迷幻药与神经刺激：大脑重塑 | Nolan Williams 博士
Psychedelics & Neurostimulation for Brain Rewiring | Dr. Nolan Williams
嘉宾：Nolan Williams
全文文稿 · 按对话顺序保留完整内容，深入理解上下文。
§01文字稿 — 第 1 部分
Andrew Huberman: 欢迎来到 Huberman Lab 播客，我们在这里探讨科学，以及基于科学的日常生活工具。我是 Andrew Huberman，是斯坦福医学院神经生物学与眼科学教授。今天的嘉宾是 Nolan Williams 博士。Williams 博士是一名医学博士，也是斯坦福大学医学院精神病学与行为科学教授。他的实验室与诊所专注于抑郁症及其他心境障碍，尤其聚焦于经颅磁刺激（transcranial magnetic stimulation，TMS）的应用——这是一种脑刺激技术，可以激活或抑制特定的脑回路，以及身体内部的回路，用来治疗抑郁症和其他心境障碍。其他实验室和诊所也使用 TMS。Nolan Williams 及同事的工作之所以与众不同，在于他们把 TMS 与其他疗法结合起来，其中一些疗法大概正是你近来听说过的比较前沿的手段，包括伊波加因（ibogaine）、裸盖菇素（psilocybin）、MDMA、大麻（cannabis）、DMT 等药物；就临床试验而言，这些药物目前仍处于实验阶段，但至少初步数据显示，它们在治疗抑郁症及其他心境障碍方面很有前景。在我与 Williams 博士的讨论中，我们谈到了这些药物各自的历史、它们是如何形成的，以及它们在临床使用和合法性方面的现状。我们也谈到它们在儿童和成人中的安全性特征，还谈到迷幻药研究与临床应用的未来究竟会是什么样。比如，我们讨论了多家实验室和诊所如何改造迷幻药，去掉部分致幻特性，同时保留部分抗抑郁或抗创伤特性。你还会了解到 Williams 博士实验室里一些关于氯胺酮（ketamine）的有趣研究，这是一种正越来越多被用于治疗抑郁症的药物。与普遍看法相反，氯胺酮缓解抑郁的作用，可能实际上并非源于它的解离效应。你会发现 Williams 博士有一点非常了不起：他不仅对抑郁症的各种疗法拥有广博的知识，而且他和他的实验室确实在以最强效的方式把这些疗法组合起来。也就是说，把迷幻药疗法与脑机接口结合，或把脑机接口与特定的学习方案（即神经可塑性方案）结合，从而以特定方式直接改变大脑。所以今天，你将大量了解抑郁以及积极心境背后的神经环路。你也会了解我提到的各种药物，并真正弄清楚心境障碍治疗的现状与未来。今天你还会了解到 Williams 博士实验室正在开展的若干研究。我得提一下，他们正在为这些研究招募受试者。你可以访问 BSL，也就是 Brain Stimulation Laboratory（脑刺激实验室），网址是 bsl.stanford.edu，就有机会申请参与其中一项针对抑郁症及其他心境障碍的临床试验。我坦白讲，与 Williams 博士的这次对谈，是我关于迷幻药所经历过的最富启发、信息量最大的对话之一；这无非是说，他在这一主题上的知识广度与深度令人难以置信，而他在其背后的脑科学、以及如何把这一切与临床应用结合方面，知识的广度与深度同样非同寻常。我相信到本期节目结束时，你会带着大量关于这些物质临床与非临床用途的知识离开，也会对健康大脑与患病大脑如何运作理解得更深。在开始之前，我想强调，本播客与我在斯坦福的教学和研究职责是分开的。不过，它确实属于我向公众免费提供科学及科学相关工具信息的愿望与努力的一部分。本着这一宗旨，我要感谢本期播客的赞助商。下面进入我与 Nolan Williams 博士的对谈。感谢你今天前来，我真的很期待这次对话。这一天等了很久了，我对各种化合物、尤其是迷幻药，有很多问题。
Dr. Nolan Williams: 是的。
Andrew Huberman: 不过在进入那个话题之前，我想先宽泛地请教你一下抑郁症。
Dr. Nolan Williams: 当然。
Andrew Huberman: 难治性抑郁症。
Dr. Nolan Williams: 嗯。
Andrew Huberman: 抑郁症到底有多常见，或者说有多不常见。我听你在一场很精彩的演讲里说过，抑郁症也许是世界上最使人失能的疾病，然而与癌症等其他内科疾病相比，我们用来应对抑郁症的工具数量其实相当有限，不过工具的数量和这些工具的效力正在增长。所以如果你能给我们讲讲抑郁症，我会非常感激。
Dr. Nolan Williams: 好，当然。抑郁症这个病，表现形态非常多。你可以有主要以兴趣丧失为主的抑郁；有的人会感到非常焦虑、偏过度活跃；也有人完全没有焦虑，反而非常迟缓，做什么都缺乏动力。所以在“抑郁症”这把大伞之下，症状范围极广。我们的部分工作，正是与康奈尔的 Conor Liston 等人合作，尝试基于神经影像得出生物分型（biotypes），看看能否把抑郁症的不同表现形式区分开，既在临床上看到，也在大脑里看到。抑郁症是全球致残程度最高的疾病。有意思的是，抑郁症既是其他疾病的风险因素，又会让其他内科与精神科疾病加重，对吧？就在最近，美国心脏协会把抑郁症列为冠状动脉疾病（冠心病）的第四大主要风险因素，对吧？与我们已知的那些风险因素并列：高血压（hypertension，即血压偏高）、高脂血症（hyperlipidemia，即胆固醇偏高）和糖尿病（diabetes，即血糖偏高）。这三项长期在列，而抑郁症最终作为第四项被加了进去。这真的很有意思，对吧？所以除了用药物去处理另外那三个风险因素之外，我们还真得思考：如何治疗抑郁症患者，以降低他们未来发生心肌梗死（心脏病发作）的风险。其中一部分现在正在研究，但眼下我们对此还没有完整的解决方案。另一点有意思的是，一旦发生心肌梗死，在那些最终心梗的人当中，心梗之后出现抑郁症的风险高于普通人群，对吧？所以我们实验室做的很多工作，其实是在测量脑与心脏之间的连接；而且借助经颅磁刺激这种脑刺激形式，我们确实能让心率减慢，并且能在情绪调节脑区上捕捉到这种心率减速。所以这其实是对那条连接的一个直接探查。所以挺有意思。正如你刚才说的，这是一种致残性很强的疾病。中度抑郁症的致残程度，大致相当于急性心肌梗死发作；重度抑郁症的致残程度，相当于患癌且未经治疗、以及死于未经治疗的癌症。所以抑郁症在这方面的致残程度，某种程度上被低估了。我认为重要的是，随着多年来精神疾病的病耻感不断减轻，我们才开始真正能够在联邦层面、私人基金会层面、乃至任何一所大学里投入更多资金、投入更多精力，去思考开发疗法。