo 或 Nordisk 获得胰岛素，所以只能依赖 Eli Lilly 这类本国供应商。

戴维：对。盟国没有问题，他们能拿到胰岛素，因为 Nordisk 已把技术和生产许可授权给这些公司，它们继续生产就行。唯一的问题是 Nordisk 收不到盟国支付的款项，因为战争期间盟国之间的跨境付款被中断了。

本：有意思，真令人震惊。

戴维：确实很惊人。正如我们说的，这件事的伦理问题相当复杂。毫无疑问，战争期间纳粹占领丹麦，让 Novo 的命运大幅转变、业务扩张。另一方面，确实是纳粹命令他们扩大生产并向欧洲供应胰岛素。如果 Novo 没有这么做，欧洲的糖尿病患者恐怕都会死。

本：这当然是好事。我也是第一次听到这个故事，但如果一个邪恶的人命令我生产更多救命药并分发给更多患者，我觉得这件事本身没问题。问题在于他们命令你做的其他事情。

戴维：对，我完全同意。不过值得指出的是，战后丹麦政府要求 Novo 和 Pedersen 兄弟本人，把战争期间的大部分利润都交还给丹麦政府。

本：有意思。

戴维：是啊，伦理问题确实复杂。

本：非常复杂。哇。

戴维：无论如何，战后 Novo 已发展成一家有规模的制药公司，也是欧洲最大的胰岛素生产商。此后，它拥有资源建立自己的科研和研发部门，真正成为 Nordisk 在战前的强劲对手。

战后不久，他们开发出一种新产品 Lente 胰岛素，起效更慢，因此作用时间更长。糖尿病患者可以把它作为基础胰岛素或背景胰岛素使用。他们仍会在饭前注射速效胰岛素，帮助身体处理餐后血糖；但健康人的胰腺也会全天候持续分泌胰岛素。如今，患者可以用这种新型背景胰岛素，在睡觉或不进食时帮助稳定血糖。这是一次重大突破。

本：你会看到，Novo 和 Nordisk 花了几十年研究怎样延缓药物吸收、延长药效，在人体内持续发挥作用。他们因此真正形成了一项强大的能力：在复杂的人体环境中，怎样精准控制注射药物在一段时间内的反应。

人体免疫系统会对注射进去的任何东西产生反应。你必须确保和许多不同系统都能良好配合，才能做到一件看起来简单的事，比如让药物溶解得慢一些。我知道这说法不够严谨，但大致可以这样理解。

戴维：希望大家已经明白，这和软件不一样，不是“加几行代码，发一个新功能”这么简单。这是非常复杂的工作，必须确保副作用不会致命。这是 Novo 的第一项重大科学突破。

Eli Lilly 从 Novo 获得 Lente 胰岛素的授权，重新命名后纳入其在美国销售的旗舰胰岛素产品。在战前，他们销售的 NPH 胰岛素来自 Nordisk；现在接过这个位置的是 Novo。

我们稍后会再谈到这一点。Eli Lilly 的胰岛素业务曾经——事实上直到今天仍然——是公司业务的重要部分；但他们当时选择的基本策略，是跟随技术领先者，获得 Novo 和 Nordisk 的创新授权，再借助自己在美国的销售和分销渠道推广产品。

本：我很好奇 Eli Lilly 的人是否同意这样的描述。你读了那本很棒的诺和诺德历史书，我相信书里就是这么写的。但以后我们应该再深入研究 Eli Lilly，看看他们自己怎么看。

戴维：是啊。到 20 世纪 80 年代，情况会有很大变化。不过，战后这段时期至少在 Kurt Jacobsen 的书里大致是这么描述的。我们得特别感谢 Kurt。他为诺和诺德百年纪念写了一本很棒的公司史，去年刚出版。很遗憾，这本书在美国买不到。我几个月前给他发邮件，问：“Kurt，有没有办法买一本你的书？”他非常慷慨，直接寄给了我们。Kurt，谢谢你，太感谢了。

战后时期基本就是如此，一直持续到 20 世纪 80 年代。Novo 在 70 年代推出 MC 胰岛素，也就是非免疫原性单组分胰岛素，作为 Lente 胰岛素的后续产品。这是第一种百分之百纯净、不会引发抗体反应风险的胰岛素，并成为国际市场上广泛认可的新一代最佳产品。

这是战后的大体格局：Novo 已成长为一家规模化制药公司。Nordisk 则大体上处于困境中。它的生产能力几乎降到了零，目前只剩少量生产；虽然后来恢复了授权业务，也最终拿回盟国拖欠的款项，但它并没有破产，只是规模远远小于 Novo。

有意思的是，Novo 此时已经是一家大型制药公司，想再建立第二条业务支柱，增加一条新的业务线。于是他们进入酶业务，包括洗衣粉酶以及其他工业用途的酶。他们把它和胰岛素、糖尿病业务放在一起。建立多元化工业集团当然可以，但酶业务既需要大量资本，又不太赚钱。

本：这两个特点可不太搭。

戴维：是啊，这两点通常不太相容。酶业务本身仍然可行，后来一直留在 Novo 和 Novo Nordisk 旗下，直到 2000 年才分拆出去。

本：这就是 Novozymes 吗？

戴维：对，就是 Novozymes。如今它仍由诺和诺德基金会的控股公司 Novo Holdings 持有多数股权。

本：有意思。就像诺和诺德仍由基金会的控股公司控制，Novozymes 也一样。

戴维：没错，Novozymes 也是。到了 70 年代，恰逢 MC 胰岛素投产，Novo 需要投入大量资本支出，重建生产线并在全球扩大产能；此时酶市场却崩盘了。这个原本用来实现多元化、对冲风险和扩展业务的酶业务，突然开始大量亏损。他们没有足够的资本资源，升级胰岛素主业所需的生产设施。

本：有意思。要是他们有一个现金充裕、又不需要太多资本支出的合作伙伴就好了。

戴维：哎，要是街对面刚好有这么合适的合作伙伴，或许两家合并就很合理了。时间来到 70 年代初，Novo 找上曾经的老对手 Nordisk。情况看起来非常适合合并：大家都老了，早期的创始人几乎都已不在。我们重新组队吧，以前的恩怨就算了。

Hagedorn 退休后，Nordisk 的继任过程相当坎坷。他们七年里换了三位 CEO。新任 CEO Henry Brenham 完全不是制药业出身，也不是科学家；他之前经营的是一家木材公司。这场合并在纸面上看起来再合理不过。

本：但他们又过了十五年才合并，到底出了什么问题？

戴维：实际发生的事，和你想象的正好相反。新任 CEO Brenham 竟然成了 Nordisk 非常出色的领导者和 CEO，那个木材公司的人。他成为 Nordisk 在战争时期的 CEO。

他拒绝了 Novo 的合并提议，还说服 Nordisk 运营公司和基金会的董事会：Novo 创新的 MC 胰岛素将给 Nordisk 带来绝佳机会，让公司重回竞争行列。记住，新一代 MC 胰岛素会让市场上的胰岛素全面换代。不论速效还是长效胰岛素，最终都会转向这种高纯度 MC 制剂。但 Novo 遇到一个难题：由于缺少资本支出，他们的工厂要过好几年才能完成实际改造。

本：这就像他们已经主动找上门来，我们为什么不现在全力加速，趁自己占优时趁势推进？

戴维：Brenham 说服董事会，与其合并，不如用公司的储备资金重建 Nordisk 自己的生产能力，再组建一支全球销售团队。Brenham 很有野心，说：“我们要直接进入美国市场，让世人认识这家被遗忘的 Nordisk 公司。”

他去招募全球销售人员，因为他知道 Eli Lilly 面临的局面会和 Novo 一样：整个行业都得转向 MC 胰岛素，而 Eli Lilly 是一家规模庞大、业务多元的巨头，行动不会像 Nordisk 预想的那么快。Nordisk 不太可能在美国超过 Eli Lilly，但即使只拿下一小部分美国市场，也意义重大。Nordisk 是一家小公司，而美国远远是全球最大的糖尿病市场。

本：还要记住，到了 70 年代，医疗市场仍然正常运作，尚未出现大规模整合，所以各个环节都高度分散：制造商很多，保险公司规模较小，各地到处都是小型诊所和社区药房。进入美国市场不一定需要非常大的规模。

另一个值得注意的情况是，制药业还没有进入黄金时代。当时人们对许多药物的需求并不高，不像今天这样，到处都能看到一些针对不同病症、可能救命的神奇药物电视广告。

联邦政府当时也还没有 Medicare Part D，之后我们会谈到这一点。那时药品还没有丰富到足够好，政府也不会把药品纳入 65 岁以上老人的保险福利。我们讲的正是这个时代：如果 Nordisk 想进入美国市场，当时并没有那么多壁垒。

戴维：对，这是个好时机。我不知道 Brenham 是怎么说服两边董事会的，但他做到了。天啊，他的判断是对的，而且奏效了。整个 70 年代，Nordisk 的销售额年复合增长率达到 30%，非常惊人，尽管公司规模仍然很小。

到了 1980 年，Nordisk 的整体规模仍只有 Novo 的约十分之一，但它的胰岛素业务规模已经达到 Novo 胰岛素业务的三分之一。他们从一家授权许可公司转型为真正的生产企业，在全球各地都有产能。这是一次巨大的胜利：原本他们差点被老对手以现金收购，现在却重新回到了竞争中。Novo 为了获得资金也必须做点什么。1974 年，他们在哥本哈根证券交易所进行小规模首次公开募股，为转向 MC 胰岛素筹集资金。

到了 1980 年，先看看业务规模：Novo 的全球胰岛素年销售额仍然大得多，约为 1 亿美元；Nordisk 约为 3,000 万美元。按市场份额计算，两家分别是全球第二和第四大生产商。第一名是美国的 Eli Lilly，销售额约 1.6 亿美元。

本：顺便说一句，这些数字小得惊人，简直像 C 轮创业公司的规模。

戴维：这正是我的意思。你可能会想：等等，把这些数字加起来，1980 年的全球胰岛素市场大约有 5 亿美元，并不算小。但正如你所说，当时各类药品市场都没今天这么大。问题是：从这里到今天诺和诺德成为全球市值第 15 大公司，中间发生了什么？到底怎么回事？

本：看看 70 年代的人物照片，再看看今天的人就知道了。

戴维：没错。答案有两部分。第一，正如你刚才说的，我们都变胖了，糖尿病市场，尤其是 2 型糖尿病市场迅速扩大。第二，这会是 Acquired 很有意思的一段故事，因为它和硅谷历史密切相关，而我们之前从没谈过。Genentech 出现了，它彻底改变了行业，催生了生物技术市场，并让药物研发和生产的规模化大大提升。这一切就发生在旧金山，由 Kleiner Perkins 提供风险投资支持。它改变了一切。

本：你以前在 Kleiner Perkins 工作过。

戴维：对，我还是这家公司的联合创始人之一。

本：好了，戴维，进入 80 年代。到了 80 年代初，不知为什么，世界开始变得更胖。原因是容易让人上瘾的食物。

戴维：对，代谢健康状况也变差了。

本：没错。

戴维：给大家看几个数字：1980 年到 2016 年，2 型糖尿病患者人数增加了四倍。

本：对，而同期人口增长远没这么快。所以患病人口占比确实大幅上升。此时此刻，即使胰岛素生产流程已经相当精密，我们仍然靠屠宰猪和牛、提取它们的胰腺、胰岛细胞和提取物来制造胰岛素，直到 Genentech 出现。

戴维：对。使用动物生产胰岛素意味着，当时不会用胰岛素治疗 2 型糖尿病。直到那时，2 型糖尿病还被称为“非胰岛素依赖型糖尿病”，因为患者不使用胰岛素治疗；不是胰岛素对 2 型糖尿病没用，而是胰岛素数量不够，世界上的动物胰腺也不够。

本：我完全不知道。

戴维：这并不是说胰岛素对 2 型糖尿病无效。如今很多 2 型糖尿病患者都使用胰岛素，只是当时胰岛素供应不够。

本：哇。

戴维：1980 年，Genentech 和合作伙伴 Eli Lilly 用重组 DNA 技术和药物基因工程改变了一切。我猜很多人不知道这点。我研究这期节目之前，只模糊知道一些。最早通过基因工程生产的药物，开启了这场革命的，正是胰岛素。

本：完全正确。Genentech 将重组 DNA 商业化的首个应用，就是胰岛素。稍微解释一下这有多惊人：这不仅意味着我们不用再依赖动物胰腺，还意味着我们首次获得了人胰岛素。它的化学结构与人体自然分泌的胰岛素完全相同，而不是给患者注射一种与人体胰岛素略有不同的猪或牛胰岛素。

戴维：对。在此之前，人们无法从人体内提取足量人胰岛素，也认为人胰岛素可能比动物胰岛素更适合使用。后来证明，这一点仍有争议。

本：是啊。有意思的是，最终这项突破带来的主要优势是生产规模，而不是疗效。

戴维：没错，但当时没人知道这一点。1980 年，Genentech 和 Eli Lilly 宣布合作，由 Eli Lilly 负责销售 Genentech 重组 DNA 生物工程技术生产的人胰岛素。大家都兴奋起来，一场人胰岛素竞赛就此开始。

Novo 也被卷入其中。他们想：糟了，Eli Lilly 又要进入研发领域了，还会推出创新产品。我们本来有机会和 Genentech 合作，因为 Genentech 之前曾找他们，希望成为欧洲的合作伙伴。

Novo 当时拒绝了，因为他们认为科学尚未成熟；结果他们判断错了。于是他们慌忙寻找补救方法，找到了一群日本研究人员。对方证明，可以通过化学改造猪胰岛素，使其与人胰岛素具有相同的化学结构。

本：什么？真的吗？

戴维：是啊，你根本编不出这样的故事。Novo 说：“好，我们要抢先上市人胰岛素。”虽然并非基因工程产品，而是改造猪胰岛素。结果这件事成了一场巨大的败笔。方法确实可行，但产品并不比猪胰岛素更好。Novo 在这上面栽了跟头。

本：时间点也非常糟糕，几乎像给 Novo 的棺材钉上钉子。正如你刚才说的，Nordisk 已经扩大生产，年复合增长率达到 30%，市场份额快速上升；此时 Novo 把宝贵资金花在这件事上，显然不是明智之举。

戴维：你说得有意思。1980 年 Genentech 和 Eli Lilly 宣布合作时，真的是个震撼弹。现在很难想象当时的情形。我们那时甚至还没出生，但这仍然是硅谷历史上最重要的公告之一。投资者都疯狂了，哪怕稍微看起来像生物技术公司的企业，也突然成了最热门的标的。

Genentech 于 1980 年秋天上市。当时他们和 Eli Lilly 合作开发的 Humulin 还未上市。这是我认为当时规模最大的风险投资支持企业 IPO，直到两个月后被 Apple 的 IPO 超过。但那时投资者对生物技术公司简直着迷。

当 Novo 宣布自己将率先推出人胰岛素时——先别管他们实际上是改造猪胰岛素——他们借着这股热潮，在 Goldman Sachs 协助下赴美上市，筹集了 1 亿美元。

本：市场估值高的时候，就把股票卖出去。

戴维：没错。近几年我们也能找到不少类似的例子，不过我就不在这里展开了。正如你说，这几乎给 Novo 判了死刑，对核心业务毫无帮助。

与此同时，Nordisk 正在积极扩产，扩大 MC 胰岛素生产。他们认为，人胰岛素本身未必疗效更好，所以决定先观察局势。不过他们会投入重组 DNA 和基因工程能力，因为显然整个行业正在转向这种生产方式；Novo 背地里也在做同样的事。但 Nordisk 没有卷入“人胰岛素”热潮，结果证明这是正确选择。