我们一直非常关注一组很具体的临床问题，围绕抑郁症患者所处的最严重、急性程度最高的场景，也就是他们进入住院病房的急诊场景。在医学的其他领域，比如谈心肌梗死：如果我现在开始胸痛，你把我送到初级保健医生的诊室，他们会有一定的检查和治疗手段，对吧？但因为那是门诊机构，手段非常有限。如果你之后把我送到急诊室，检查和治疗就更多了。如果把我送进重症监护室（ICU）或导管室（做心脏有创操作的地方），检查和治疗又更多。可在精神科，随着我们把一个患者的急性程度往上抬——从只是抑郁，到抑郁并且开始考虑结束自己的生命——治疗手段平均而言反而变少了。我是说，某些情况下会变多，但平均而言是变少，而且没有任何检查，对吧？所以我们一直非常聚焦在这个具体问题上。一个人本来中度抑郁、状态还算过得去，后来抑郁加重，最终进了急诊场景，而这个领域始终没有发展出一种能持续处理该问题的办法，患者最后拿到的，还是他们在门诊一直在用的那套标准口服抗抑郁药。我之所以走到这一步，是因为我接受过神经科与精神科的双重训练，在神经科和精神科之间来回，看到神经科有这么多处理急性脑部问题的办法，就非常想在精神科效仿这一点，找到开发、设计新的脑部解决方案的路子。
Andrew Huberman: 这里头要拆解的东西很多。你刚才说的一点，我想再多聚焦一下，因为我们常听说大脑和心脏是相连的。
Dr. Nolan Williams: 嗯。
Andrew Huberman: 但你描述的，如果我没理解错，是与情绪相关的脑区同心率之间的一种直接关系。
Dr. Nolan Williams: 是的。
Andrew Huberman: 这在我看来完全合乎逻辑。但我想与此同时，外面很多人大概会把心与心智的关系看成某种玄乎的东西，或者比较“软”的生物学。可你这里谈的是一条实实在在的物理连接——
Dr. Nolan Williams: 对。
Andrew Huberman: ……大致是大脑的哪个区域之间？
Dr. Nolan Williams: 刺激最先到达的地方叫背外侧前额叶皮层（dorsolateral prefrontal cortex）。它相当于大脑里主管控制的总督。
Andrew Huberman: 嗯。
Dr. Nolan Williams: 接下来我们知道的是，当你用一块磁铁、用我们称之为法拉第定律的原理——也就是用磁脉冲在导电物质里诱导出电流，在这里就是脑组织，但不包括颅骨、头皮之类，也不包括头发，这些都避开了，只作用于脑组织——那么皮层神经元就会被直接去极化，也就是背外侧前额叶里大脑表面那些神经元。而且如果你在真正的扫描仪里做这件事（我们做得到），你能看到这种活动向下分布到前扣带回、岛叶和杏仁核，最终这条通路进入一个叫孤束核（nucleus tractus solitarius）的结构，再最终经由迷走神经到达心脏。所以心脏看起来非常一致地就是背外侧前额叶皮层的终末器官。如果你用心脏科医生测心率的标准方法去测心率，同时在这个左侧背外侧区上方施加刺激，你会得到心率减速，而且它与刺激在时间上高度锁定。刺激是两秒一串。到第一秒，你就看到减速，大约下降每分钟 10 次，然后会慢慢回升；刺激之间有八秒的间歇，它回升，刺激再次进来，心率又降下去。所以你会看到心率就这么每一串都来一次每分钟 10 次的变化。而我们知道，如果你在视觉皮层上这么做，就得不到这个；在运动皮层上，也得不到任何这类结果。它确实高度特异地针对这个……大脑里这类控制区域。所以，是的，看起来——是我们的工作，也有别人的工作，欧洲、荷兰的 Martin Arens 的工作也显示了同样的连接。我想它大概已经被重复验证过四五次了。
Andrew Huberman: 你提到了左侧背外侧前额叶皮层。每次我听到功能偏侧化，就特别好奇。
Dr. Nolan Williams: 是的。
Andrew Huberman: 因为显然我们大脑有两个镜像对称的半球。
Dr. Nolan Williams: 对。
Andrew Huberman: 也有少数例外，比如松果体之类的，松果体只有一个。左侧背外侧前额叶皮层有什么特别之处？这跟利手有关吗，右手还是左手？因为我们知道，右利手和左利手与语言的功能偏侧化关系很大。这个话题改天再聊。但你为什么认为左侧背外侧前额叶皮层会以这种方式与心脏相连？
Dr. Nolan Williams: 好。我认为，左侧背外侧被认为是这样一侧：当你兴奋它、做那种兴奋性、偏增强的刺激时，可以减轻抑郁症状。哈佛一位叫 Mike Fox 的人已经证明：如果有些脑卒中会引起抑郁，你把这些病灶放到基于 100 人、乃至 1000 人的人类连接组图谱上，再问它们全都在功能上与什么相连，答案就是左侧背外侧。如果你取那些会引起躁狂的病灶，把它们全都放到人类连接组图谱上，再问它们共同连到哪里——它们全都相连的那个共同区域，是右侧背外侧。所以这两个脑区之间，似乎存在一种情绪的半球平衡。我们从实验角度也知道这一点，因为你可以取抑郁症患者，兴奋左侧、或者抑制右侧，两者都有抗抑郁作用；你也可以兴奋右侧，那在一些研究里有抗躁狂作用。所以“情绪存在这种半球平衡”的想法，是相当有意思的，对吧？
Andrew Huberman: 这太有意思了。顺带让大家知道一下，如果你好奇连接组（connectome）是什么：连接组这个词，是从“基因组是对基因的大规模测序与作图集合”这个观念里造出来的；有针对蛋白质的蛋白质组（proteomes），有针对连接的连接组，也就是所谓的连接组学（connectomics），指神经元之间的连接。人类连接组计划仍在进行中。我觉得不可思议的是，在连接组计划里，他们竟能识别出右侧与左侧背外侧前额叶皮层之间的这些规律性，尤其是我看过相当数量的人脑，当然远没有你多。如果你去看结构、分层、细胞类型，甚至去看哪些细胞在表达多巴胺或血清素、或者接收来自产生多巴胺或血清素脑区的输入这类神经化学物质，左右两侧看起来并没有那么不同。可我们这里谈的却像是一个油门和一个刹车，如果你愿意这么说的话——
Dr. Nolan Williams: 对，没错。
Andrew Huberman: ……作用在抑郁和躁狂上，用的却至少在我眼里、我想也在别人眼里，看起来基本是同一套零件、同一份部件清单——
Dr. Nolan Williams: 对。
Andrew Huberman: ……大体上是。那么，是什么给了左右背外侧前额叶皮层这些特性？是它们接收的输入吗？这是我们在发育过程中习得的，还是你认为我们生来就带着这些半球偏向？