1984 年，Nordisk 超过德国公司 Hoechst，成为全球第三大胰岛素生产商。如今 Hoechst 已并入大型国际制药集团 Sanofi。除了 Novo 和 Eli Lilly，它是这个市场里仅存的另一家主要厂商。

本：对。如今全球胰岛素市场基本由这三家公司占据。

戴维：没错。1984 年 Nordisk 超过 Hoechst 后，在哥本哈根证券交易所上市。公司运营实体进行了重组，但基金会仍控制多数投票权。这是第一次有外部投资者可以持有 Nordisk 运营公司的股份。到了 80 年代末，Nordisk 已占全球胰岛素市场的 20%；这些市场份额基本都来自 Novo，而 Novo 的全球份额降到了 30%。

本：哇，他们已经快赶上 Novo 了。

戴维：是的，已经很接近。最后终于到了 1988 年夏天，两家公司正式开始讨论合并。这次双方的实力更加接近，不再像上一次那样，Novo 只是遇到资金问题。此时，两家公司有了真正有说服力的合并理由：共同扩大规模。随着基因工程发展和整个行业变化，规模变得越来越重要，建设这些能力需要巨额资本支出。

本：研发需要规模，临床试验和审批需要规模，谈判并真正把产品卖出去也需要规模。从 80 年代末、90 年代初开始，医疗保健行业各个环节都越来越需要规模，直到今天更是如此。

戴维：这很大程度上和生产及基础设施有关，但也包括市场推广。制药行业几乎变得像企业软件行业：最终只有少数达到一定规模的公司，具备所需的基础设施和市场渠道。你可以在 Microsoft、Oracle、Amazon、Salesforce 或 Google 的平台上建立大公司，但这些巨头掌握着基础设施和渠道。

本：是个有意思的类比，我之前没这么想过。好，现在正适合介绍今天的制药价值链。首先要说，这套体系基本没人能完全讲清楚。我甚至不确定有没有人能把整个链条都记在脑子里，我们也不会承诺讲得面面俱到。不过，了解几个关键概念和参与者仍然很有价值。

还要说明，接下来讲的这一整套只适用于美国市场。许多在其他国家收听的听众可能会笑着问：为什么会这么复杂？但这就是美国市场的运作方式。我写了一句话想用来概括，本：“患者买了一种药。”但实际上，事情并不是这样发生的。

戴维：就像说蝴蝶扇动翅膀一样。患者可不是直接买一盒药。我们来把各方都列出来。首先是制造商，比如 Novo Nordisk，负责研发药物。他们把药卖给 McKesson 或 Cardinal Health 这样的分销商；分销商再把药卖给 CVS 或当地社区药房。药房最后在柜台向客户收款。到目前为止，这和普通零售供应链没什么不同；但接下来情况就变复杂了。

在医疗体系里，顾客到药房柜台取药时，通常不是用自己的钱支付收银机上显示的价格，而是由保险公司付。保险公司不想照制药商给出的价格买药。它们规模巨大，能施加很强的议价压力，于是会和制药商谈折扣。不过保险公司不会自己处理这件事，而是把任务外包给一种新公司，叫药品福利管理机构，简称 PBM。

PBM 代表保险公司和制药企业谈折扣，通常是要求制药企业返利给 PBM。PBM 留下一部分，把另一部分返给保险公司；保险公司之后可以选择把部分折扣返还给雇主。可以想象，当一笔交易中有这么多中间商时……

戴维：对，这算有四个中间商？

本：PBM、保险公司、药品分销商，还有不知为何也参与其中的雇主。

戴维：我们谈的是一个有六方参与的市场。

本：我不觉得它能简单画成六方市场。我研究时找到两张很不错的示意图，之后会发到 Acquired 的 Twitter 和 Threads 账号，大家可以去看，帮助理解资金流和药物流向。交易里中间商这么多，就很难形成有效市场，准确识别需求并把信号清楚地一路传回上游；最终消费者也很难真正被当作客户，而只像一个庞大汇总数据里的统计数字。我们已经忘了怎样建立有效运作的自由市场。

总之，我想逐一看看各方在做什么。Novo Nordisk 这样的制药企业负责全部研发和生产，也承担临床试验的责任。它们会与合作伙伴共同开展试验，但证明药物安全、有效是制药企业的责任。

分销商或批发商的职责和你想的一样：向所有制药公司采购药物，负责仓储和分销。他们确实承担风险。我说“买药”，就是他们真的买下来并持有库存，再把药分发到药房。

药房也和你想的一样，负责配药销售。有些药房公司已经和 PBM 合并，所以不能再把 CVS 只看作 CVS；它现在是 CVS Caremark，也包括药品福利管理业务。还有 Walgreens Boots Alliance，光看这个名字就知道背后是怎么回事。

可以这样理解药房市场：虽然很多人希望保留繁荣的独立药房网络，但实际上有几家大型连锁最重要。接下来是 PBM。那么药品福利管理机构为什么会存在？

戴维：这倒是个好问题。

本：过去有很多制药公司，也有很多保险公司。如果每家小型保险公司或每个雇主都得和每家制药企业分别谈判、争取最优惠价格，那就太麻烦了。PBM 为所有人代为谈判，因此提供了价值。

PBM 会建立所谓的药品目录，也就是一份药品和价格清单。如今发生了大量并购，市场不再那么分散，这种服务的重要性可能已经降低；但 PBM 仍然成为这个体系中一个关键、难以撼动的环节。

戴维：应该把它们看成代理人吗？这样理解对不对？

本：称它们为代理人，好像委托方可以选择另找一家。但你根本没法换。

戴维：实际上是 PBM 在定价。

本：这才是关键问题。先补充一些 PBM 的背景，再回答你。它们规模巨大，管理着 2.66 亿美国人的药品福利，而且这个数字还是 2016 年的数据，已经很旧了。基本上，可以说几乎所有美国人都通过 PBM 获取处方药。

过去有数百家 PBM，如今不到 30 家。实际上，三家企业就覆盖了约 80% 的市场：Express Scripts、CVS Caremark 和 OptumRx。OptumRx 属于 UnitedHealth Group。值得注意的是，Caremark 这个 PBM 和药房 CVS 在同一家企业旗下；OptumRx 则和保险服务商整合在一起。

戴维：所以这里也出现了纵向整合。

本：对。如果你想更愤世嫉俗一点，可以说 PBM 已经成了消费者获得药品的守门人。要是三大 PBM 里只有两家和某种药签了议价协议，医生就不会轻易开这种药。每家 PBM 都有控制权，几乎可以一票否决。

如果 PBM 说“我们不承保这个药或不和这家制造商合作”，医生不可能记住每家保险公司分别和哪些 PBM 合作、哪些 PBM 又提供哪些药。作为制药公司，你必须和三大 PBM 都谈妥，让药物进入它们的药品目录，并由它们处理报销。

还可以这样理解：PBM 就像一家只负责药品福利、而不负责其他保险业务的医保公司。你刚才问价格，那就要谈 PBM 议价和定价的主要机制：返利。制药企业通常要向 PBM 支付返利，这会降低药物的净价，但标价保持不变。也就是说，药品有个标价；PBM 按标价支付后，制药企业再返还一部分……

戴维：这套东西怎么能不被司法部查？

本：问得好。起初 PBM 数量很多，制药企业还能谈判，返利机制对它们有帮助。但如今 PBM 只剩三家，制药企业在多数情况下已经失去议价能力。我说多数情况，是因为之后我们还要谈谈例外。

返利金额非常高。Eli Lilly 曾公开表示，折扣和返利成本相当于胰岛素标价的 75%。如果总价的 75% 都要返还，那标价就不是实际价格。

戴维：哇，等等，返利最后给谁？PBM 自己留着，还是消费者拿到？

本：PBM 会说，大部分返利都转给了医疗保险计划。

戴维：对，消费者离这一切很远。

本：保险计划会说，他们会按某种方式把一部分返还给雇主，作为与雇主签订医疗保险协议的一部分。但这场争论错综复杂，超出了本期节目的范围。我听过一位受访者用一句很妙的话来形容返利：就像一场“藏香肠”游戏。

戴维：天啊，哇。

本：对，你说得没错。我从头到尾都没说过消费者能拿到返利。你可以看出来，患者需求信号、患者实际支付的价格，以及他们愿意为药物付多少钱，全都在层层中间商的混乱中丢失了。

戴维：哇。

本：这就是现在很多人去药房取处方药时的实际情况。

戴维：回到诺和诺德最终合并这件事，这就是美国市场推广侧的背景；另一边，基因工程带来了基础设施方面的变化，规模也因此变得越来越重要。此时两家公司已处于更加平等的地位。

1989 年 1 月，Novo 和 Nordisk 的合并终于宣布。运营公司和各自的基金会同步合并：两家基金会合并为一家，两个运营公司也合并为一家。

我花了些时间才弄清楚最终的经济权益比例。我认为合并后的比例是 Novo 62%、Nordisk 38%。Novo 仍然是规模更大的多数方，但这和十年前开始谈判时完全不同。那时 Nordisk 规模很小，Novo 基本上是说：“我们出现金把你买下来。”现在则更像一场六四开的真正合并。

本：太疯狂了。那两个分家出去、当了牛仔、自己创业的兄弟，虽然没有获得授权，却最终创立了更大的公司。

戴维：对，真不可思议。多年来，两家公司互相推动彼此创新。合并后的公司胰岛素年收入约为 10 亿美元，全球市场份额达到 50%。Eli Lilly 以 45% 紧随其后，Hoechst 占 5%。这直接说明 80 年代的市场增长有多快：胰岛素总市场规模约为 20 亿美元；十年前还只有 5 亿美元。

本：哇。

戴维：对，太惊人了。Novo 旗下的酶和其他业务暂时还留在公司，后来在 2000 年分拆出去。这些业务又贡献了大约 5 亿美元收入，但利润率较低，正如我们之前谈到的。之后几年，Novo 的 CEO 和 Nordisk 方面的 Henry Brenham 继续共同担任 CEO。Brenham 指出，面对日益整合的制药市场，他们仍然像个小不点；但这是一个“很特别的小不点，未来大概会在全球舞台上掀起一阵风”。

主持人指的是 80 年代末开始的大型制药公司并购潮。Glaxo 和 Wellcome 当时合并，Astra 和 Zeneca 也在那时合并，Sanofi 收购 Hoechst。这些都是数十亿美元规模的交易。当时的 Novo 和 Nordisk 看起来就像小公司。

事实上，华尔街和投资界认为，这次合并只是第一步。Novo 和 Nordisk 已经成为全球领先的胰岛素业务，接下来会并入某家新兴的多元化全球制药集团，或被其收购。

现在回头看，这很不可思议：诺和诺德管理层当时也同意这个判断，这确实是他们的计划。他们不急着行动，但认为自己最终需要并入一家规模更大的公司。

本：他们觉得大势已定，要想在变化中的市场运作，就必须扩大规模，因此打算并入大型企业。他们没想到的是，自己所在的市场会成为强劲顺风，帮助他们扩张到足够大的规模，而不需要被其他公司收购。

戴维：没错。整个 90 年代和 2000 年代，管理层一直在和一家又一家的大型制药集团谈合并或出售。幸运的是，一笔交易都没有成。与此同时，几乎没人注意到，包括他们自己在内，这家合并后的公司正乘着几股顺风持续增长：胰岛素市场扩大、胰岛素开始用于治疗 2 型糖尿病，以及基因工程解除了供应限制。

此后 15 年，营收和利润再次以每年 20%、有时超过 20% 的速度复合增长，公司全速前进。2000 年，他们与 Walmart 签下一项大型协议，首次获得美国退伍军人事务部医院系统的供货合同。这个医院系统规模庞大。

到 2003 年底，公司年收入已超过 40 亿美元，而且基本都来自胰岛素。记住，他们已经把 Novozymes 分拆出去，Novo 之前规模较小的其他制药业务也都不在了。就在这时，管理层终于决定出售公司。

2004 年，他们准备与瑞士公司 Serono 合并。管理层和运营公司董事会都同意了，只差基金会董事会批准。

本：而基金会是唯一重要的股东。

戴维：此前基金会董事会和公司管理层从来没有发生过冲突，双方始终保持一致。

本：这就像 Meta 的整个高管团队决定把公司卖给 Apple，最后只需要取得 Zuckerberg 的同意。情况就是这样。

戴维：基金会与公司的协议里有一项条款：公司董事会必须向基金会董事会提出“令人信服的商业理由”，证明合并或出售是企业在国际层面维持并扩大竞争地位的必要前提。

从管理层的角度看，正如我们刚才说的，行业里发生了大规模整合。在这种局面下，当然需要并入规模更大的公司。这就是为什么谈了十多年后，他们终于找到了合适的交易。

他们去见基金会董事会时，以为大家会看清形势、直接同意。基金会董事会却问：“我理解你们的说法，但你们有没有看看过去 15 年的营收和利润增长？你们真的认为，为了维持并扩大公司的竞争地位，必须卖掉或合并吗？真的确定？”

管理层回答：“是的。我们这些年不就是在为这个目标做准备吗？为什么要分拆酶业务？为什么要做这些事？难道不是为了最终出售吗？”基金会董事会说：“不如请你们带上财务顾问来做一场正式说明。”

本：看来我的橡皮图章现在不太管用了，我不确定了。

戴维：我女儿最近遇到不顺心的事，总会说“行不通”。基金会董事会也说：“行不通。”接下来，管理层分别在 2004 年 8 月和 9 月进行了两次董事会陈述，第二次相当于重新争取一次机会，但还是没能说服基金会董事会，合并案就此被否决。这和 OpenAI 的情况正好相反：这里的基金会要求公司继续作为独立的商业实体经营。

本：这个类比很有意思。我觉得这正是诺和诺德独特之处。要不是基金会按照明确的章程和使命保持控制权，这家公司早就被其他集团吞并了。

戴维：绝对如此，百分之百。如果没有这样的所有权结构，今天就不会有这期节目。

本：我不清楚当时具体条款是什么，但在上市公司领域，如果有人提出的报价比你当前的股价高 25% 到 30%，恭喜你，对方就能买下你的公司。但这件事没有发生。

戴维：没错。后来证明，这是一项极具远见的决定；当时几乎没人意识到这一点，我相信甚至基金会董事会也没有想到。Novo Nordisk 有一小群研究人员，由 Lotte Bjerre Knudsen 领导，正在推进一个很有前景的项目：GLP-1 受体激动剂。

本：这个词可真绕口，戴维。

戴维：确实。不过我相信很多人知道这个词是什么意思。就算不知道，也大概听过这类药物目前的商品名：诺和诺德推出的 Ozempic 和 Wegovy。

本：还有最近刚获 FDA 批准的 Rybelsus。

戴维：没错。

本：戴维，胰高血糖素样肽-1 受体激动剂到底是什么？它从何而来？

戴维：这确实是 Lotte Bjerre Knudsen 的故事。她在 1989 年加入 Novo，正好是两家公司合并的那一年。她刚本科毕业，作为科学家加入酶业务部门。我之前不知道这一点，直到昨晚你发给我一篇文章。