Dr. Nolan Williams: 好问题，而且这还没被搞清楚。你最初的问题是围绕左利手个体的，正如你所知，其中 25% 的人最终是右脑优势；而右利手人群里有 1% 是右脑优势，也就是反过来、翻转过来的情况，对吧？可惜这项研究在那个层面上至今还没做，因为那大概会非常有助于把其中一些头绪理清楚。但目前仍在梳理中，对吧？我们掌握的知识足以知道这个现象存在，因为我们可以用 TMS 作为探针做这类操控。但据我所知，还没有谁对此感兴趣到能给出一个“为什么会这样”的机制。不过它在经验意义上是成立的：你可以推、可以拉这些系统；或者拿脑卒中患者的情况来说，你拿到他们的大脑和脑影像，看卒中落在了哪里，这类因果性的信息，都指向这种不对称。
Andrew Huberman: 有意思。既然如此，就我们确实知道的来说：刺激背外侧前额叶皮层会让心率慢下来——
Dr. Nolan Williams: 嗯。
Andrew Huberman: ……短暂地——
Dr. Nolan Williams: 对。
Andrew Huberman: ……但它确实让心率慢下来，而且似乎至少能缓解抑郁的某些症状。
Dr. Nolan Williams: 嗯。
Andrew Huberman: 这让我想到一个问题：为什么会这样？这是否告诉我们一些关于抑郁症的根本性的东西，比如焦虑是抑郁固有的组成部分？我觉得心跳加快是与——
Dr. Nolan Williams: 嗯。
Andrew Huberman: ……焦虑相伴的。在我的实验室里，我们曾在动物身上研究过一点恐惧——
Dr. Nolan Williams: 对。
Andrew Huberman: ……也在人身上研究过，我们常观察到心动过缓：某个人或某只动物害怕某个东西时，心率不是加快，反而慢下来。
Dr. Nolan Williams: 没错。
Andrew Huberman: 这是大多数人不会想到、也不会意识到的事。但既然刺激背外侧前额叶皮层能减慢心率、又能缓解抑郁症状，而且还有别的办法让心跳慢下来，我有两个问题。你认为这告诉我们关于抑郁症的基本构造及其生理学——
Dr. Nolan Williams: 对。
Andrew Huberman: ……在心脏层面上，是什么？还有，这条环路是否也反向运行？如果一个人有、或者找到别的方式把心率降下来，比如说用 β 受体阻滞剂（beta blocker）。
Dr. Nolan Williams: 嗯。
Andrew Huberman: 那会不会有助于缓解抑郁？
Dr. Nolan Williams: 好，不，这是个很好的问题。我先回答第二个问题。我们知道，而且这方面还有正在进行的试验：如果你刺激迷走神经，比如用植入式迷走神经刺激器，你其实可以这样看——迷走神经的传入部分最终经由扣带回、经由这些前岛叶向上投射到 DLPFC，所以显然还是同一条通路，对吧？你在那里施加刺激，就能缓解抑郁，这看起来很反常，对吧？你刺激的是颈部下方的一根脑神经，可只要能上行进入大脑，你确实就能改善抑郁症状。所以，更多证据表明这是一整套通路和系统。如果你刺激这个系统的一部分，看起来就能改善心境。
Andrew Huberman: 那如果我是这样一个人：迷走神经里并没有植入刺激电极，我正应对轻度抑郁，于是我决定——
Dr. Nolan Williams: 对。
Andrew Huberman: ……我想用别的办法把心率降下来——
Dr. Nolan Williams: 对。
Andrew Huberman: ……通过迷走神经。比如强调呼气的呼吸——
Dr. Nolan Williams: 嗯。
Andrew Huberman: ……或者刻意放慢节奏的呼吸——
Dr. Nolan Williams: 嗯。
Andrew Huberman: ……诸如此类。有没有证据表明这类行为干预能缓解抑郁，或缓解抑郁的某些症状？有没有证据表明它确实会反馈到背外侧前额叶皮层，从而带来其中一部分缓解？
Dr. Nolan Williams: 当然有。是的。有若干研究把背外侧与比如说冥想、正念这类事情联系起来。这些研究规模不大，但设计得相当好，提示行为干预对轻度抑郁其实效果相当不错。抑郁似乎存在一个“意志阈值”：到某个点上，你会从完全能自主掌控，变成只有半自主；你会有一些自己很难控制的念头，诸如此类；而一旦越过那个阈值，这类东西要起效、要发挥作用就越来越难。这种情形的极端形式就是紧张症（catatonia），对吧？也就是非常重度的抑郁患者会在运动上“卡住”，显然完全或几乎完全失去控制。所以我认为存在一个阈值，在这之内这类干预会起作用。运动似乎确实是治疗轻度抑郁的好办法，而且它可能正是通过你所描述的那个机制起效，对吧？我们都知道，运动员的静息心率比不运动的人更低——
Andrew Huberman: 嗯。
Dr. Nolan Williams: ……比那些不运动的人低。如果你曾是运动员，静息心率较低，后来停止运动，几年之后，很多情况下你的静息心率会回升，对吧？所以也许那是过程的一部分。我不知道有没有研究专门考察运动前后背外侧前额叶的生理变化，但那会是一项很好的研究。我认为那对理解这件事会很有帮助，尤其是如果你还能把比如说心率的下降变化与心境改善之间的相关性做出来。关于心率变异性，已经有大量工作——
Andrew Huberman: 嗯。
Dr. Nolan Williams: ……以及抑郁之间，研究多少指向了这一点。并不是每一项研究在这方面都是阳性结果，但相当多的研究基本上认为：较低的心率变异性与中到重度抑郁相关，而那可能正是心—脑风险机制的一部分。
Andrew Huberman: 所以心率与抑郁之间的这个关系，既让我着迷，又让我有点困惑。单看表面，我会把抑郁想成“低沉”。心率更低也许会让人更抑郁。
Dr. Nolan Williams: 嗯。
Andrew Huberman: 你甚至提到了紧张症，或者那种看起来就是没有动力、对什么都提不起劲的人。
Dr. Nolan Williams: 对。
Andrew Huberman: 我把躁狂想成心率升高、并且——
Dr. Nolan Williams: 对。
Andrew Huberman: ……兴奋。可另一方面，我意识到焦虑——它会带来心率升高这类想法——也嵌在抑郁里。这又把我带回到你早先说的：当我们说“抑郁”时，我们是不是其实在说四五种不同的——
Dr. Nolan Williams: 对，没错。
Andrew Huberman: ……障碍——
Dr. Nolan Williams: 对，没错。
Andrew Huberman: ……姑且这么叫吧。那么，在患抑郁症的人当中，有多大比例的人，某种降低心率的办法会起作用？不管它是通过经颅磁刺激刺激左侧背外侧前额叶皮层，还是服用 β 受体阻滞剂——