本：对。有意思的是，2019 年发表了一篇论文，题为《利拉鲁肽的发明：用于治疗糖尿病和肥胖症的胰高血糖素样肽-1 类似物》。这是一份 Lotte 的第一人称记录，讲述她的职业生涯、整个研发历程以及研究的起源，发表在公开可读的《ACS 药理学与转化科学》上。她亲自讲述了整个过程。文章的写法很学术、科学，但很棒的一点是，她成了这个故事的主角，也能亲自写下事情经过。

戴维：对，非常棒。我们会在资料中附上链接。几年后，她从酶业务部门转到糖尿病业务。记住，那个时候基因工程革命刚发生不久。她加入一个团队，负责筛选可能开发成 2 型糖尿病治疗药物的新化合物。

差不多同一时期，口服降糖药开始成为重要品类，例如二甲双胍。你可能听说过，它是 2 型糖尿病患者最常用的药物。这类药物是 2 型糖尿病的一线治疗方式，患者病情进展到胰岛素治疗前会先用它们。

诺和诺德在这个品类里没有药物。尽管它是胰岛素领域的领军者，Novo 和 Novo Nordisk 从未拥有有效的口服降糖药。Lotte 就在这个寻找新候选药物的团队里。

90 年代初到中期，Lotte 开始深入研究学术文献。当时有新研究发现，2 型糖尿病患者胰岛素分泌机制出问题，一个重要因素是名为胰高血糖素样肽-1 的激素，也就是你刚才说的 GLP-1。

研究人员认为，如果能让患者体内的 GLP-1 增多，就可以稳定他们的胰岛素分泌，从而治疗疾病。看起来很直接。你可能会想，那就像基因工程生产人胰岛素一样，用重组 DNA 技术大量制造 GLP-1，不就行了吗？没什么难的。

本：听起来确实简单。甚至直接吃点 GLP-1 不就行了？不管怎么把它弄进身体，我相信都会起作用。

戴维：对，没什么难的。问题在于 GLP-1 在体内只能保持活性约五分钟，之后就会被身体完全代谢、分解。健康人会持续产生 GLP-1，它会调节胰岛素分泌等功能。2 型糖尿病患者的这一机制失调了。你不能只把更多普通的人体 GLP-1 放进身体，因为它很快就会消失。

整个行业有很多人被这个问题困住，没人能找到可行办法。制药行业和学术研究界基本放弃了把它作为药物候选的想法。但 Lotte 认为，如果他们能让它起作用，就能真正帮助很多人，也能开发出一种好药。

她面临公司内外的巨大压力。大家都问：“你为什么还抓着这条路不放？为什么还在做？”几年后，到了 90 年代中期，管理层终于给她下了最后通牒：“你要么在一年内解决问题，让真正的药物候选进入研发管线，要么我们就关掉整个项目。”

记住，Novo Nordisk 是全球最专注于糖尿病研究的一流公司。就连他们也在想：“是啊，我们差不多要放弃整个项目了。”

本：真疯狂。那是哪一年？

戴维：1995 到 1996 年。

本：她从 1991 年左右就开始带领团队研究 GLP-1 了，对吧？

戴维：大概是那个时候。研究了几年，还是没有成果。她持续调整 GLP-1 分子。重组 DNA 技术可以用来改造分子。最终，她开发出一种名为利拉鲁肽的 GLP-1 类似物。类似物就是结构相近的分子；她把一条脂肪酸接枝到分子上，帮助它避免被身体分解。这就是重大突破。利拉鲁肽在人体内的半衰期最终达到 13 小时，而普通 GLP-1 的半衰期只有两分半钟。

本：这就有帮助了。

戴维：是啊。她因此满足了管理层的最后通牒。

本：它的作用机制非常有意思。你提到把脂肪酸接到 GLP-1 上，形成 GLP-1 类似物。基本上，接枝的位置必须非常精确，不能阻断受体；脂肪酸要附着在分子上，让它们一起移动。

脂肪酸让 GLP-1 能与另一种蛋白质结合，我相信发音是白蛋白。这是一种在血液中很常见的大型蛋白质。它能保护 GLP-1 分子，避免被酶降解；也能防止它迅速被肾脏清除，因为结合后的分子变得太复杂、太大，无法被过滤。它就像一辆大卡车在小路上颠簸行驶，分子因此受到保护。

戴维：对。我想她自己讲这个分子时，也用了“保护”这个说法。

本：没错。脂肪酸让分子变大，也让它能黏附到别的东西上。

戴维：有时候，身上有一层脂肪也挺好。

本：好了，半衰期达到 13 小时，这意味着利拉鲁肽最终可以每天注射一次，而不是每五分钟注射一次。

戴维：对，后来确实如此。不过，这类药物要上市，需要非常漫长的过程。1997 年前后，这是一项重大突破。Novo 认为：“好，我们要投资。这个方向很有前景。看看十年后能不能让它上市。”

他们开始走临床试验流程：先进行了多年的动物试验，再进入多个阶段的人体试验，等等。终于到了 2005 年，全球首款 GLP-1 类似物药物上市，用于治疗 2 型糖尿病。我说的是鼎鼎大名的 Eli Lilly 产品 Byetta。

本：但这不是基于 Lotte 的研究，是一条完全平行的研发路线。

戴维：对，不是 Ozempic，不是 Victoza，也不是 Wegovy，完全是另一种药。这可能是 Acquired 史上最离奇的巧合之一。

本：戴维，如果我打电话给你，说给我寄一只蜥蜴来，这事非常重要，你会照办吗？

戴维：知道来龙去脉后，我还真会，说的是一只真的蜥蜴。

本：你要讲的是这个？

戴维：对。

本：好，太棒了。

戴维：与此同时，Lotte 在 Novo 做研究时，美国退伍军人事务部医院系统的两位研究人员发现，希拉毒蜥——一种有毒的蜥蜴——毒液中含有一种激素，也是一种 GLP-1 类似物。它在体内的作用和 GLP-1 相似，而且不会在五分钟内被分解。

本：戴维，去给我抓那只有毒的蜥蜴，把毒素拿出来注射进我体内。就这么办吧，看看会不会有效。我完全不知道这主意是怎么提出来的，也不知道人们为什么会觉得这是好办法，但它居然成功了，太不可思议了。

戴维：确实不可思议。

本：1995 年，Daniel Drucker 把一只蜥蜴从犹他州运到自己的实验室，开始研究这种致命毒液。戴维，除了退伍军人事务部那边的研究外，你知道 Daniel Drucker 在哪里做研究吗？

戴维：我知道退伍军人事务部有位研究人员叫 John Eng，我相信他当时在布朗克斯的退伍军人医院。

本：我给你个提示。Daniel Drucker 不是退伍军人事务部的研究人员，他在一所大学工作。他当时，而且我想直到今天仍然，在多伦多大学从事研究。

戴维：太棒了，故事绕了一圈回到多伦多。

本：他还拥有 glucagon.com 这个域名，给自己增加了一点可信度。

戴维：我喜欢。

本：据我所知，当时有好几条平行研究路线，大家都在寻找天然 GLP-1，或寻找把它变成药物的方法。

戴维：这种天然存在的 GLP-1 类似物和人工改造的利拉鲁肽不同，最终确实成了候选药物。研究人员把它授权给 Eli Lilly，由 Eli Lilly 开发成 Byetta，于 2005 年上市并获得 FDA 批准。药物有效，也没有毒性，不会让人死亡。它是全球第一款上市的 GLP-1 类似物。

不过，它虽有效，却没有比二甲双胍等传统口服降糖药强很多。更重要的是，Byetta 的半衰期不如利拉鲁肽。患者每天要注射两次。如果你是 2 型糖尿病患者，病情还没发展到胰岛素治疗阶段，你可能会想：“我可以继续服用二甲双胍这类口服药，也可以试试这个新药，但得每天注射两次。我真的想这么做吗？还是继续吃口服药，等确实需要时再开始注射胰岛素？”

本：我每天口服一次复合维生素都经常忘记，要一个人每天做两次特别麻烦、侵入性又强的治疗，这会让行为习惯发生很大变化。

戴维：没错，需要很大的行为改变。

本：要记住，GLP-1 激动剂究竟在做什么。它只是提高身体自身分泌胰岛素能力的基准水平，让你的身体更像没有糖尿病的人。

戴维：对，没错。

本：但如果病情发展到一定程度，许多人仍然需要额外使用胰岛素。

戴维：对。时间来到 2005 年。2007 年，Lotte 和 Novo Nordisk 开发的 GLP-1 激动剂利拉鲁肽进入第三期人体临床试验。

本：没错。听过一期、二期、三期这些说法但不知道含义的听众，三期临床试验是其中规模最大、成本最高的阶段。我想引用 Alex Telford 的话。他写过一篇很棒的长文，介绍临床试验流程以及药物开发为何变得如此昂贵。我们会把链接放在节目说明里。这篇文章是我的主要资料来源之一。

他说：“通常，一期试验关注安全性并寻找合适剂量，受试者通常是健康志愿者；二期试验关注患者身上的初步疗效证据；三期试验则在更大规模的患者群体中确认疗效，并收集可靠的安全性数据。”

还要说明一下，一种药物全部研发费用中有 29% 花在三期试验。第一期占 9%，第二期占 12%，第三期占 29%；其余费用用于早期基础研究、药物发现、临床前研究，以及后期的一些监管审查。整个药物研发管线中，几乎三分之一的支出集中在这一阶段，所以进入三期临床试验是件大事。

戴维：我的理解是，大多数药物根本进不了三期。如果走到三期，说明前景很好。当然，这不代表一定会获批或一定有效，但这是个积极信号。

本：好问题。感谢 Alex，我们有现成数据。这里是临床前研究进入各阶段的概率：69%。也就是说，进入临床前研究后，超过三分之二能够进入一、二、三期。但每个临床阶段都会淘汰约一半药物：52% 能通过一期，36% 能通过二期，只有 62% 能通过三期。进入监管审查后，获批概率是 90%；不过从一期到三期的每一道关卡，都会淘汰大约一半的药物。

戴维：如果看药物从头到尾获批的概率，到了三期时已经走过很远了。

本：进入临床开发的药物中，有 69%。其中 36% 能通过一期，之后 13% 能通过二期，最后只有 8% 能通过三期。这一路淘汰了绝大多数候选药物。但正如你所说，能进入三期已经很重要，因为这意味着你已经走到了这一步，成为那 13% 的一员。

戴维：是啊。在临床试验中，Novo 已经知道、如今也开始得到证实：第一，利拉鲁肽会比 Byetta 更有效。第二，更重要的是，由于半衰期更长，每天只需注射一次。第三，人体试验开始观察并确认一件 Lotte 早在动物试验阶段就注意到的现象：注射很大剂量利拉鲁肽的老鼠会停止进食。它似乎影响食欲。如果老鼠摄入的剂量很高，真的会把自己饿死，拒绝进食。这个现象也出现在三期人体临床试验中。

本：不过这并不是必然，因为很多老鼠行为并不会在人类试验中重现。这个试验主要研究 2 型糖尿病的治疗效果，并没有专门研究减重。早期报告显示，这种现象可能也会在人身上出现，这是令人欣喜又意外的发现，但效果并不强烈。按照计划获批的利拉鲁肽剂量来看，它并不会带来惊人的体重下降，只是让人们服药后少吃一点。

戴维：不过这确实值得深入研究，尤其是此前许多其他降糖药反而会让患者体重增加。

本：对，那会让问题更加严重。

戴维：Lotte 和她的研发团队推动 Novo Nordisk 考虑另一条并行的 FDA 批准和商业化路径：依据临床试验中观察到的证据，把同一个分子利拉鲁肽作为体重管理药物来申请批准。

本：这就要向 FDA 申请另一项适应症，也就是希望获批用于第二种疾病。

戴维：没错。这个想法当时真的非常前卫。减重药物背负着极其严重的污名。

本：对，这种污名是真实存在的，但这里也有个有意思的疗效问题。Vox.com 说得很好：“减重药物不仅有危险的历史，人们对这种疾病也长期抱有偏见和污名；现在将近一半美国人受到这种疾病影响。”

尽管科学证据并非如此，肥胖症仍广泛被视为个人责任问题。历史表明，最有效的医学干预方式，例如减重手术（比如胃部钉合术），实际上是治疗肥胖症的黄金标准；但人们往往不选择它，而改用对很多人无效的饮食和运动。

这个结论已经被一再证明。你不能只告诉人们改变生活方式，因为很多人真的做不到。太多因素在阻碍他们，包括自身生理机制。还有一点挺有意思：当时的研究人员认为，不可能开发出既安全又有效的减重药物。

戴维：你说的是 Fen-Phen 吗？

本：对。早在 Fen-Phen 之前，七十年代就有安非他明，人们会服用兴奋剂，因为当时公认这就是减重药。

戴维：对。Fen-Phen 是一种兴奋剂类药物的组合。我想其中一种 phentermine 就是兴奋剂。

本：到了 90 年代，出现的是心脏病发作吗？

戴维：对，导致严重心脏损伤。

本：没错。那件事让 FDA 和正在研发减重药的公司都吓坏了。

戴维：是啊，那是场灾难。两个药物分别获批用于不同适应症后，医生自己产生了把两者合用的想法。大型制药公司当时觉得：“哇，减重药、神奇药物，上市吧。”

他们推动 FDA 加快审批流程，FDA 也照做了，因为这两种药分别都已获批。结果发现，合用会造成严重心脏损伤。我想大约有 600 万美国人服用了这种药，其中很大一部分人出现严重心血管问题。

本：太可怕了。这是最严重的一次，但四十年间还有七八种减重药，不是很危险，就是完全无效。许多制药公司都避开了这个投入巨大、深不见底的减重研发领域。

戴维：这就回到了节目开头提到的 Rockefeller 的父亲和蛇油推销员。这些东西背后有一种污名。

本：完全正确。用数字说明一下：每年减重药的销售额只有 7.44 亿美元。直到 2020 年，减重药市场都很小，因为基本没有什么有效疗法，而且所有人都害怕这个领域。这个 7.44 亿美元已经包括了利拉鲁肽的商业销售，而它当时已经上市六年。

为什么现在大家都对 Ozempic 如此兴奋？是不是以前的药基本都没效果？确实如此，以前没有既安全又有效的药物。人们心里有一道门槛：如果一种药能安全地帮助患者减掉至少 10% 的体重，市场才会真正打开。否则市场几乎等于零，因为患者觉得不值得折腾，制药公司也觉得不值得投入。

戴维：对，就像反应需要达到一定活化能才能开始。

本：没错。

戴维：再举一个非常贴近主题、能进一步说明这种污名的例子。就在 2005 年，也就是 Byetta 上市的同一年，时任 CEO Lars Sørensen 代表诺和诺德官方发表了对肥胖领域的看法：“肥胖主要是社会和文化问题，应该通过对社会进行彻底重组来解决。诺和诺德在这个领域没有业务。”

本：你可以想象，Lotte 和她的团队在公司官方立场是这样的情况下，还试图推动公司推出用于减重的利拉鲁肽。她大概会说：“听着，我看到这些患者服药后吃得更少了。”

戴维：对，这到底是怎么回事？Lotte 为什么坚持推动？她是一位出色、备受尊敬的科学家，职业生涯几乎都在顶着各种困难，研究用于糖尿病治疗的利拉鲁肽和 GLP-1。她为什么要推动这个？这和 Fen-Phen 的情况完全不同。

本：完全是这样。我们仍然不知道它的超长期影响，但至少我们知道，大规模人群服用几个月后，并没有出现心脏病发作。

戴维：对。Lotte 当然也知道这一点，因为这种药——就是同一种利拉鲁肽——已经经过十二年多非常严格的试验，从动物到人体，再到国际审批流程。过程中也有和其他药一样的问题。

本：老兄，2010 年那项临床试验涉及 32 个国家的 9,000 名患者。这是一项规模巨大、成本很高、接近两年的试验。

戴维：没错。她知道：“我们对它的安全性已经非常有把握，可以说没有多少药物能被测试得更充分。至少在中短期内，安全性不值得担心。”只是此前所有测试都是针对另一种适应症做的，但药物本身是同一种。

最终，她说服公司继续推进。2007 年，也就是 CEO 发表那番话两年后，Novo 将更高剂量的利拉鲁肽用于减重，送进人体临床试验。为什么公司的想法会这么快改变？如果能够获批、产品有效且安全，那么这个商业机会可能是制药行业史上前所未有的——前提是你真能打开这个市场。

在 2000 年代中期，大约三分之一的美国人口已经达到医学定义上的肥胖，也就是体重指数超过 30；三分之二的人达到医学定义上的超重。世界卫生组织估计，全球有 5 亿肥胖症患者。仅美国就有 1 亿医学意义上的肥胖人口，这是巨大的目标市场；全球可能超过 5 亿，甚至接近 10 亿。没有其他药物和疾病会影响这么多人，连糖尿病也不及如此。

和糖尿病一样，肥胖症在大多数情况下也是慢性疾病。没错，患者群体非常庞大，但他们可能也会终身服药。

本：这就像他汀类药物，或者许多慢性病治疗药物一样，患者需要终身服用。你说得对。这和开发疫苗、治愈丙型肝炎完全不同。无论好坏，这都能形成稳定、持续、反复产生的收入。

戴维：这就是年复一年持续产生的收入。2010 年初，Novo 最终获批上市治疗糖尿病的利拉鲁肽，商品名是 Victoza。Byetta 上市五年后，Victoza 终于在美国正式上市。记住，它只获 FDA 批准用于糖尿病。

当然，大家都知道减重临床试验正在进行，也知道这种药可能帮助减重。Victoza 上市后大受欢迎。它不只是超过 Byetta，成为市场领先的糖尿病 GLP-1 药物，还大幅扩大了整个市场。

Victoza 上市第一年销售额约 3 亿美元。到了 2011 年，也就是它上市后的第一个完整年度，销售额超过 10 亿美元。制药行业有个概念叫“重磅药物”，指的是年收入达到 10 亿美元的药物。

本：就像科技行业把估值 10 亿美元的公司叫独角兽。

戴维：对，制药业的独角兽。

本：比如 Lipitor、Humira、Advair，都是这样的例子。这些药取得了重大突破，面向足够庞大的患者群体。具体定义方式有很多，但通常都是你听说过的药。

戴维：没错。Victoza 上市后的第一个完整年度就达到重磅药物标准，速度非常快。显然，患者不只用它治疗糖尿病，也有人用它减重。

本：你可能会问：如果 FDA 只批准它用于糖尿病，怎么会这样？实际上，医生可以自行决定是否开超说明书用药。如果医生做了足够的独立研究或读过论文，理论上，我不认为药企可以提供营销材料或以任何方式影响医生。信息不能来自药品制造商；但如果医生相信这种药对患者有帮助，即使患者没有 FDA 批准的适应症，或者说，没有获批用于这种疾病，医生仍可以开药。

戴维：FDA 批准的适应症。

本：对，医生可以超说明书开药。

戴维：没错，这不违法。说实话，一部分情况是医生主动这么做，但也有许多患者主动找医生说：“嘿，我听说 Victoza 可以帮助减重。要怎么样你才会给我开？”

本：我看见广告说：“问问医生 Victoza 是否适合你。”所以我现在就在问你适不适合我。还要说明，医疗领域的一切都带有一个“有时”的限定。我刚才说的并非总是如此：医生不一定有完全自主权开超说明书药物。但我觉得这仍是个合理的理解方式。戴维，它没有那么有效。用 Victoza 确实能减重，但不一定能彻底改变人生。

戴维：对。2013 年底，Novo 向 FDA 和欧盟提交利拉鲁肽的正式减重版本 Saxenda，申请批准。它的剂量略高，大家对它的期待也达到最高点。Novo 的市值已经大幅上涨，因为市场期待 Saxenda 的表现，如今已超过 1,000 亿美元，但它没有成为轰动性产品。

这药确实成功，销售也不错。公平地说，早期 GLP-1 减重市场的很多患者，可能已经在用 Victoza。显然，Victoza 的大量营收实际上相当于提前实现的 Saxenda 营收。但本，正如你说，主要问题是：即使用了剂量略高的利拉鲁肽，从长期、群体平均来看，BMI 也只下降约 8%。这是有意义的改变，但还不够大。

本：研究过程中我一次又一次听到医生和业内人士提到，减重必须达到神奇的 10% 门槛。如果某种疗法能稳定帮助患者减掉至少 10% 的体重，市场就会发生转折。Saxenda 没达到这个门槛。

戴维：无论如何，2015 年成为公司的创纪录年份：Novo Nordisk 总营收达到 160 亿美元。对于一家专注于糖尿病及相关肥胖症药物的公司来说，这很惊人；但股价横盘了。

本：对，大约同一时期还发生了胰岛素定价丑闻。美国开始意识到胰岛素越来越贵，而且越来越多的人离不开它。这是整个行业的问题，涉及 Sanofi、Novo Nordisk 和 Eli Lilly。所有公司的胰岛素都涨价了，也都受到公众批评。与此同时，Saxenda 没成为市场期待的重磅药物，而且胰岛素价格承受着越来越大的压力；我还记得，当时公司换了 CEO。

戴维：对。我想 CEO 换人和这件事有关。你接下来要说的是，2016 年股价暴跌了 40%，实在惊人。现在是 2024 年初，这是一家市值 5,000 亿美元的公司；几年前，它的市值还远低于 1,000 亿美元。

本：对，但当时有一种非常危险的说法：这些 GLP-1 药物没大家想的那么神奇，至少业内人士是这么认为的。而且，他们唯一的胰岛素业务突然也遭到抨击。

戴维：2016 年 9 月，时任 CEO Lars Sørensen 辞职，由现任 CEO Lars Jørgensen 接任。

本：妙极了，太有丹麦特色了。

戴维：顺便说个很离谱的事。我们现在正在录节目，诺和诺德按市值是全球第 15 大公司。我为这期节目研究时，当然在 Google 搜索了 Lars Jørgensen。搜索结果前六条都是肯塔基大学游泳队教练的信息，因为他也叫 Lars Jørgensen。

本：真是低调到没人注意。

戴维：我相信那位游泳教练是位优秀、战绩辉煌的 NCAA 教练。直到第七条搜索结果，我才看到诺和诺德的 CEO。这就是这家公司被低估到什么程度。

本：太疯狂了。

戴维：总之，大约在同一时期，Novo 开始对新一代、改良型 GLP-1 类似物司美格鲁肽进行三期试验。我想读作 semaglutide。我们做了大量研究，还是没找到确定答案，也有人读成另一种发音。如果你知道正确读法，欢迎联系我们。

本：我们能找到的最可靠来源似乎读作 semaglutide。

戴维：对。

本：从 liraglutide 这个名字推测，这样读似乎说得通；我想还有 dulaglutide，所以我们就采用 semaglutide 这个读法。

戴维：如果你不同意，可以发邮件到 acquiredfm@gmail.com。司美格鲁肽比利拉鲁肽有几项优势。第一，它在体内作用时间长得多，所以每周注射一次就够了，不用每天注射。半衰期更长，对患者来说方便得多。第二，对近期商业前景更重要的是，它的减重效果是利拉鲁肽的两倍。长期 BMI 降幅超过 15%，远远超过你刚才说的神奇 10% 门槛。

本：对。舆论从觉得“这东西没用”，转向“这会不会是神药？”。

戴维：稍后我们还会谈到其他潜在益处。这个化合物——GLP-1 激动剂司美格鲁肽——就是 Ozempic 和 Wegovy。两者的活性成分相同，都是司美格鲁肽；Ozempic 是用于糖尿病治疗的商品名，Wegovy 则是用于减重的商品名。

本：简单说说它如何影响体重。肠道自然产生的 GLP-1 会传到大脑。这是一种会像其他激素一样在全身流动的激素，它会触发反应，告诉大脑：“我吃饱了。”它会让你感觉已经吃够了、感到饱足，也可能让你不再一直惦记饥饿。如果你总是想着食物、努力克制自己不放纵，有些患者表示，这种药可以让这种冲动安静下来，至少他们有这样的感受。

它还会延缓消化。大脑觉得饱的同时，因为食物通过消化系统的速度变慢，你的身体也确实会更有饱腹感。戴维，你提到减重 15%。研究人员仍在研究它为何起效，但目前认为这两种机制可能共同发挥作用。

正如你能想象的，食物在体内停留更久会让人不舒服。副作用自然包括恶心、呕吐、便秘等，而且这些副作用的报告并不少见。我听了许多相关讨论，其中一次是 Tegus 对一位心脏病学教授的访谈，他说大约六分之一的患者副作用严重到必须停药。

所以事情是这样的：我们还不完全清楚它为什么起效，但已经做了大量研究，知道它有效。你可以想象，如果吃的是热量密度很高、脂肪很多、难以消化的食物，副作用可能和这些因素有关……

戴维：而且食物会在体内停留更久。

本：没错，换成我也不想再吃东西。司美格鲁肽作为减重药最让我着迷的一点是，你不能坐在那里不停吃披萨和冰淇淋，还指望自己能减肥。宇宙的热力学定律依然适用。身体最终会保留摄入的可消化热量与消耗热量之间的差额。

服用者的反馈大多是这样的：他们并不是完全不想吃，而是不想吃大量食物，也不想吃热量密度很高的食物。它能在你不刻意努力，或至少不必像过去那样拼命努力的情况下，改变饮食习惯。这解决了几十年来一直争论的问题：肥胖究竟是行为问题，还是医学问题？如果药物能改变身体化学机制，同时也让行为自然而然地改变，那它实际上同时回应了这两种看法。

戴维：没错。2018 年，Ozempic 终于获批用于治疗糖尿病。2021 年，Wegovy 获批用于减重。Ozempic 上市的第一个年份，也就是 2019 年，营收就超过 10 亿美元。它显然会大获成功，而且不止如此。它的营收超过了当年的 Victoza，市场需求却远超供应。它原本可以卖得更多。直到现在，Ozempic 和 Wegovy 的营收仍受到供应限制。

顺便说一句，公司的财报电话会上也说，这种情况还会持续很长时间。药物需求将继续远远超过供应。不论他们建多少工厂，每次财报电话会都会反复告诉投资者：供应仍然受限。

戴维：是啊，挺有意思。现在对大多数刚认识诺和诺德的人来说，包括我自己，我几年前才开始了解这家公司。

本：那时 Lotte 和她的团队已经开始这项研究 32 年了。

戴维：对。我们现在可能会觉得：“哦，这是 GLP-1 公司，是减重药公司。”但不对。整整 100 年里，它都是糖尿病和胰岛素公司。可如今显然不同了：它已经成了 GLP-1 公司。这是从糖尿病和胰岛素研究自然发展而来，也得益于 Lotte 的工作，和制药行业里其他公司的发展路径完全不同。结果就是，胰岛素仍是诺和诺德的重要业务，但它现在已是一家 GLP-1 公司。

2021 年，Wegovy 作为司美格鲁肽正式获 FDA 批准的减重版本在美国上市。上市后一个多月，医生为它开出的处方数量，就已经达到 Saxenda 整个上市周期的处方总量。此前已经有人“滥用”Ozempic 来减重，Ozempic 的供应很快耗尽；之后 Wegovy 的供应也全部售罄。

本：2021 年 2 月，司美格鲁肽减重临床试验结束后、Wegovy 即将在美国上市时，《纽约时报》刊出一篇文章，直接把它称为改变游戏规则的药物。文章说，首次有一种药物被证明对肥胖症如此有效，以至于患者可能避开许多最严重的后果，包括糖尿病。媒体把信息大声传递给大众：这东西真的有效，简直是神药。

戴维：对。我们稍后会在分析部分详细讨论利弊等问题。先把公司的故事收个尾：它的市值基本垂直上升。2020 年，在这一切发生之前、Ozempic 刚开始推出时，市值已回升到 1,000 亿美元以上。2021 年夏天达到 2,500 亿美元；到 2022 年底升至 3,000 亿美元。要注意，当时市场利率大幅上升，股票和股票市场普遍下跌，但诺和诺德在上涨。

2023 年夏天，市值突破 4,000 亿美元，目前正逼近 5,000 亿美元。营收从 2019 年的 200 亿美元升到 2021 年的 250 亿美元、2022 年的 300 亿美元。2023 年前三季度的营收同比又增长了 30%。正如本说的，巨大的需求管线已经积压多年，供应仍然受限。

本：没错，真疯狂。戴维，你刚才把它称为 GLP-1 公司，这种转型已经发生了。看数据就知道：51% 的营收来自用于糖尿病的 GLP-1 药物，另外 18% 来自针对肥胖症的 GLP-1 药物。也就是说，69% 的营收来自司美格鲁肽或利拉鲁肽。真不可思议，这一切只用了十年。

戴维：没错，完全不可思议。

本：正如你说的，胰岛素仍是公司业务的一部分，但占比更小。再次说明，这是营收比例，不是利润比例。如今 22% 的营收来自胰岛素，另外 9% 来自其他业务，例如罕见病和血友病治疗。公司仍然极其专注，年净利润约 100 亿美元；它也是利润率极高的公司，处于整个制药业最赚钱的企业之列。目前公司有 55,000 名员工，已经是一家庞大的国际企业。

我想简单谈谈利润率。稍后我们会说，利润率其实不是最有意思的衡量指标，但既然我们每期节目都会谈，还是值得了解一下。它的毛利率比软件公司还高，大约 84%。Lilly 也是高毛利公司，大约 80%。作为参照，Microsoft 毛利率为 70%，Google 是 56%。

戴维：Google 的毛利率怎么只有 56%？他们肯定把搜索以外的很多业务也计入营收了。

本：我猜他们付给 Apple 的数十亿美元都计入销货成本了，包括流量获取成本。

戴维：也可能是基础设施和 Google Cloud 的成本。

本：对。毛利率达到 84%，比一般成功的大型制药公司高出十个百分点。公司的业务重点很集中，但规模庞大，盈利能力也超过其他同行。他们做到了看似不可能的平衡：如果让你从零开始规划，你会觉得总得在规模和利润之间作出取舍。

如果你只专注于一两种疾病，实际上都是代谢紊乱这一相关领域，你好像不可能既有这么高的营收，又保持如此惊人的盈利能力。但事实证明，他们选择的领域让两者兼得。

戴维：是的，而且情况可能更好。司美格鲁肽的半衰期甚至比利拉鲁肽还长，可以每周注射一次。它在体内的半衰期以天计算，会持续很久。记住，人体自然产生的 GLP-1 五分钟就会被处理掉。让 GLP-1 长时间在体内保持活性，意味着它能接触通常接触不到的其他组织。目前有迹象显示，这可能对那些器官有益。

如今 Novo 针对司美格鲁肽，也就是同一种药、同一种 GLP-1，开展了治疗心血管疾病、阿尔茨海默病、肾病等多种用途的临床试验。再次说明，这种分子已经通过 FDA 和欧盟审批流程，获准用于现有适应症；如今同一种药还显示出可能治疗其他重大疾病的证据。这简直像一份不断带来新惊喜的礼物。