Dr. Nolan Williams: 嗯。
Andrew Huberman: ……还是刺激迷走神经。我们能给个数字吗，一个粗略的数字？是有 30%、50% 的人有效吗？
Dr. Nolan Williams: 好。
Andrew Huberman: 那种缓解能持续多久？
Dr. Nolan Williams: 好，先说清楚一点，心率减速发生在刺激正在进行的当下——
Andrew Huberman: 嗯。
Dr. Nolan Williams: ……但它未必会长期维持。与其说它本身是机制的核心，不如说它更像是一个“你处在正确网络里”的指标。心率变异性那一块可能是机制的一部分，也有研究把两者联系起来；但实际的心率减速，看起来更像是“你处在正确系统里”的一个标志。不过也完全可能是这样：心率系统和情绪系统只是彼此挨着，刺激同时打到了两者。如果你去看情绪的变异里有多少能被心率减速解释，比例并不大，对吧？它只解释很小一部分。所以，单纯降低心率不太可能改善抑郁。事实上，多年来普萘洛尔这类药物反而曾被牵连到“导致抑郁”上——后来这一说法基本被推翻了，但单纯让心率减速就能改善抑郁，是不太可能的。可它确实告诉你：如果你处在那个情绪调节区域，就有某种副交感性质的皮层过程在起作用、介入并促成这件事。而且它独立于情绪。你可以找一个正常健康的人，对他这么做，他的心率一样会减速。
Andrew Huberman: 我特别高兴你提到副交感神经系统，大多数人当然把它想成“休息与消化”、或者自主神经系统里偏安静的那一侧。听你讲完这些，尤其是你刚才告诉我的——并不是心率低就能保护你不得抑郁、也不是心率升高就与抑郁相关，虽然在极端情况下那也许成立——而是关键在调节网络，在于在某种程度上控制自己神经系统的能力。
Dr. Nolan Williams: 嗯。
Andrew Huberman: 而我一想到自主神经系统，就喜欢把它想成一块跷跷板——
Dr. Nolan Williams: 对。
Andrew Huberman: ……一端是警觉，一端是平静；睡着时平静居多，惊恐发作时警觉居多——我觉得这一点从未被定义过。我在斯坦福给医学生教神经解剖学时，心里的愿望是，总有一天我能讲清楚这个过程里那个“支点”是什么，对吧？
Dr. Nolan Williams: 对。
Andrew Huberman: 不是跷跷板的两端。我们知道交感神经系统是什么——
Dr. Nolan Williams: 对。
Andrew Huberman: ……也知道它的作用是叫醒我们、让我们惊恐，或者让我们感到舒服地警觉而平静。我们知道是什么让人进入睡眠、昏迷，或者感到放松。但究竟是什么把人从跷跷板的一头挪到另一头、以及那个支点有多紧，似乎正是你在描述的东西。
Dr. Nolan Williams: 对。
Andrew Huberman: 抑郁有点像是失去了对内在状态的控制，以至于我有压力时，没办法把自己从里面拉出来。
Dr. Nolan Williams: 没错。
Andrew Huberman: 或者当我疲惫到彻底瘫掉时，没办法下床、没办法——
Dr. Nolan Williams: 没错。
Andrew Huberman: ……没办法提起劲去做那些本来能帮我走出抑郁的事——
Dr. Nolan Williams: 对。
Andrew Huberman: ……比如锻炼、社交联结，或者好好吃一顿有质量的饭，这类事情。
Dr. Nolan Williams: 对。
Andrew Huberman: 所以这也许是我第一次听到关于我所说的这个“支点”可能存在一条环路。这说得通吗，哪怕一点？
Dr. Nolan Williams: 说得通，完全说得通。
Andrew Huberman: 好。我只是想确认自己脑子里把这个框架搭对了。
Dr. Nolan Williams: 对，完全正确。而且在一些研究里，如果你在右侧背外侧做完全相同、一模一样的刺激，会得到心率加快。这又进一步印证了偏侧化这个想法，对吧？看起来连前额叶皮层区域本身似乎也是这样偏侧化的。右侧的结果因研究而异、更不稳定；左侧在这方面则非常一致。
Andrew Huberman: 我们已经谈了用经颅磁刺激进入这些网络。我还想稍微岔开一下，因为我听你之前说过，我觉得你说的这点特别重要：真正关键的其实不是刺激某个脑区，也不是某个特定脑区或迷走神经本身有多重要，而是一条网络、一连串连接。我认为让大家理解这一点真的很重要，而且这算是一个新兴的主题。
Dr. Nolan Williams: 对。
Andrew Huberman: 另一点在我看来也极其重要、值得我们思考的是：这些外侧前额叶皮层到底在做什么？比如，它们参与感觉、感知心率吗？它们参与思考和计划吗？这就落到一个我知道很多人都有的、非常简单的问题上：如果是轻度抑郁，我们能靠“讲道理”把自己讲出抑郁吗？我们能把自己讲进躁狂状态，或者讲进一种兴奋的、正性的兴奋状态、还够不上躁狂的状态吗？大脑里其他区域，我认为负责的是知觉，或者运动控制。可我们这里谈的是这个神秘的前额叶皮层区域——
Dr. Nolan Williams: 对。
Andrew Huberman: ……人们说它管执行功能、计划等等。
Dr. Nolan Williams: 对。
Andrew Huberman: 我们谈的是想法吗？谈的是有结构的想法，还是梦境般的想法？前额叶皮层里到底在发生什么？
Dr. Nolan Williams: 对。
Andrew Huberman: 我整个职业生涯都待在神经科学里，到今天还是不太能理解它在做什么，也许它同时在干 50 件事。
Dr. Nolan Williams: 对，不，这是个好问题。所以除了抑郁方面的工作，我们一直在做的另一项研究，其实是试图改变特质催眠易感性。David Spiegel 和我一直在合作，他十年前就发现并发表了：左侧背外侧里有一个不同的部分，与背侧前扣带回有功能连接——高催眠易感性者这种功能连接很多，低催眠易感性者则很少。而且在我们称作左侧背外侧前额叶皮层的这个更大的脑区里，那是与“对调节情绪似乎重要的那部分”不同的一个亚区。所以左侧背外侧似乎有着位置特异的连接，在这个被统一命名的脑区内部，连到扣带回的不同部位，并且似乎调节着它，对吧？所以，如果你把左侧背外侧前额叶皮层敲掉，再让人做比如说 Stroop 任务——这是个很简单的任务，你大概知道：让人说出字词的颜色。他们会给你看一张卡片，上面“红”这个字用红色写，那很容易，叫一致条件；不一致条件是“红”这个字用蓝色写，而你得念出这个词，不是说出颜色。