本：确实有可能。一切都还很早，但它真的可能配得上“神药”这个称号。

戴维：确实可能。我要声明，我不是科学家，这只是我个人的想法：它可能成为人类的神药；而从财务表现来看，它已经是诺和诺德的神药，这一点毫无疑问。

本：毫无疑问。现在正好来谈几个更广泛的话题。先讲 GLP-1 药物目前的总体情况。第一要知道的是标价。在美国，Ozempic 用于治疗糖尿病的价格超过每月 1,000 美元，Wegovy 用于减重的价格超过每月 1,300 美元，都是保险支付前的价格。很贵，对吧？这笔钱不少。

在加拿大，Ozempic 每月当然只要 147 美元；在英国每月 93 美元。接下来我要谈的都是美国特有的问题，和美国医疗体系里的大多数问题一样。

这些药在美国怎么付钱？要看情况。富人如果没有保险，当然可以自费购买。我们看过很多新闻，说纽约富裕社区和好莱坞这类地方的使用非常普遍；但先把这一部分放到一边，接下来谈其他人。

首先谈私人保险。你可能通过雇主的保险获得保障。这正好引出美国医疗体系中两个最棘手、彼此紧密相关的问题：第一，激励是否一致；第二，决策的时间尺度。

美国私人部门员工平均在一份工作上任职 3.7 年。这意味着，保险公司平均每 3.7 年就会失去一位投保人；如果雇主更换保险计划，时间还会更短。因此，保险公司只愿意承保两类治疗：第一，能在 3.7 年内收回成本的治疗；第二，员工需求强烈到雇主认为必须提供，否则就会失去竞争力的治疗。

你大概已经想到关键问题了，戴维刚才也提到了：如果我现在减重，长期来看肯定会受益；但我的保险公司会因此降低成本吗？如果我患有肥胖症，之后几乎肯定会出现并发症；一旦病情加重，治疗成本可能是几十万甚至数百万美元。但这些成本不会落在你当前的保险公司或当前雇主身上。

戴维：天啊。如果我是保险公司，我会想：“太好了，这些费用以后都让 Medicare 承担吧。”

本：没错。对于这类慢性病患者，保险公司最终不必承担所有成本。这就是美国医疗体系激励机制问题的核心：双方的时间尺度不匹配。你一辈子都要关心自己的健康，但保险公司不会一辈子都为你承保。

戴维：保险公司只关心你预计会和他们保持保险关系的那段时间。

本：没错。例外是什么？就是保险方是美国政府的情况。我们来谈 Medicare。Medicaid 是另一个复杂得多的话题，涉及各州，体系极度分散，所以现在先不展开。我们先说 Medicare。

Medicare 是美国联邦政府提供的医疗保险，主要面向 65 岁以上人群，由纳税人出资。就在不久前——其实也不过 20 年前——Medicare 完全不承保处方药。Medicare Part D 于 2003 年通过立法，2006 年生效。它让 Medicare 能够承保药品，而不仅仅是 Part A、Part B 涵盖的住院和医生诊疗。

有意思的是，如今 Part D 在法律上不得支付减重治疗费用，而且法律里明确规定了这一禁令。有人试图改变这一规定；2013 年提出过一项法案，但一直没有通过。

戴维：有意思。你知道这是不是 Fen-Phen 事件造成的吗？

本：这是一部分原因，但我觉得更大程度上还是因为社会污名：人们会说：“你应该自己照顾好身体，应该改变生活方式。”

戴维：对。我能理解有人会说，为什么要让所有纳税人帮那些本来只要多运动就能改善的人买单？尽管事实已经证明，情况并非如此，也不是他们的错。

本：《华尔街日报》有段很棒的话：“20 世纪 90 年代中期，研究人员发现脂肪组织会释放蛋白质，向大脑传递饥饿与饱腹信号；这为把肥胖症视为一种疾病而非生活方式问题，奠定了坚实的科学基础。肥胖症患者体内的这套系统失衡，导致他们更难减重。即使有人成功减重，身体仍会启动生物机制，让他们难以维持体重。”

Medicare 有个很有意思的特点：我们退休后总有一天都会加入这个计划，脱离私人保险体系。这意味着长期来看，政府要承担我们的健康成本。真正有共同动机让我们保持健康的只有两方：我们自己，以及山姆大叔。对我们自己来说，维护长期利益很难，因为行为反馈周期太长。

我即使知道第二天会宿醉，晚上还是会出去喝酒，而反馈周期只有 12 个小时。人们经常作出有害长期利益的决定。问题是，山姆大叔能不能以某种方式解决这个问题？现在说 GLP-1 药物是不是神药、能否大幅减少晚年并发症，还为时过早。

戴维，你说过，目前正在研究这些药物是否能显著减少心脏病发作、中风、肝病和肾病。但如果最终证明这些效果都成立，提前投资、降低今后医疗账单，对美国纳税人来说就有巨大好处。我没有具体方案，也不是说政府应该给全国所有人都报销 Ozempic。我们还得等待研究结果，看看这些长期益处到底如何。

即使先不讨论道德问题——只问“如果有神药，每个人是否都应该拥有”——仅从经济角度看，Medicare 现在投资或许就有正回报，因为未来很多人需要膝关节置换、髋关节置换、糖尿病治疗、截肢和心血管手术。

戴维：对。这正是更广泛的社会辩论和问题核心。肥胖症会引发大量共病、疾病、健康问题和其他后果。这甚至还只是医疗体系内的影响，还没谈医疗体系之外的影响。问题是，现在承担一定程度的风险、药费和社会税收负担，能否换来今后的成本节省？

本：还有最后一点：付款方担心这些药物会带来多大的短期支出，这种担心不无道理。我们一直说，如今 40% 的人口患有肥胖症。这些药物的标价是每人每年 12,000 多美元。保险公司、雇主、Medicare 现在根本没有足够预算满足所有需求。即使供应充足，他们也会有意放慢承保进度，推动患者先尝试其他干预方式，因为一开始的花费会大得惊人。

戴维：对，现在正好可以谈谈 Eli Lilly 和其他也在推出 GLP-1 药物的公司。

本：好，给我讲讲替尔泊肽。

戴维：显然，其他大型制药公司并没有忽视诺和诺德这边出现的巨大机遇和现金流。Eli Lilly 现在已经推出一种获批用于糖尿病治疗的 GLP-1 药物，商品名叫 Mounjaro。用于肥胖症时，从早期减重数据来看，它似乎和司美格鲁肽效果相当，甚至更好。

本：替尔泊肽大致类似，也是 GLP-1 受体激动剂，但它还作用于 GIP 受体。也就是说，它把两种协同作用的激素机制结合起来。根据早期临床数据，它在减重方面至少略有效一些，也可能更有助于身体分泌胰岛素。

戴维：前景很好。它于 2022 年 5 月获批在美国用于糖尿病治疗。2023 年 11 月，FDA 最近又批准了它用于减重，商品名叫 Zepbound。2024 年可以关注一下它。

但这件事真正说明的是，Eli Lilly、Novo 以及其他几乎肯定会进入 GLP-1 市场的公司，很可能会像胰岛素行业一样展开竞争：产品会不断改进，公司会持续推动创新，并扩大供应。

市场需求非常庞大，因此 Mounjaro 可以大获成功，Ozempic 和 Wegovy 也会继续大获成功，其他公司入场后也能成功。Novo 自己也在研发新一代 GLP-1 药物，最重要的一个是 CagriSema。他们认为它的效果会达到甚至超过 Eli Lilly 的替尔泊肽。我认为，只要长期安全性得到证实，制药研发就像一个新的超级周期正在启动，正如胰岛素行业在过去一个世纪经历的那样。

本：对。这也说明，技术发展的时机已经成熟。多位研究人员几乎同时得出相似想法，这种情况在各个领域反复出现。Uber 和 Lyft 是现代的典型例子：蜂窝网络、GPS 和 iPhone 让以前无法实现的服务成为可能，多家公司几乎同时开始做同一件事。

我觉得当时科学发展到一个阶段，多方可以并行开发类似产品。现在，其他制药公司也开始追赶，争相进入这个领域，看看能否参与竞争。

戴维：完全正确。

本：如今的 GLP-1 药物还有一点要了解。谈糖尿病用药时，我一直想弄清楚：人们实际付了多少钱？因为正如我们之前谈过的，药品标价毫无意义。

戴维：至少在美国是这样。

本：对。很多报告称，保险报销后，人们实际每月大概支付 300 美元。还有一种交叉验证方式：有人告诉我，大多数雇主会要求员工承担药费的 20% 到 50%。如果标价是 1,000 美元，那就是 200 到 500 美元。

一方面，这仍然非常贵，每年自付 3,000 到 4,000 美元，可能相当于我在医疗费用特别高的一年里全部的自付支出。这是一笔很大的钱。另一方面，如果它能改变你的人生，似乎又是很容易作出的选择。

我们坐在这里很容易这么说，因为很多人根本拿不出这笔钱来买可能改变人生的药。因此，确实存在严重的可及性问题；不仅制造端供应不足，即使保险大幅补贴，仍然有很多人买不起这些药。

关于 GLP-1 药物目前的情况，我还想说最后一点：与很多先前药物相比，患者停药或未能持续用药的问题更突出。有些研究指出，服药一年后，最多有 68% 的人会停药。部分原因可能是价格、保险变更后不再承保、药品仍受供应限制而很难买到，或者副作用没人帮忙处理，患者最后受不了，就说：“算了，我不吃了。”

许多雇主和保险公司都在抗议：“人们都不坚持用这么贵的药，我们为什么要报销？他们一停药，所有益处都会消失，至少 90% 的效果会消失，体重也会反弹。”确实有一些现实问题需要解决：要用好 GLP-1 药物，处方时必须提供足够的支持，帮助患者理解和管理副作用，并作出必要的行为与生活方式改变，才能让疗效持续。

戴维：有意思，我之前没查到停药率这么高。

本：对，我在很多 Tegus 访谈中听到这个数字。肯定有对冲基金投资人想把停药率放进折现现金流模型里。进入分析部分之前，还得补充一下胰岛素市场的情况。我们之前说过，胰岛素仍占 Novo 业务营收的 22%。Sanofi、Eli Lilly 和 Novo 三大公司在这里竞争，而且长期以来不断改进，产品也越来越好。

我们还没谈到的是，经营胰岛素业务的吸引力已经彻底崩塌，而且这是最近才发生的。如果十年前问这些公司，这种收入流有多稳定、利润有多稳，他们大概会说很稳定，因为输送笔装置会不断改进，是专有技术，能给他们一定定价权；他们也会持续调整制剂，从而有机会为新的改进申请专利。

生产胰岛素并不容易，因为它来自活细胞。不是把几种化学物质倒进大桶里搅拌就行，而是要通过复杂的工艺生产。别人没那么容易突然进入市场、一下子把生产方法搞明白。这种看法过去相当普遍，我想这也是这些公司认为自己有很强定价权、后来却因此惹上麻烦的原因之一。

胰岛素价格争议就是一个例子。2021 年，美国官员指控 Novo Nordisk 在 2001 到 2019 年间与竞争对手同步涨价，涨幅超过 600%，损害了糖尿病患者的利益。Novo 当然否认了指控。他们指出，自 2017 年以来，净价格实际上下降了。很巧的是，他们只谈被指控的 18 年中的最后两年。

我对这件事的理解是：是的，价格确实大幅上涨；是的，我们都认为自己有很强的定价权；但现在不想深究。过去五年，尤其是过去两年，靠胰岛素盈利的机会基本彻底瓦解。公众强烈抗议后，监管措施出台了，胰岛素的销售价格现在受到实际价格上限的限制。

生物类似药也出现了。生物类似药基本可以理解为生物制剂领域的仿制药；这类药物由活细胞生产，而不是把化学品混合起来制造。传统药物有仿制药，生物制剂则有生物类似药。

生物类似胰岛素出现后，胰岛素业务的大部分利润被竞争消解掉了。现在 GLP-1 药物也会减少一部分胰岛素需求。过去五年左右发生的这三件事，共同形成了一场完美风暴，让胰岛素成为极其缺乏吸引力的生意。

戴维：有意思。正如我们整个故事里展现的，这并不是诺和诺德有意规划出来的。不过这对他们确实大有好处。在所有胰岛素生产商中，我想 Eli Lilly 是最早推出 GLP-1 药物的，但是真正开辟 GLP-1 市场、并在竞争者奋起追赶前受益最多的，是 Novo。

本：有些方面，他们正好在合适的时机颠覆了自己的业务。有人会说，哇，他们勇敢地自我颠覆了。但另一方面……

戴维：就像耳机插孔的事。

本：对。他们到底是勇敢，还是看出了未来胰岛素赚不到钱，所以该加速投入这个更大的市场，并追求差异化利润？我觉得时机恰好碰上了，但也可以有不同的解读。

戴维：对。我研究时没找到任何证据表明这是刻意策划的，应该只是巧合。

本：有意思的是，这些公司当初以为生物类似药不会轻易闯进来，把它们的利润都套利掉。后来胰岛素市场规模越来越大，竞争者也开始盯上它。这个奖品太丰厚，值得投入。

就像我们在 NVIDIA 那期节目里谈到的，如果城堡本身价值不够大，护城河再宽也没用。一旦城堡更有价值，你就需要更宽的护城河。我想是 1999 年吧，Eli Lilly 在美国的胰岛素销售额是 7 亿美元。到 2017 年，仅它的两款产品在美国就卖了 26 亿美元。

戴维：对，是它的两款胰岛素产品。

本：没错，从 7 亿到 26 亿美元，这说明这条收入流变得多大、多有吸引力，值得其他公司争夺。

戴维：确实。

本：好，我们来谈谈竞争优势吧。反正现在已经进入分析环节了。

戴维：好。刚听节目的朋友可能不知道，这套分析借鉴了我们的好友 Hamilton Helmer 和他的好书《七种力量》。书中讨论的是，一家公司如何在行业里持续获得高于竞争对手的差异化回报。

本：换句话说，怎样长期比最接近的竞争对手更赚钱？七种力量是：反向定位、规模经济、转换成本、网络经济、流程力量、品牌，以及独占资源。首先要说，我们讲的是制药行业，因此最值得重点关注的是“独占资源”。

戴维：对，这是一个由专利驱动的行业。

本：是的。诺和诺德持有司美格鲁肽专利，直到 2032 年才到期。在这个行业里，只要你拥有专利，而且能生产独一无二的药——这里不完全是一种独家药，而是两种——就能获得利润。说实话，令人惊讶的是，一旦专利过期，看看有些分析数据，利润不到两年就会蒸发。

这说的是生物制剂出现之前的情况。现在分子本身更复杂，也更难仿制，因为生产需要培养活体组织……

戴维：需要更多工程技术。

本：对，这会更多涉及流程力量，确切地说也涉及规模经济，因为需要更多资本。但从历史上看，制药业是一个由专利驱动、靠独占资源获利的行业。

戴维：没错。如果这个 GLP-1 超级周期持续下去，我认为它的演变会很有意思。胰岛素的历史也有类似之处：未来可能会一波接一波地出现可申请专利的创新和产品改良。是的，司美格鲁肽专利将在 2032 年到期。但如果 CagriSema，也就是诺和诺德正在研发的下一代 GLP-1 药物，真有他们认为的那种前景，届时就会开启新的专利周期；然后他们会继续开发下一代产品，像胰岛素那样一轮轮发展。当然，这确实属于独占资源。

本：对。专利不只保护分子，也保护给药装置，所以企业会持续改进给药方式。于是就会出现这种情况：医生不太愿意再开旧产品。新型注射笔一上市，医生往往会觉得“现在应该开这个”。围绕最新专利产品还会建立一个品牌，即使它比旧产品好不了多少。

制药行业的人可能会因为我这么说而生气。不过，除了分子专利，给药装置也能提供防御性优势。我还想知道，药品目录上的合同关系会不会也让既有关系变得根深蒂固。

当你规模很大时，这也属于规模经济。就算另一家公司推出了治疗同一疾病的类似产品，即便你的专利没有保护你，因为对方用的是不同分子；你可能已经和 PBM 建立了合同关系，锁定药品目录和分销渠道，其他公司也只能自求多福。

戴维：对。我觉得这属于规模经济，诺和诺德确实也有。大致有三个方面：研发和科研，因为这极其耗费资本；生产方面，正如本期节目大部分内容讲到的；还有市场推广方面，你不可能随便走进市场就开始卖药。

本：一种药平均需要 23 亿美元研发费用。

戴维：没错。生产端也是如此，还有刚才提到的市场推广端，你不能随便……

本：没错，单是研发一款药平均就要 23 亿美元。你得让某款药赚到非常多利润，才有希望覆盖成本。患者人数不一定非得很多，但收入规模必须足够大，才能弥补研发的固定成本。

戴维：对。这里应该可以排除网络经济。品牌力量可能也没有——虽然 Ozempic 已经成了非常热门的关键词。

本：我觉得实际上有品牌力量。通常制药业没有，但 Ozempic 是个例外。大约 18 个月前，我第一次听说 Mounjaro 时还想：“哦，估计是个仿制品。”这是我第一次深入研究制药业，我当时想，可能是哪个差劲的产品想蹭这波热潮，根本不是突破性分子。

研究表明，Mounjaro 的减重效果更好，作用机制也很相似，还多了一种机制，协同作用。但大多数人不知道这些。很多人只知道自己在《纽约时报》封面上看到 Ozempic 是突破性药物，也听过奥斯卡颁奖现场有人拿它开玩笑。

戴维：Jimmy Kimmel 当时提到过。对。

本：是的。我觉得这是很长一段时间以来第一次——或者至少是特别明显的一次——制药产品拥有了真正的品牌力量。

戴维：是的，比如 Tylenol 这类药，但 Ozempic 也开始进入这一类品牌。说句实话，几个月前我们刚开始讨论要不要做这期节目时，我对 Mounjaro 和 Wegovy 的看法也和你一样，以为它们只是差劲的仿制品。我简单查了查，发现：“天啊，Wegovy 和 Ozempic 是同一家公司生产的同一种药。”我真是个傻瓜。

本：就是同一种东西。

戴维：确实就是同一种东西。

本：通常剂量也一样。严格来说，Wegovy 的剂量更高，但两种药都有多个剂量规格。

戴维：而且 Wegovy 就是专门用于减重的。你说得对，Ozempic 已经变成了一个品牌名。

本：对，我还见过人把它叫作 Vitamin O 或 Oz。为了准备这期节目，我在 Reddit 上看了很久的 Ozempic 论坛。

戴维：我敢说你肯定看到不少有意思的内容。

本：确实。

戴维：转换成本也是一种力量。

本：任何药物都有转换成本。找到一种对自己有效的药后，你通常不愿意换。我服用盐酸西替利嗪治疗过敏已经 15 年了，我想它的品牌名是 Zyrtec。不，我不想试其他药。这个对我有效，为什么要换？

戴维：没错。尤其在这个例子里，大多数患者停药后体重确实会反弹。

本：是啊，这是最糟糕的事情之一。我还要补充一种力量：网络经济。

戴维：我刚才还说没有，但想听听你怎么解释。

本：通常制药业没有网络经济。但我认为，Ozempic 和用于减重的 GLP-1 药物有两个方面类似消费科技产品。第一是反馈循环短。开始服用 Lipitor 后，我不会立刻感觉到身体有什么变化，尽管血液里的胆固醇已经降低，某种可能危害健康的风险也减少了。

但当我减重时，会马上看到变化。如果我第一个月减了六磅，反馈循环就非常短。这和 Zynga 为手机游戏设计的即时反馈循环类似；这种心理机制如今也被各种消费科技产品用来创造即时满足感。Ozempic 也有这种效果。

第二点是我认为的网络经济：你会变成一个活招牌。公开说自己在用 Ozempic，多少还有点禁忌；但别人能看出你瘦了。它能通过口耳相传而迅速扩散，方式和大多数制药公司说的“病毒式传播”不太一样。

戴维：我完全同意。不过我想稍微反驳一下这个分类：我不认为这是真正的网络经济。我觉得它其实是非常强大的口碑营销，因为别人不会仅仅因为你用 Ozempic 就获得什么好处；但你确实会变成活招牌，所以这是显而易见的口碑营销。

本：我觉得唯一可能算网络效应的是那种禁忌感。如果我第一个用 Ozempic，会觉得不好意思；但如果另外一百万人也开始用，对我来说就没那么尴尬了。

戴维：对，比如 Elon Musk 发推说自己在用。

本：Wegovy。

戴维：没错，反正都是同一种药。

本：还有 Rybelsus，这是一种新的口服药。如果你不喜欢每周注射一次，他们已经能把司美格鲁肽制成每天服用一次的药片。这有点麻烦：必须空腹服用，之后 30 分钟不能吃东西；但对害怕针头的人来说是个选择。

戴维：我认为它的效果还不如注射剂，但把这种药物做成口服版本，仍然是了不起的工程成果。

本：这就是 Novo Nordisk 特别擅长的事：几十年来一直研究怎样让药物在体内以不同方式分解。GLP-1 的问题是，直接从口腔进入胃部后，无法被吸收到血液里，因为胃里的环境非常恶劣。难点是怎样让药物从胃进入血液，并在较长时间内持续发挥作用。

戴维：对，得把分子保护起来。

本：没错，这就是 Novo 的魔法。

戴维：哇，这里面有很多种力量。我觉得还没谈到的只有反向定位。有意思的是，或许最初可以这么说，因为 GLP-1 可能颠覆胰岛素市场；但我不太这么认为。

本：对。反向定位通常只存在于行业起步阶段，后来就不会再出现。我觉得我们一次次发现了这个规律： incumbent 通常不会做反向定位，初创公司才会这么做。

戴维：对。

本：我觉得医疗行业里的很多公司都拥有竞争优势，因为一轮又一轮的回报都流向了这些不断壮大的大型企业。我知道生物技术投资和创业是一回事，未来也会有新的颠覆技术，比如 CRISPR、基因与细胞疗法等。但至少在过去 30 年，医疗保健领域的回报一直流向大公司，这说明规模拥有很大力量。

戴维：没错。以后我们会在节目里更深入地讨论医疗保健，尤其是生物技术。我对这个行业的粗略理解是，初创公司主要负责药物发现，之后大型公司会为了市场推广能力收购它们。

本：对，也可能是签分销协议。但这种协议的大部分经济利益会被大型制药公司拿走，因为它们能帮忙销售——不过严格来说，销售渠道并不完全由它们管理。PBM 负责确保报销到位，让医生愿意开药；批发分销商负责实际运输药品。生物技术公司和制药企业签“分销协议”，是因为制药公司已经和另外两方建立关系，能保证产品大规模上市。

戴维：没错，这种模式可以追溯到 Genentech 和 Eli Lilly。后来 Genentech 被 Roche 收购。但最初正是 Eli Lilly 负责把 Genentech 的胰岛素推向市场，开启了生物技术初创公司与大型制药公司合作的模式。

本：好，那进入经营策略部分？

戴维：经营策略，开始吧。

本：我们前面已经几次提到，但这里值得特别强调：这家公司的业务集中度极高。他们有 85% 的营收来自代谢疾病。他们是按市值计算的第二大制药公司，只排在 Eli Lilly 后面。这很惊人：业务如此专注，市值却能做到这么大。要注意的是，按营收计算，他们并不在十大制药公司之列，实际上排第 20。

戴维：哇，我不知道他们排得这么靠后。

本：对，关键在估值倍数。它之所以是欧洲最大的公司之一，部分原因是人们看好它的未来，也看好它未来的盈利能力，而不只是营收规模。不过，它如此专注还能取得这么大的成功，仍然让我惊叹。

戴维：真有意思。我想到的主要经营策略启示也一样。这让我想起几年前我们做 Sequoia Capital 节目时谈过的一个经典理念，也就是 Don Valentine 的主张：瞄准大市场。找到一个大市场，进入其中，然后几十年如一日地专注经营。我们在节目里讲过很多这样的公司，但诺和诺德是一个特别纯粹的例子：一百年来只关注一种疾病和一类药物；如今增加了第二类药物，但它仍然是从第一类业务里自然发展出来的。

本：但有 60 年时间，这个市场其实并没有那么有吸引力。最惊人的是，1920 年到 1980 年间，市场主要是 1 型糖尿病。再说一次，他们让原本被判死刑的孩子重获生命、得以过上相对完整的一生，对全世界意义重大。但 1 型糖尿病当时真是一个巨大且特别有吸引力的市场吗？完全不是。

戴维：对，情况发生了变化。你说得完全正确。

本：Charlie Munger 曾经怎么说？他说，一生中很少有时候，你能确定自己是对的，也确信这项投资会成功。你可能在买入五年后才发现这一点，因为自己对它的理解逐渐深入。我觉得诺和诺德基金会的情况大概就是这样。他们逐渐意识到：“天啊，这不只是我们为世界提供的一项服务，这是全球最重要的市场之一。”

戴维：完全正确。真有意思。显然，我们当时不在现场，不知道这些谈话具体怎么发生。但从历史资料看，基金会似乎比当时的管理层更早看明白了。管理层离业务太近，想着行业共识，觉得必须合并、行业正在整合。基金会则认为：“不，这家公司正在乘着一股巨大的浪潮。让它继续增长、不断累积优势。”

本：你应该说说这个基金会的资金规模。

戴维：对。我真不敢相信我们之前没讲这个。Novo Holdings 是基金会持有诺和诺德和 Novozymes 股份的载体，它管理的资产，也就是基金会的捐赠基金，价值 1,200 亿美元。这让它成为全球最大的慈善基金会，规模超过第二名 Gates Foundation 的两倍。

本：不可思议。

戴维：确实不可思议。通过 Novo Holdings，基金会如今也成为全球最大、最活跃的生命科学和生物技术投资者之一。他们持有 80 多家其他公司的风险投资股份；除此以外，还向世界各地的生命科学领域发放大量资助，履行基金会的使命。这真是太惊人了。我们把它埋在节目这么深的地方才说，但这可是全球最大的慈善基金会。

本：有意思的是，它确实符合慈善基金会的定义。但另一方面，1,200 亿美元的资产差不多只是诺和诺德市值的四分之一多一点，而这 1,200 亿美元里绝大部分都是他们持有的诺和诺德股份。

并不是说：“天啊，他们拿出 1,200 亿美元现金去投资其他地方。”不是。假如 Jeff Bezos 把自己持有的 Amazon 9% 股份放进一个基金会，然后把它叫作慈善机构，那它一下子就会成为最大的慈善基金会，至少也能排在前列。

戴维：对，没错。

本：但这并不影响前面说的。

戴维：它仍然很厉害。

本：谈到基金会，在继续讲经营策略前，值得指出：基金会有正式写明的目标，而且目标里没有增长。它们能取得今天这样的增长，真令人惊讶。基金会现在的双重使命是保持稳定，以及支持科学和人道主义事业。

稳定是什么意思？我想是确保诺和诺德这家公司能够长期存续。很有意思，当你的明文使命是稳定，而人道主义事业是另一部分使命时，最终仍然可能成为市场领军者、创新者和高速增长的公司。

说到使命，诺和诺德有一个明确目标：不只是提供治疗，还要消灭糖尿病。2014 年有一篇论文称，利用干细胞可能真正治愈糖尿病，我想那是哈佛大学的研究。当时诺和诺德的首席医疗官回应说：“我们认为自己有责任努力预防或消灭糖尿病。如果这意味着诺和诺德要解散，那也没关系。”

我很难想象这话是否真的可信：高管的行为真的是为了治愈糖尿病吗？即使这会让营收归零也在所不惜？这难道不和诺和诺德保持稳定的使命相冲突吗？

戴维：你说那句话是 2014 年的吗？

本：对，可以说是上一届管理层。

戴维：而且那时 GLP-1 还没有变得这么重要。如果今天真能消灭糖尿病，他们仍然可以靠肥胖治疗药物成为欧洲最大公司，所以现在说起来很容易。不过我和外部人士聊过后，感觉在公司体系里，这个承诺能有这么真诚，已经很难得了。

本：对。我还找到一个数据：过去六年里，基金会发放了 45 亿美元资助。我刚才开玩笑说，其中大部分价值是诺和诺德股份，但实际流出的研究经费仍然很多。我觉得一个重要因素是，这些研究往往也支持诺和诺德公司未来想开展的方向，所以与研究者保持密切联系很有好处。

戴维：对，这里确实存在循环关系。

本：没错，这最终也符合保持稳定的使命。是啊，他们应该因为这些再投资而受到赞扬。

戴维：这确实是企业界非常独特的一种结构，对公司的历史产生了巨大影响。

本：对。谈到企业结构，管理层的激励机制也很有意思。我不知道你有没有研究过，但高管并不会因为股价表现而得到明显奖励。

戴维：有意思。我完全没研究过。

本：对。他们因此必须以不同的时间尺度思考，不会像主要靠股票期权拿薪酬的高管那样，希望在三到五年内把股价推高。

董事和高管的薪酬里不包括股票期权。业内人士告诉我，员工薪酬据说低于其他公司的同类岗位。我没弄清楚这是丹麦和美国之间的差异，还是公司有意排斥唯利是图的员工、吸引有使命感的人。

诺和诺德在糖尿病药物领域取得突破，似乎确实是使命驱动的。他们有一项薪酬政策，规定所有董事都必须持有股票。股票不是作为薪酬发给你的，但你必须持有。我觉得这和 Berkshire Hathaway 类似：我们应该用棍子，而不是胡萝卜来激励。

在 Berkshire 的例子里，董事没有董责险。要加入董事会，就得亲自承担公司行为带来的责任。这样他们会认真对待这份工作。诺和诺德的做法是：你不能免费拿到公司一大笔股权作为胡萝卜。

戴维：对，股票得自己买。

本：没错。你必须真正和公司所有者利益一致：公司发展好，你就分享升值收益；经营不好，你也会承担损失。

戴维：对。我想两种因素都有。我也确实觉得丹麦文化对此有影响。与美国相比，丹麦是一个社会主义程度高得多的国家。看 Lotte 的访谈时，她就谈到过这一点，有人有时会问她：“你不是靠发明 GLP-1 发财了吗？”她回答：“没有，我这一生从没要求过加薪。我是社会主义者，但你看看我们为世界做了什么。”

本：对，真有意思。问题是，这种思维方式是否促成了 GLP-1 的突破？其他制药公司当然没有投入同样的资源，也没有作出同样的决定、采用同样的时间尺度。一个合理的解释是，正是 Novo Nordisk 的专注和长远视角，才让几十年的工作最终开花结果。司美格鲁肽并不是凭空出现的。

它建立在 90 年代初就开始研发的利拉鲁肽研究之上，也吸收了他们此前研发长效胰岛素时积累的巧妙经验。一个合理的说法是，他们的长期视野、专注，以及在同一领域持续做精、反复改进一百年的能力，最终帮助他们发现了别人没有发现的突破。