Andrew Huberman: 所以你得压住一个反应。
Dr. Nolan Williams: 对，没错。抱歉，我说反了：你说出的是颜色，而看到的那个词是用另一种颜色写的。所以基本上，如果你用抑制左侧背外侧前额叶皮层（或任意一侧）的方式去刺激，你其实能削弱把这件事做好的能力，让人在不一致卡片上说出颜色要花更长时间。于是他们出现一种时间延迟，比接受刺激之前更长。所以前额叶皮层的这一部分，和参与情绪调节的那一部分是不同的。TMS 的好处在于，你可以逐一去找那些通过脑成像在功能上定义出来的区域，去扰动它们，回答你刚才说的那个问题：我怎么理解前额叶皮层的这一部分及其功能，又怎么理解那一部分？于是我们能够在左侧背外侧前额叶皮层里、与这类认知控制相关的区域，施加抑制性的刺激；我们能够把那个区域敲掉，并提高特质催眠易感性。也就是说，人们接受真刺激之后的催眠易感性，高于接受伪刺激时。所以这提示，那条脑回路参与了治疗性催眠最终所作用的过程；但它与左侧背外侧里、比如说我们做那些非常密集的刺激来治疗重度抑郁时所针对的区域，是很不一样的一块；靠背外侧里位置更低、在 DLPFC 上更偏外侧且偏下的那部分、也就是与膝下前扣带回相连的那一块，我们能让人走出抑郁，而膝下前扣带回是前扣带回中处理情绪的部分。
Andrew Huberman: 基于你告诉我们的 Stroop 任务、以及前额叶皮层在 Stroop 任务中的作用，对我来说，Stroop 任务是一个规则切换游戏。
Dr. Nolan Williams: 对，确实是。
Andrew Huberman: 你说的是：这一刻规则是读出字面上写什么，然后你切换，规则变成告诉我这个字是用什么颜色写的，同时压住字面意思。对吧？
Dr. Nolan Williams: 对，没错。
Andrew Huberman: 好。从某种意义上说，那样一条规则，就是一套被暂时采纳的信念系统。
Dr. Nolan Williams: 对。
Andrew Huberman: 所以我可以想象，在抑郁里——它背后有各种各样的故事——
Dr. Nolan Williams: 嗯。
Andrew Huberman: ……当然，精神科医生、心理学家或朋友都能顺着那根线头去拉。比如，有的人可能相信自己很坏——
Dr. Nolan Williams: 对。
Andrew Huberman: ……或者相信自己不配被爱。我是想把它放进人们平时会用的那种语言里——
Dr. Nolan Williams: 对。
Andrew Huberman: ……来说。
Dr. Nolan Williams: 对，完全理解。
Andrew Huberman: 或者相信自己永远不会成功。
Dr. Nolan Williams: 对。
Andrew Huberman: 或者相信哪怕一直成功下去，也只会越来越难，而且永远不会感觉良好。这些在某种程度上就像是 Stroop 任务那样的规则——
Dr. Nolan Williams: 对，没错。
Andrew Huberman: ……在某种层面上。
Dr. Nolan Williams: 没错。
Andrew Huberman: 不幸的是，这些规则随着时间会变得更弥散、渗透得更深。但我可以想象：如果 PFC 里也装着某种与情绪规则、自我表征、或者我们听过的东西有关的地图或算法，我想外面一定有这样的研究数据：中学时有人取笑我们、我们听到的那些话，我们是记得住的。因为我能记得别人说过的一些话——
Dr. Nolan Williams: 对。
Andrew Huberman: ……关于我某天穿的一件夹克之类的——
Dr. Nolan Williams: 对。
Andrew Huberman: ……四年级时候的事。真离谱。我当时甚至不喜欢那件夹克，现在倒觉得它挺酷的。总之。重点是，我们对这类事情有着极强的记忆。
Dr. Nolan Williams: 对，完全是这样。
Andrew Huberman: 那会立下某种规则，或者某个问题，比如：也许我其实并不懂怎么穿衣服。
Dr. Nolan Williams: 对。
Andrew Huberman: 也许这就是为什么我总穿同一件黑衬衫。不过说正经的，看起来背外侧前额叶皮层处在一个很了不起的位置，能够提取规则，而规则——
Dr. Nolan Williams: 嗯。
Andrew Huberman: ……就是信念，信念就是规则，然后能在片刻乃至更久的时间里切换那些规则。
Dr. Nolan Williams: 对。
Andrew Huberman: 所以对一个抑郁的人来说，单纯对着镜子里的自己说“你很棒，你非常出色”，如果你心里觉得自己糟透了，这么说感觉就像在撒谎。它跟那条规则对不上。
Dr. Nolan Williams: 对。
Andrew Huberman: 就像你的眼睛告诉你那张卡片是红的，你却说“那张卡片不是红的，那张卡片是绿的”。
Dr. Nolan Williams: 嗯，没错。
Andrew Huberman: 而且看起来，根据我们对 Stroop 任务的了解，前额叶皮层理应有某种东西，原则上赋予规则以灵活性——
Dr. Nolan Williams: 嗯。
Andrew Huberman: ……基于 Stroop 任务。那么，鉴于它的连接，我们能不能这么推：在精神科医生诊室里、或与朋友、或通过把事情写进日记所进行的谈话治疗——因为我们确实知道，把创伤、艰难处境，或者我们内心藏着、往往不愿示人的、关于自己有多痛苦的那些规则讲出来，在重新改写它的过程中——这在某种意义上是不是让我们得以对自己的信念做一次 Stroop 任务？这是不是一步跨得太大了？
Dr. Nolan Williams: 不是。
Andrew Huberman: 我只是真的想把它放进我和大多数人所理解的“抑郁”这个语境里来搭框架。
Dr. Nolan Williams: 对，完全理解。
Andrew Huberman: 因为网络的组成部分固然极其重要，但我想我真正想弄明白的是：支配——
Dr. Nolan Williams: 对。
Andrew Huberman: ……前额叶皮层的算法是什么？
Dr. Nolan Williams: 对，完全理解。所以，在一场标准的认知行为治疗会谈里，治疗师想做的，是识别出那些信念，判断它们有多固化、是不是像你说的那样有弹性，然后帮人们为它们找到另一种解释，再把那个可能的替代解释重新整合进他们的记忆系统，对吧？而我觉得 TMS 真正有意思的地方在于，我们有很多病人跟我说过：“我的治疗师说我在治疗里不够努力，可我真的很努力了”——但这些是中度、或者相当重度的抑郁患者。等我们用 TMS 那套办法、那种快速的五天方案让他们好起来，下一周再进来见他们，他们会说：“你知道吗，我整个周末都在翻我的治疗手册，现在我全能看懂了。”所以我其实把 TMS 看成一种提供“外源性认知功能”的方式；在较轻的抑郁形式里，我们靠心理治疗就能完成这些功能。也就是能够把前额叶皮层打开、让它去支配这些更深的区域。在抑郁里，是更深的区域在支配前额叶皮层；从时间顺序上，它们先于前额叶皮层。我们现在有一些正在审稿中的数据，看到在对我们快速 TMS 方案有反应的抑郁个体身上——我们把这套方案叫“斯坦福加速智能神经调控疗法”（Stanford Accelerated Intelligent Neuromodulation Therapy），简称 SNT，也叫 SAINT——如果你看人们接受治疗前的大脑，会存在一个时间延迟：扣带回跑在 DLPFC 前面。而在正常、健康的对照、没有抑郁的人身上，背外侧前额叶皮层在时间上跑在前扣带回前面。通过有效治疗，我们能把这个时间顺序翻转过来，让背外侧重新跑在前扣带回前面，就跟正常人一样。
Andrew Huberman: 所以你说的显然不是真的在物理上挪动这些结构，你说的是在时间上——
Dr. Nolan Williams: 在时间上。
Andrew Huberman: ……它们的激活。所以一种情况像是教练告诉球员该做什么。
Dr. Nolan Williams: 一点没错。
Andrew Huberman: 另一种情况像是球员告诉教练该做什么，然后你——
Dr. Nolan Williams: 没错。
Andrew Huberman: ……你把比赛的秩序恢复过来。
Dr. Nolan Williams: 你把比赛的秩序恢复过来。而看起来，抑郁——接着你的话说——是一堆半自主的、自发涌现的内容，是从这个冲突检测系统、也就是扣带回里生成出来的；扣带回似乎负责觉察冲突、并把那类信息往上送。它在抑郁里变得过度活跃。然后在抑郁里，看起来左侧背外侧没有充分把它压制住。而治疗所做的，似乎就是把那个恢复过来。我们用 TMS 刺激那个区域所看到的，是我们只是从外源地做了同一类事：我们恢复左侧背外侧对扣带回区域的支配，而这与治疗改善相关。也就是说，你能在时间上把左侧背外侧相对于扣带回重新排序、重新调节得越到位，抗抑郁效应就越强。
Andrew Huberman: 那我们能不能粗略地说：背外侧前额叶皮层其实就是我们如何解读生理信号与自发念头的“总督”？
Dr. Nolan Williams: 它给大脑其余部分安上了一片透镜，其余部分透过它来看事情。你可以做这样的实验：把一个正常、健康的对照放进扫描仪里，让他产生一种“失去控制”的感觉，然后你能看到那个区域下线。所以你可以实验性地操控这个系统。于是，把这块“练厚”——TMS 几乎就像是给大脑做锻炼，对吧？你用具有生理相关性的信号，一遍又一遍地锻炼这个区域，把那个系统打开。而我觉得对这档节目来说真正有意思、非常有意思的是：大概有五六个人都跟我说过这样的事——我们这套非常密集的刺激方案，能在五天的时段里对人做很快、很密集的刺激。我们不会因为谁什么时候好转就什么时候停，一律按流程做完。所以如果他们第一天就好转，我们照样把剩下四天给完，因为方案里就是这么定的，而且我们不能……我们正慢慢走到能判断“要花多久”的地步，但还没到。所以每当有人在第一天或第二天就好转，刚开始做这个的时候我们会说：“我们也不确定，觉得继续做是安全的，但你想怎么办？”而每个人都说：“不，我想继续。”于是到周三，他们在抑郁量表上基本归零，甚至比大多数走来走去的人状态还好，真的没有焦虑、没有抑郁，什么都没有。到周四，第一个跟我讲这事的人进来，他说：“我开车回酒店的路上，决定去海边，就那么坐着，整整一个小时完全活在当下。”他说：“我在正念书里读到过这个，但昨晚我亲身体验到了，我以前从没经历过这样的事。”我当时想：“嗯，有意思”，但有点拿不准。我显然没再把这件事告诉后面任何病人。结果过去几年里，大约有五个人，凡是那周早早缓解的，到周末都会去海边，并且完完整整地经历人们所说的那种相当正念、活在当下的体验，这真的很有意思。我没有十足的科研数据可以告诉你那是什么，但这是个有意思的轶事：当你把人推过“临床上感觉良好”这个点之后，有些人最终会报告出这么一组额外的特征。
Andrew Huberman: 你提到了扣带回，尤其是前扣带回。因为我觉得，这好像是我职业生涯里第一次对前额叶皮层到底可能在做什么有了点感觉，而不只是“给大脑其余部分当个缓冲垫”。扣带回看起来是更原始一些的结构，意思是理想情况下，它处在前额叶皮层这种自上而下控制的调节之下。
Dr. Nolan Williams: 嗯，对。
Andrew Huberman: 可扣带回里映射的是什么？对非神经科学背景的听众，我说的“映射”是指：如果我们把人放进扫描仪、聚焦到扣带回，或者往那里插一根电极，是什么让里面的神经元放电？身体里、心里、以及外部世界里哪些东西会——对，姑且这么说——点亮扣带回。扣带回喜欢什么？
Dr. Nolan Williams: 好。比如那个 Stroop 任务、那些不一致的词—颜色配对，对应的是它的背侧部分。对强迫症患者，某些触发因素，一些神经影像研究就会指向前扣带回。在大概 50 年前那种很粗糙的精神外科世界里，前扣带回切开术是治疗强迫症的一种办法，对吧？因为那个区域在强迫症患者身上似乎过度活跃。你可以顺着走……扣带回环绕着这条白质束、像一捆束一样包着它；有在它上方、周围和下方的部分。而冲突任务里带多少情绪成分，激活就越偏腹侧、越偏膝下。所以前扣带回的背侧部分，看起来更像是偏纯认知、也许偏强迫症的那类区域；而一旦进入情绪类的触发，比如面部表情冲突——有一种情绪版 Stroop 任务，给你看“快乐”这个词，同时配一张看起来在生气的人脸，那是制造同类 Stroop 冲突的另一种方式——那似乎就更偏膝周、膝下区域，对吧？所以你可以按情绪效价从无到很多逐级触发扣带回，它似乎就是这么分布的。其中也有心率成分、自主神经成分在里面。有一种情况叫无动性缄默（akinetic mutism）。我是有执业资质的神经精神科医师、行为神经科医师，见过很多神经科里我们称之为“斑马病例”的少见神经科表现，其中一种就是无动性缄默。如果有个胶质瘤长在大脑半球间裂里、压着扣带回，人可能进入一种近乎紧张症的状态，就那么“卡住”、不说话。所以那也告诉你扣带回是怎么工作的，对吧？也就是说，如果它不工作，人就很难跟现实接上；它似乎需要一直在线，才能与外部世界互动。