戴维：没错。关键是长远专注。正如我们在节目里一再说明的，如果做到了这一点，就可能创造出伟大的东西。但这不代表你一定会成功；你还得有运气，也得在正确的领域做正确的事。不过，想建立一家真正伟大的公司，就必须有长期专注的心态。

本：对。在经营策略部分，我还想谈几个医疗保健行业和诺和诺德的有趣之处。其中之一是，诺和诺德选择了面向广泛人群、价格相对较低的药物路线，而其他制药公司走了不同方向。我知道你会觉得“每月 1,000 美元还算便宜？”很难接受。真正令人惊讶的不只是公司营收和业务重点高度集中，还在于它选择的领域是其他公司曾经避开的。

过去几十年里，制药业逐渐从面向大规模人群的药物转向专科药物。这些药通常用于某些特定类型的癌症，或罕见的儿童疾病，目标人群很窄，但价格很高。市场规模可能只有几十万人甚至更少；有些极罕见的孤儿疾病，患者仅有 300 人。

有些疾病非常罕见，治疗方法又能彻底改变人生或挽救生命，一剂药片、一次输液治疗或其他疗程，价格甚至能达到数百万美元，远不止每月 1,000 美元。

其他制药公司转向这个方向是可以理解的。这段历史值得稍微回顾一下：大规模人群药物的重大突破已经很久没出现了。上一次可以举例的，是三十年前左右用于治疗胆固醇的他汀类药物。HIV 和丙型肝炎也有重大突破，但离现在也已经过了一段时间。

戴维：和肥胖市场相比，这些市场都小得多。

本：和肥胖市场相比是这样，但它们仍然属于大规模人群市场。治疗数百万人时，第一，你可以采用不同的定价方式，药物价格也能低很多；第二，你能影响一大群人的健康。如今并不是每隔几年就会发现一种新抗生素或小儿麻痹症治愈方法。事实上，阿尔茨海默病研究者一直在努力，但临床试验令人失望。

三十年前有过一段辉煌时期，那时的小分子药物比较容易研发，可以通过混合化学物质来生产。但专利到期后，其他公司也能生产仿制药，低价卖给所有人。自那之后，我们就没再发现类似的产品了。因此，行业转向了生物制剂，也就是难以生产的复杂蛋白质。当然，现在也有新技术；但总体来说，行业确实发生了转向。我想可以概括为：容易摘取的果实都已经被摘走了。医疗保健的特殊性又让这个问题雪上加霜——各种因素叠在一起。

戴维：是另一种“复合”。

本：对。FDA 的审批流程是这样的：如果你能以规定的统计显著性证明获益大于风险，并且相比现有替代疗法有某种可衡量的改进，药物才会获批并取得相应的标签适应症。已有替代疗法的病症，想获得批准会更难。

戴维：这也是推动制药公司转向罕见病的另一个因素。

本：完全正确。回到 Alex 写的那篇文章，他提到一个“必须胜过披头士”的问题。如果一首新歌必须比《Hey Jude》或《Here Comes the Sun》更好才能发行，音乐行业就不会有创新了。当然不可能这样要求。

戴维：没错。

本：这个规则确实有道理。一旦某种疾病达到一定的可治疗程度，你就会想：“我投入这么多努力，回报还值得吗？”不如转去研究更有可能获批的药物，让数十亿美元的研发投入、数年临床试验，以及招募全部研究参与者的成本真正产生价值。

顺便说一句，如今临床试验的费用已经高得惊人。花钱的不只是试验本身。1953 年，一种药获批上市的总成本是 4,000 万美元，按通胀调整后计算。如今平均达到 25 亿美元。

戴维：哇。

本：如果大市场已经有一种足够好的治疗方法，再去开发针对大规模人群的新药，确实很容易让人心灰意冷。

戴维：对，有意思。你看其他大多数市场，只要市场够大，就会有强烈的资本主义激励，促使企业去造一台更好的捕鼠器。

本：没错。这就引出另一个经营策略主题：制药业是典型的风险投资行业。风险极高，但一旦成功，回报也极高；赢家得靠利润弥补所有失败项目的成本。事实上，它比典型的风险投资更严苛，因为很多研发项目要投资十多年，才可能看到成功产品带来回报。大家当时都惊讶：“天啊，Figma 写了四年代码才发布产品。”

戴维：四年？那根本不算什么。

本：司美格鲁肽没有最小可行产品这种说法。你可能得先投入几十亿美元，然后过几十年再看看是不是改变了世界。当然，过程中有阶段性关卡，但整体就像给风险投资行业增加了一两个数量级。我觉得最能说明问题的是，制药业利润主要来自表现最好的前 10%。如果有 100 个药物进入临床开发，大约 10 个能上市，而其中 1 个就贡献了一半利润，只靠一种药。

戴维：我的天，哇。你刚才说的和我们前面的计算吻合：只有 10% 的药物能上市。这就是幂律分布。

本：对。能上市的药物中，10% 贡献 50% 的利润。还有个惊人数据：即使药物已经获批，大多数药物仍然赚不回研发成本。

戴维：这也说明了为什么市场力量推动了行业整合。公司必须足够大、拥有足够的资本，才能承担这些药物研发管线的全部风险。

本：完全正确。企业必须有能力分散风险，或者拥有某种差异化优势，让自己比竞争对手更可能开发出成功产品。

戴维：也就是 Novo Nordisk。

本：对。没有重磅药物，制药公司就无法成功；即使有重磅药物，也未必就足够。

戴维：哇。

本：太疯狂了。好，我们现在进入医疗保健行业的整体讨论，我有些看法很想分享。我觉得这会成为 Acquired 的一个新篇章，因为这里有很多值得深入探讨的事。我们永远不可能完全理解这个行业，但学习它确实很有意思。

我觉得大家多少都意识到，我们在医疗体系里每多花一美元，能换来的额外效用越来越少。人们经常抱怨：医疗支出占 GDP 的比例已经达到约 17% 到 18%，高得惊人，而且每年还在上升；医疗质量却下降了，或者人均预期寿命下降了。大家都听过这种问题的某种说法。

戴维：表面上看，整个系统出了问题。

本：对。医疗保健占 GDP 的 17.3%。作为参照，1960 年这个比例是 5%。这不是稍微涨了一点；医疗保健从全国相对不起眼的一项支出，变成了最大的支出项目之一。既然花了这么多钱，大家自然会期待医疗系统提供相应的服务。

一方面，情况确实很糟。可以责怪的人和因素多得数不清，很难只归咎于某个个人或某家公司。这有点像公地悲剧：每个人都摊开手说：“我只能尽力照顾好自己，反正也不知道该怪谁，这个系统到底是哪里出了问题。”

你可以责怪行业垄断、监管俘获、太多中间商，也可以责怪新药上市门槛太高。但另一方面，这似乎也是预料之中的事：容易取得的成果都已经拿到了，所以要投入更多钱，才能再获得一点额外收益。

人们总拿 Eroom 定律取笑制药业，也就是“倒过来的摩尔定律”。它的意思是，制药研发每一代都越来越贵。不过半导体研发同样需要巨额投入。芯片处理速度每 18 个月翻一番；你看 EUV 光刻设备了吗？为了生产这类处理器，每一代的成本都高出一个数量级。我觉得把两者直接比较有点不公平。

我完全理解为什么在重工业，已经摘完容易摘的果实之后，想再多获得一点边际收益就会更加昂贵。但对于“医疗成本越来越高，得到的却越来越少”这个说法，我有些不同意见。

近几年，美国的人均预期寿命确实下降了，这很糟糕；明明我们花的钱更多了。问题不只是新增支出的边际回报下降，而是我们投入更多资金后，预期寿命反而在下降。遗憾的是，这超出了医疗体系本身能控制的范围。很多问题与心理健康和药物过量有关。有许多因素正在缩短人们的寿命，年轻人有时会因此少活 60 年，这显然会对整体数据造成巨大影响。

还有一个想法：从 1850 年以后，人类预期寿命每十年都大幅提高。看那些曲线图会觉得不可思议，好像每年都有一款神药、一个重大流程改进；也许是有人开始洗手、城市装上室内厕所，或发生了别的变化。人类预期寿命持续大幅提升。

那时我们还在治愈那些经常夺走儿童生命的传染病。等这些问题大体得到控制，至少是那些影响大规模人群的主要疾病；再加上抗生素、胰岛素和其他进步之后，同样是花钱，如果让一位 75 岁老人多活到 80 岁，和让一个 10 岁孩子活到 75 岁，对数据的影响非常不同。再加上容易取得的成果已逐渐耗尽，想让 75 岁老人多活五年自然会非常昂贵，尤其是当疾病本身分得越来越细时。

戴维：是啊，要再延长五年寿命，难度会呈指数级上升，因为患者可能同时有二十种并发症。

本：对。我们很少再能像发现抗生素那样取得包治百病的突破。也许要花 23 亿美元治愈一种黑色素瘤，再花 23 亿美元治愈一种胰腺癌。要治疗的疾病越来越细分、人群越来越小，医疗成本自然会继续上升。我们作为社会应该怎么应对？这是个值得认真讨论的问题。

这是从收益角度看的情况。也可能存在大幅降低成本的办法。比如出现某种技术，让药物开发成本大幅下降；又比如借助人工智能，将临床试验耗费的时间和资金压缩很多倍；或者在医疗体系某个环节把成本降低十倍、甚至一百倍。但目前医疗市场自由度不高，所以很难想象它像科技行业的其他生态系统那样发生这种变化。

研究时我还听到几个有意思的观点。过去一个世纪建立的医疗体系，主要是为了治疗急性疾病和传染病。看看现在的医疗体系：人病了就去医院，看病就找医生，身体出问题就做手术，得了传染病就吃抗生素。看看预期寿命曲线：那些建立这套体系、解决急性传染病问题的人，完全可以挂出一条“任务完成”的大横幅。他们确实成功了，而且成就惊人。

戴维：对，我们已经登上月球了。

本：人类生活质量已经高得难以置信；如今会致人死亡的原因，和 1850 年相比几乎完全不同。下一个前沿是慢性病。它们通常在晚年才找上门来，早期三十年、五十年几乎检测不出来，例如肥胖症导致糖尿病，或心血管疾病导致心脏病发作和中风。这些问题很不一样，需要全新的治疗、监管和付费方式。不能等患者病了才开始治疗，因为那时就太晚了。

在很多方面，我们建立的这套旧医疗体系耗费了 GDP 的 18%，但可能并不适合当下的新任务，也就是治疗更可能导致死亡的慢性病。我不知道该如何解决，但这是个很有意思的问题。

戴维：你做了比我多得多的医疗体系研究。你采访业内人士时，有没有感觉到这种转型正在发生？

本：医疗保健领域的问题很难，因为里面有很多流行术语。比如“价值导向医疗”，某种意义上听起来有道理：我们不应该为每一项零碎治疗分别付费，而应该为医生帮我治好疾病付费。不为干预手段付费，而为结果付费。

这会从医疗价值链的上游开始，促使各方思考：怎样以最低成本提供同样质量的服务、取得同样结果？这就是自由市场的运作方式。但医疗保健的定价方式是成本加价；我们在节目里谈过这种定价方式及其风险。所以虽然价值导向医疗可能有帮助，但我没有听到任何明确的解决方案。

我确实听到一种可信的反驳，回应“为什么医疗成本占 GDP 的比例越来越高”这个问题：我们使用医疗服务的频率越来越高。人们获得的、改善生活的医疗服务确实比以前多了，包括医生、药物和医疗设施。我几年前做过两次手术，其中一次是前交叉韧带手术，之后还做了大量物理治疗。

1980 年我能做这种治疗吗？也许可以做物理治疗，但手术大概会差很多，因为当时的医疗手段没现在好。1950 年我能做前交叉韧带手术吗？不行，我可能只能一辈子瘸着走。现在提供的医疗服务确实比以前多得多。

戴维：这个话题和我的家庭非常接近。我以前在节目里提过，我和 Jenny 都有遗传性癌症易感基因突变。我们接受的筛查，以及为了家庭规划、怀女儿和未来生育其他孩子而使用的医疗服务，如果放在几十年前，作为两个身体健康的三十多岁成年人，几乎不可想象。所以，对，我完全相信你说的。

本：好，我们现在谈到价值创造和价值获取了，因为我们正在对社会作出判断：这些经济效益值不值得？要不要正式进入节目的这个环节？

戴维：好。我们先从狭义的 Novo Nordisk 开始。这个环节会讨论一家企业为世界创造了多少价值，又获取了多少价值。

你怎么看？价值创造与价值获取。毫无疑问，过去一百多年里，这家公司为糖尿病患者创造了巨大价值，如今受益者已经远远不止糖尿病患者。创造的价值很大。同样毫无疑问的是，这家公司的市值达到 5,000 亿美元，年收入约 300 亿到 400 亿美元，而且利润极高；他们也获取了大量价值。

本：很多人会问制药业是不是赚得太多。这是常见说法。在我们做过的其他节目里，很少有这种道德判断。我们会说：“公司应该尽可能赚钱。”天啊，Visa 赚了这么多钱。那话里多少有点开玩笑。

但医疗保健不一样，因为人们期待它服务公共利益。医疗企业赚钱太多时，你会觉得：“嗯，我不太确定这是不是好事。”这很有意思，我觉得人们评判企业时，起点和其他行业不同。

有一点很明确：这类业务需要巨额投资。只看利润率很愚蠢。我之前提过这一点。他们最终成功销售的产品毛利率很高，这本来就应该如此。

戴维：对，这还没有把过去多年投入的研发算进去。

本：还要考虑那些没有卖出去的药物，它们产生的研发成本和所有失败项目，都会低于收入线。赢家赚到的所有利润，不仅要支付这款药全部固定研发成本，还得填补其他药物研发失败的亏损。实际上看制药公司的投入资本回报率（ROIC），数字并没有高得惊人。全行业大约是 13%。先暂时把 Novo 放在一边。

和卡车运输、广播、电子产品等行业相比，这个水平完全一致，联邦数据也能看出来。重磅药物能让公司赚很多钱，但这并不是全部情况。真正的问题是，整个行业是不是赚得太多？不是。过去到 2000 年以前或许是这样，但现在的 ROIC 数据并不特别亮眼。

事实上，有些人会说，制药业的效率越来越低，资本家可能不该把钱投进这个行业，因为专利保护期内药物能带来的利润，已经不足以提供足够的投资激励。你应该把钱按指数投资在制药行业吗？可能不应该。这个行业回报稍好于其他行业，但未必好到值得承担把所有资金投进去的行业风险。

戴维：你说得我都开始庆幸自己选择了科技行业。

本：但 Novo Nordisk 的表现远远超过同行。一个很有意思的趋势是：过去 50 年，整个制药行业的 ROIC 一直在下降，但公司之间的差异越来越大。按投入资本回报率来算，Novo 远高于制药公司的中位数；与此同时，也有一些公司表现极差。有意思的是，好的公司越来越好，差的公司越来越差，而整个行业创造回报的能力都在下降。

戴维：是啊，真有意思。我很想把这期节目的启示总结为“长期专注”，但我觉得我们还得继续了解这个行业，多听业内人士的意见。如果这条原则总是成立，那为什么没有更多 Novo 这样的公司？

本：对。另一个可能是，在大市场里持续复利增长。即使他们没有有意这么做，也很明显，Novo 过去的很多工作让他们比其他人更早、更深入地理解了一些重要问题。或许他们偶然发现了持续复利增长有多重要，这很有意思。整个医疗行业里，制药业的营收只占大约 13%。我本来以为，既然大家这么讨厌大型制药公司，这个比例会更高。