Andrew Huberman: 它会不会参与某些解离状态？有时压力很大或抑郁的人会经历那种状态。你说紧张症是极端的一种，但我认识一个人，比如压力特别大时——甚至可以是有人冲他吼，或者有人生他的气，或者他觉得有人在生他的气；这种感受背后有成长经历上的缘由，能解释他为何很可能这样。他平时是个功能很正常的人，可就是突然没法运转了，短时间内连写邮件、买日用品这类很简单的事都做不了。几乎像紧张症，他自己把它叫作解离状态。你在抑郁里见过这种情况吗？我们这里是在推测它是否牵涉扣带回。
Dr. Nolan Williams: 对。
Andrew Huberman: 但你说的这些，对我思考这个例子非常有启发、很对得上。
Dr. Nolan Williams: 对。你会看到紧张症是抑郁、有时是精神分裂症以及其他疾病的一种极端结果。解离则是创伤后应激障碍（PTSD）与创伤的一种极端结果，某些情况下甚至是不那么极端的结果。
Andrew Huberman: 嗯。
Dr. Nolan Williams: 它也是一些高度可催眠的人身上会自然发生的现象。所以如果你去问 David Spiegel，他会说他一直在做的一些工作，是围绕后扣带回与解离能力展开的。不过，是的，用我们针对 DLPFC、背侧前扣带回的刺激方案，催眠易感性里变动最大的分量表之一，就是解离分量表。所以哪怕在正常人身上，你也能看到那类解离体验上的变化。
Andrew Huberman: 我是高度可催眠的。
Dr. Nolan Williams: 哦，是吗？
Andrew Huberman: David 给我催眠过好几次。
Dr. Nolan Williams: 哦，真好。
Andrew Huberman: 其实我们 Huberman Lab 的 clips 频道上还有那段片段。
Dr. Nolan Williams: 哦，那太好了。
Andrew Huberman: 我十几岁出头时就开始琢磨催眠。我极其容易被催眠，无论是自我催眠还是别人帮我催眠。我不敢说自己有没有进入过解离状态。我尽量不逼你现在就临时给我做一次临床评估之类的。不过这引出了我觉得很有意思的一点：我知道现在一些比较受关注的新兴抑郁疗法里包括氯胺酮之类的东西——
Dr. Nolan Williams: 对。
Andrew Huberman: ……它是一种解离性麻醉剂。
Dr. Nolan Williams: 对。
Andrew Huberman: 对吧？
Dr. Nolan Williams: 对。
Andrew Huberman: 我的推测是，作为一种解离性麻醉剂，它会导致解离状态——
Dr. Nolan Williams: 对。
Andrew Huberman: ……人在那种状态里有点像以第三人称看自己——
Dr. Nolan Williams: 对。
Andrew Huberman: ……并且感觉与自己的情绪多少拉开了距离。
Dr. Nolan Williams: 是的。
Andrew Huberman: 我也一直听说有一些新兴疗法——裸盖菇素是其中一种，还有另外一些，比如 MDMA 等等，这些我们后面都会逐一细讲——在药物起效期间会导致恰恰相反的状态，也就是高度投入的情绪、心率以及自我感。
Dr. Nolan Williams: 对。
§02文字稿 — 第 2 部分
Andrew Huberman: 而且同样能带来抑郁的缓解。那么，这到底是不是又反映出抑郁是很多种病、而不只是一种，还是说，以某种方式——轻轻拨动、或者在某些情况下狠狠地去推标尺上相反的那一端，才真正要紧。我对此既极其着迷，也又一次感到困惑：为什么一种诱发解离状态的药，和另一种分开服用、诱发高度联结状态的药，会缓解同一种病？
Dr. Nolan Williams: 对，不，这是个很好的问题。是的。所以对于氯胺酮，解离的程度似乎与疗效相关。它看起来是产生抗抑郁效应所必需、但又不充分的条件。因此，那些用了氯胺酮后没有任何心理变化、或者没有体验到任何解离的人，往往从氯胺酮得到的抗抑郁效应也较弱。几年前我们做过一项研究，很有意思。我们给受试者纳曲酮（naltrexone），这是一种阿片类拮抗剂，是 μ 和 κ 阿片受体拮抗剂。我们给同一批人一片这个药、或者一片安慰剂，他们完全不知道自己拿到的是哪种。
Andrew Huberman: 这是低剂量纳曲酮吗？
Dr. Nolan Williams: 50 毫克，所以剂量相当高。
Andrew Huberman: 好。
Dr. Nolan Williams: 对。于是我们给一个常规的氯胺酮治疗剂量，同时给 50 毫克纳曲酮或安慰剂。然后在同一批人身上，我们做两次输注，两种条件各一次；如果他们出现了抗抑郁效应，我们就等到他们复发，再给另一种条件。接着我们去看：阻断阿片受体，会对抗抑郁效应产生什么影响。当时的思路是：如果氯胺酮真的像当时很多研究者认为的那样、完全是通过谷氨酸系统起作用，那么纳曲酮应该没有效果，因为纳曲酮只跟阿片系统相互作用，对其他系统什么都不做。氯胺酮有很多效应：它在小鼠以及各种检测方式里有明确的阿片效应，还有 NMDA 受体拮抗作用和谷氨酸效应。所以，如果只是谷氨酸那部分在驱动抗抑郁效应，那么两种条件之间的抗抑郁效应就不该有任何差别。可反过来，如果氯胺酮的阿片性质是抗抑郁效应所必需的，那么在你于“氯胺酮加安慰剂”条件下观察到的抗抑郁效应，到了“氯胺酮加纳曲酮”条件下就该消失。而我们看到的是：有纳曲酮存在时，抗抑郁效应被显著阻断——
Andrew Huberman: 在——
Dr. Nolan Williams: 对，在那些单用“氯胺酮加安慰剂”就有抗抑郁效应的人身上。后来我的一些朋友做过一项关于疼痛的 TMS 研究，他们刺激左侧背外侧前额叶皮层，并静脉注射纳洛酮（naloxone），它的作用方式基本和纳曲酮一样，结果他们能用阿片阻断剂把 TMS 的镇痛效应阻断掉。这是又一个汇合点，指向阿片受体可能在情绪调节里有作用。还有一点很有意思：如果你去看做全膝关节置换的人——这是个非常疼的手术，全膝关节置换——你把年龄、性别、所有条件都匹配好，但分出一组没有抑郁、一组有抑郁的人。抑郁的存在，会让到第四天时的口服阿片类药物剂量变成三倍。
Andrew Huberman: 也就是所需的剂量。