戴维：这是医疗保健行业总营收的 13%？

本：对。

戴维：也就是说，医疗保健行业 87% 的收入都不是制药公司拿走的。

本：没错。如果让你选：以后再也没有药物，还是再也没有医生，你会选哪个？

戴维：哇，这是个好问题。我之前完全没想过。

本：当然，这是假设性的荒唐问题。

戴维：对，完全是假设的。我想到 Jenny 和我家的情况，肯定两者都不能缺。

本：没错。但你觉得药物只创造了医疗保健总价值的 13% 吗？

戴维：不，肯定不止。

本：真是不可思议。

戴维：药物创造的价值肯定远高于这个比例。

本：尤其是新增价值。未来用于改善人类健康和生活质量的投资，有些会来自新型手术，有些来自新型医疗设备，但肯定不会来自新的行政账单处理方式。

戴维：也就是公式中间那四个中间商。

本：对，怎样更高效地把药从 A 地运到 B 地，再想出一种更巧妙的方法来扩展药品目录，把钱从这个口袋挪到另一个口袋。医院占整个医疗保健行业营收的 28%——如果把它们开出的药物成本扣除之后来看——这个比例很高，但医院也创造了大量价值。

医疗服务，比如医生诊所，占 26%。它们也创造了很多价值。但医院和医生服务的价值合起来真的有突破性药物的四倍吗？还有健康保险。健康保险的行政成本占 8%。

戴维：这是一个规模特别特别大的数字。是啊。

本：没错。

戴维：不过，健康保险的行政成本其实已经快追上制药业了。

本：话说回来，在整个生态系统里，到底谁在承担风险？只有制药公司。谁在承担创新风险，让东西变得更好？其他所有人打的赌，大概都会赢。无论医院还是保险公司，它们的投资基本都会带来回报。

有意思的是，如果你看看制药公司的净利润，比如规模最大的 Pfizer，利润会大幅波动；即使公司业务多元化，也会起起落落。有些年份利润很少，有些年份很多。承担风险、尝试创新的人，本来就应该是这个结果：有时成功，有时失败。

顺便定义一下保险公司：在好年份收钱，在坏年份承担大额损失。理想情况下，平时收来的保费足够多，就算遭遇飓风造成理赔，也还能在赔付后留下一些利润。但如果看大型保险公司的净收入，真的会出现这样的情况吗？不会。

戴维：对，这并不意外。美国的健康保险其实不是保险，而是获得医疗服务的通道。

本：完全正确。过去几十年里，我们经历了最严重的一次医疗危机：新冠疫情。大型健康保险公司的利润怎么样？持平了，甚至还增长了。我们不是来谴责谁赚钱，也不是反对资本主义，但我觉得应该实事求是地说。

健康保险公司实际上并没有在灾难发生时作为最后出资人承担全部风险。真正承担风险的是政府，也就是纳税人。大型保险公司和 PBM 在好日子里赚取丰厚利润，但坏结果最终由纳税人买单。

如果我认为这些中间商像制药公司一样不断创新、承担风险，我会对他们宽容一些。但保险公司、PBM，甚至医院和药房都发生了严重整合：医院往往形成地方垄断，价值链其他环节则成为三家企业控制的寡头市场。这些利润被模糊处理，也受到保护。

戴维：你说的是，制药公司才是真正入场搏斗的人。他们确实在尝试。

本：没错，不管你对它们或其他人有什么价值判断。有些年份制药公司的利润确实特别高。老实说，Novo Nordisk 多年来的利润表现也远超许多同行。我们完全可以认真讨论：医疗保健企业是否应该像 Novo Nordisk 这样拥有惊人的 ROIC？但我觉得，生态系统中还有许多参与者，显然不该拥有这么大的规模和这么高的利润。

戴维：我没有异议。好，支持 Novo。

本：没错。说实话，至少和它们的社会声誉相比，我也支持制药业。我觉得医疗行业里有很多参与者声誉很好，也可能确实应得这样的声誉。但制药业声誉这么差就很奇怪，因为真正推动创新、尝试改变人类未来健康轨迹的正是它们。

戴维：对。这也是许多科学家，包括 Lotte 和 Novo Nordisk 的许多员工，选择在那里工作的原因。

本：好，最后总结一下这一部分。听众们，这一切都非常复杂。我每次很想说“某一方或某种机制简直太愚蠢了”——这期节目里我可能说得太多了——但后来都会发现，有个很合理的解释说明这套机制为何存在、也没那么糟。研究这件事让人有点烦恼，不过也能解释美国体系为何发展成今天这样。

总结价值创造与价值获取时，有件事值得大家琢磨一下，看看能否把矛盾解释清楚。患者普遍觉得药太贵，也不理解药价为什么这么高，想要药时又买不到，于是觉得自己受到某种勒索。但与此同时，制药公司的股东觉得公司其实并没有赚那么多。

本：如果看整个行业，制药业的投入资本回报率也许略高于其他行业，但基本差不多。把这两种看法放在一起，确实很奇怪。好，戴维，你来谈谈看空和看多的判断吧。我们前面已经谈了很多，可以简单一点。

戴维：对。就 Novo Nordisk 而言，我觉得很简单：GLP-1 会不会成为下一个超级周期？如果会，这就是看多理由。

本：没错。即使 Lilly 的 Mounjaro 和 Zepbound 便宜 30%，或者效果更好，所有公司都能生产很多药，货品还是会马上售罄。

戴维：这个市场足够容纳所有人。进入这个领域的壁垒非常高。包括 Eli Lilly 在内，会出现多家竞争者，但需求和利润足以让大家都成功。看空理由则是：由于健康风险、疗效不足或其他原因，这种药物长期未必能兑现预期；或者它无法像胰岛素那样，带来持续数十年的增长。

本：对，我觉得这说得非常准确。我来讲几个数字，说明一下这个机会。如果司美格鲁肽能成为真正的超级重磅药物，AbbVie 的 Humira 就是个例子。自获批用于 11 种不同适应症以来，Humira 的终身销售额已达 2,000 亿美元，覆盖多种炎症和自身免疫性疾病。

实际上，如果有一种药利润很高、竞争者很少，你并不需要非常深的研发管线。专利能给你很大的保护空间，再围绕药物建立品牌，并为它申请很多适应症，而且这些适应症都对应庞大患者群体。如果药物足够重磅，十年间即使研发管线不深、业务不多元，也能一直赢。未来十年，司美格鲁肽和替尔泊肽或许能让 Eli Lilly 和 Novo Nordisk 都拥有这样的药物。

戴维：对，而且随着之后的创新和改良，可能会持续十年以上。

本：是啊，Eli Lilly 的研发管线里有一种叫 Retatrutide 的药物，是三重激动剂，也就是在现有基础上再增加一种激素。我认为，只要 Novo 能和 Eli Lilly 保持并驾齐驱，不断推出更好的药物，两家公司都有机会拥有下一个 Humira，甚至比 Humira 大得多的药物。到底能防守多少年仍是个开放问题，但至少未来十年应该有机会。

还有一项你没有明确提到、但你说“长期可能有未知风险”时大概想到了的问题：早期研究显示，与单纯节食和运动相比，GLP-1 用药者可能流失更多瘦体重。一般减重时，瘦体重大约占减掉体重的 25%；这些早期研究显示可能达到 40% 左右。

看空理由之一可能是，几年后我们发现：“天啊，对一部分原本可以靠节食和运动减重的人来说，这种药的效果其实更差。”但如果你患有肥胖症，即便瘦体重流失比例较高，减重可能仍然更好。我觉得目前还不清楚：是否存在这样的隐患，或者这个隐患是否严重到足以改变整个局面。

戴维：对。结束前还值得快速提一下一个潜在隐患：有人担心这类药会引发自杀念头。根据我们目前查到的研究，这似乎不是主要风险，特别是从大型人群研究来看；Novo Nordisk 也这么说。监管机构尚未指出这是一个实际问题。但这一说法已经流传开了，我们不想讲完整期节目却不提它。这可能是这种药的一项潜在风险。

本：对。虽然我不太想就这样结束，但这个话题已经讲得很充分了，我们该聊点有趣的，比如个人推荐。

戴维：好。个人推荐环节开始吧。对于刚听 Acquired 的朋友，尤其是新一季开播时，我们每期节目最后都会玩这个环节，纯粹为了好玩。

本：我有两个推荐。

戴维：太好了，我也有两个。

本：第一个是我妻子圣诞节送我的 Noxgear Tracer 2。我想这是家总部位于俄亥俄州哥伦布市的公司。这是一款跑步背心，还带几盏可通过 USB-C 充电、防水的灯。它非常轻，穿起来很合身。

戴维：很适合西雅图。

本：我知道。我最近带宝宝外出散步时，冬天跑步都会穿它。

戴维：你给我发过一张照片，你整个人都亮起来了。我当时想：“哇，本真是给自己买了不少装备。”

本：你穿成这样，别人很难撞到你。你还可以买一个可选灯具，卡在背心前面，有点像车头灯，但戴在胸前。跑步时几乎感觉不到它，却能把前面的整条路照亮。如果你住在我这样的地方，下午 3:30 到第二天早上 8:30 天都黑，这个装备能让你出门，还能让别人看见你。

戴维：不错。我猜丹麦会有很多听众对此感兴趣。

本：没错。我很推荐给丹麦和瑞典的 Spotify 同事们。

戴维：好。那是我的一个推荐。

本：第二个是节目好友 Ian McCormick 推荐的。他发短信给我说：“我听了节日特辑，想推荐一部节目。去 Apple TV+ 看《神之水滴》（Drops of God）。我已经看了三集，太棒了，非常精彩。”

如果你不喜欢看字幕，这部剧可能不太好入门，因为故事发生在法国和日本，里面有法语、日语和英语，大部分时候都要看字幕。但它讲的是一个很美的故事，关于葡萄酒、家庭和爱。剧情有很多意想不到的转折和戏剧冲突。我强烈推荐。

戴维：真有意思。看来 Apple TV+ 最近有一些好剧。

本：我最近很喜欢。

戴维：不错。我要特别感谢你。过去几周，因为你的推荐，我读了 Hugh Howey 的《羊毛战记》，它是 Apple TV+ 剧集《羊毛战记》系列的第一本书。我比起看电视更喜欢看书。太棒了，这本书写得真好，现在已经成了我最喜欢的科幻书和系列之一。

本：挺有意思的。我一直没读那本书，因为不想提前剧透太多剧集内容，但我听说书和剧的差别其实很大。

戴维：我读完后也觉得很可能是这样。我很期待继续读这个系列。我的推荐有两个。第一个是个很应景的线下活动，是我妻子 Jenny 的来宾推荐。旧金山芭蕾舞团——她在那里工作——今年新一季开幕时会首演一部新作品。1 月 26 日将在旧金山首演一部新芭蕾舞剧《凡人》（Mere Mortals）。

这很酷。她说：“你一定要在 Acquired 里提一下。”作品以 AI 为主题，用潘多拉魔盒作比喻。音乐由英国 DJ Floating Points 创作，是一部非常现代的芭蕾作品，由一位优秀的新锐编舞家编舞。旧金山芭蕾舞团还会在歌剧院举办演后派对，应该会很有意思。Jenny 和我会去，我想我们会参加 1 月 26 日的首演。演出一直持续到 2 月 1 日。

本：听众们，戴维和 Jenny 以前住在西雅图，Jenny 在当地参与芭蕾舞团。我曾去过芭蕾舞演出的场馆参加活动，能和舞者一起、在他们演出的地方参加派对，感觉特别棒。我非常推荐演出前后的相关活动。

戴维：是啊。在所有古典艺术形式中，芭蕾非常年轻、现代。舞者都是运动员，身体素质堪比 NFL 球员。他们也很年轻，所以比许多其他古典艺术形式更有新鲜活力。总之，我很喜欢。Jenny 的整个生活和职业生涯都围绕着芭蕾舞。第一个推荐就是这个。

另外两个是我在节日期间坐飞机时看的东西。我想其中一个是 Acquired 听众推荐的。那段时间我看了《黑莓》（BlackBerry）电影，你看过吗？

本：没有，但我不敢相信演 Dennis 的那个人竟然在里面。

戴维：我知道，太棒了。真的拍得很好。电影里的 Dennis 是《费城永远阳光灿烂》的演员。我是在飞机上看到机上娱乐系统里有这部片，心想：“好吧，随便看看。我对 Research In Motion 和 BlackBerry 也不太了解。”结果电影拍得很好，我很喜欢。

它也讲了一个很好的商业故事。我们经常被问：“你们能不能讲讲失败的公司或警示故事？”在 Acquired 里不太容易做到，因为很多公司还在经营，而 RIM 也还在。BlackBerry 是个好例子，因为它显然失败了，这件事没有争议。

本：你看到给 iPhone 加装的实体键盘了吗？

戴维：没有。

本：有人发布了一款实体键盘。各位怀念 BlackBerry 手机的老粉丝，你们怀念按键的咔哒声吧。我想这款产品可能就叫 Clicks。

戴维：哦，不错。

本：还有很多人对本期节目贡献巨大，得向他们致谢。最近我们越来越常这么做，很开心，之后应该会继续。一开始特别感谢 PillPack 的创始人 TJ Parker 和 Elliot Cohen，他们非常慷慨，愿意花时间和我们交谈。

戴维：PillPack 是一家很酷的公司，几年前被 Amazon 以超过 10 亿美元收购了。

本：大概是这个价格。后来它成为 Amazon Pharmacy。我认识一些人在用，大家都很喜欢。还要感谢 CoverMyMeds 和 AndHealth 的创始人 Matt Scantland、Blink Health 的创始人 Geoff Chaiken，以及摩根大通医疗保健业务 Morgan Health 的 CEO Dan Mendelsohn。我和 Dan 以及前面提到的几位聊得很愉快，和他们交流了很多我们认为本期必须讲清楚的重点。

还要感谢节目好友 Kate Karames，她职业生涯一直在不同制药公司工作。最后也要感谢我为本期节目阅读的几份资料：Nikhil Krishnan 写的 Out-Of-Pocket 新闻简报，用很容易理解、有趣的方式介绍医疗行业；以及节目好友、Fidelity 投资组合经理 Tom Williams 的一封股东信。

戴维：对，Tom 很棒。

本：还有 Drug Channels Institute 发布的一些公开文章，以及 Ashwin Varma 发给我的一些很有帮助的私信。他提供了不少关于制药业盈利能力——或者说投资资本回报率其实没那么高——的资料。

他是一名医学院学生，之前在 Lux Capital 工作过，所以既了解资本运作，也了解医学。还有 Alex Telford 在 GitHub 上写的一篇极其精彩的长文。关于药物开发行业为何发展成今天这样，这篇文章帮助我建立了非常好的理解，甚至超过我读过的其他任何资料。也谢谢 Alex。你可以在 acquired.fm/email 注册新节目通知，也能在那里收到后续内容、勘误和下一期的预告。

也欢迎去听 ACQ2。我们会在那档节目里采访不同的人，也会对感兴趣的话题做后续访谈。我们或许会聊医疗保健，也可能采访感兴趣的 CEO 或投资人。在任何播客播放器里都能找到。

听完本期后，欢迎在 acquired.fm/slack 和我们讨论。如果你想买 Acquired 周边商品，可以去 acquired.fm/store。我现在就穿着他们的 T 恤，欢迎去看看。听众们，下次再见。

戴维：下次再见。