Dr. Nolan Williams: 就是盖住疼痛所需的剂量。但可能发生的并不只是治疗身体上的疼痛，也许同时也治疗了情绪上的疼痛。至少短暂地看，它似乎有抗抑郁效应；可长期看，它似乎有很强的促抑郁效应，能让人变得难治。但这是个有意思的现象。总之，阿片系统看起来参与得相当深。不过那项氯胺酮试验里有意思的是，我们没看到对解离有任何影响，两次的解离是一样的。也就是说，我们称为“旅程”、或者氯胺酮带来的那种解离效应、也就是人从氯胺酮获得的心理现象的体验，两次完全相同。所以它也挑战了这样一个想法：迷幻效应的心理体验可能就足以产生疗效，只要你能达到那个状态，药理学并不重要。所以，我们觉得我们相当清楚地推翻了那个想法：底层药理学和那种状态，看起来都是要紧的。至于能不能把心理体验基本拿掉、却仍留下一款能治疗你想针对的疾病的药，我们并不确定，很多人正在做这件事。这周刚有一项小鼠研究出来，他们用了一种 LSD 类似物，看到了一些动物层面的数据，提示那可能是成立的。但在人类身上弄清楚之前，这点还悬而未决。不过，能用实验操控把这些现象尽量拆开、真正搞明白“是什么在起什么作用”，确实很耐人寻味。
Andrew Huberman: 这太关键了，而且对我们待会儿一定会谈到的另一个话题也太关键了，也就是迷幻药从违禁非法药物，走向经临床验证、并且大概在将来某个时点走向非罪化或合法化的进程——这还没有发生，至少在美国没有。不过为了确保大家听懂、也明白这件事有多要紧：我们这里真正谈的是，如果有人服下几克剂量的裸盖菇素，或者服用 MDMA，或者服用氯胺酮，并且从他们的创伤、抑郁、成瘾、或者这些化合物确实已被证明在某些情境下有用、有临床支持等任何一类问题中得到了缓解，人们会有一种很强的引力，把原因归到“哦，是那些幻觉”。
Dr. Nolan Williams: 对。
Andrew Huberman: 是那个解离状态。
Dr. Nolan Williams: 对。
Andrew Huberman: 是那种联结感。而我们真正想说的是：那当然有可能是真的，但药效过去之后所发生的正向转变，其主要来源也可能是某种底层生物学，比如 μ 阿片受体的变化——就像你用纳曲酮做的那些实验——或者底层神经调控的改变，而它与真正的转变之间的关系，可以从毫无关系一直到关系重大，不等。
Dr. Nolan Williams: 对。
Andrew Huberman: 我知道加州大学戴维斯分校（UC Davis）有个团队大概一年前在《自然》（Nature）上发表了一篇论文，也在看……那基本上是个化学实验室，在改造迷幻药以去掉致幻特性——
Dr. Nolan Williams: 对。
Andrew Huberman: ……去掉改变情绪的特性，并且确实在药效消退之后看到了相当可观的效果和心境转变。
Dr. Nolan Williams: 对。
Andrew Huberman: 我知道很多人听到这个会不高兴。真的，这让很多人不舒服。
Dr. Nolan Williams: 对。
Andrew Huberman: 因为人们会觉得，哦不，重要的是那段强烈的体验。可事实上，情况可能根本不是这样。事实上，它对人来说太有力量了，以至于我有时在心里把它比作一个新生儿的降生：那是极其不可思议的体验，然后人们感到那么深的联结，就把“分娩”这个体验本身和那份联结挂上钩；结果那倒确实是成立的，可同时也还有一堆别的事情在发生——
Dr. Nolan Williams: 对，完全是这样。
Andrew Huberman: ……那不过是你抱着孩子这个事实、以及信息素效应等等的反映。
Dr. Nolan Williams: 对。
Andrew Huberman: 总之，我认为把这些不同变量弄清楚非常重要。顺着这个思路，我想确认一下，在我们更深入地聊氯胺酮和裸盖菇素之前，先碰一个最近媒体上谈得很多、很重要的话题，也就是 SSRIs，选择性血清素——
Dr. Nolan Williams: 对。
Andrew Huberman: ……再摄取抑制剂，因为谈抑郁不可能不谈 SSRIs。
Dr. Nolan Williams: 对。
Andrew Huberman: 然后我还想绕回氯胺酮和裸盖菇素。现在似乎有数据基本上表明，血清素水平与抑郁之间并没有直接联系。不过我的理解是，SSRIs 对某些形式的强迫症非常有效，也可能对抑郁的治疗有效，但那也许又是通过某种与血清素本身无关的效应起作用的。是这样吗？我们该怎么看待 SSRIs？它们有用，还是没用？SSRIs 在你的病人身上——
Dr. Nolan Williams: 对。
Andrew Huberman: ……以及在别人身上，到底是怎么回事？
Dr. Nolan Williams: 对。所以我刚才讲到的那个围绕纳曲酮和氯胺酮的实验，据我所知是第一次：我们用第二种药物当作一种阻断剂，基本上把一种抗抑郁药的效果给消除了。它凸显了一个更大的问题，对吧？这个问题就是，我们一直没有好的办法去真正理解这些药物是怎么起作用的。所以区别就在这儿，我想那里面很多争议在于，人们很难接受这样一件事：某个东西一方面确实有效，另一方面我们却不知道它为什么有效，对吧？而 SSRIs 显然有效。很多荟萃分析多少证明了这一点，对吧？在某些亚群体中，它们对抑郁症、强迫症、广泛性焦虑障碍、惊恐发作，所有这些，都带来很大获益。用我们称之为 SSRIs、也就是选择性 5-羟色胺再摄取抑制剂的药，你能看到这些症状有所改善。问题在于，这些选择性 5-羟色胺再摄取抑制剂最终会阻断 5-羟色胺的再摄取，让 5-羟色胺在两个神经元之间那个间隙里多停留一阵子，从而让那里多少能存在更多 5-羟色胺。问题在于它们不会立刻起效，对吧？也就是说，你开始服药当天并不会见效，这提示很可能并不是待在那里的 5-羟色胺在直接驱动疗效，更有可能的是，它也许有某些比如说大脑可塑性方面的作用，对吧？我们知道，像脑源性神经营养因子这类东西，会随着长期口服抗抑郁药而上调。所以大意就是这样：这些东西有效，但真正有分量的、我认为这篇论文（那是一篇极具争议的论文）的作者们部分想说的是，并不存在 5-羟色胺的缺乏。你并不是天生就带着人们所谓的‘化学失衡’。而精神医学界早就知道这一点。这其实并不是什么新信息，多少是把我们一段时间以来已知的一堆信息重新翻出来讲一遍。但在大众媒体上，它引起的反响却是之前那些论文发表时似乎没能引起的那种关注度。但是‘化学失衡这个观念是错的’这一点，我确实觉得很重要，因为我觉得有那么一段时期，我觉得精神医学，我把它叫作精神医学 1.0，对吧？就是弗洛伊德那套、心理治疗最初起源时的那种观念。很大程度围绕你的家庭，以及心理治疗里那些体验：深入进去加以纠正，或者帮你弄明白，或者让你能看见、让别人听见你，好让你最终自己得出某些认知其实在帮倒忙的结论，对吧？那里面有极其重要的价值，但历史上也出现过像‘致精神分裂母亲’（schizophrenogenic mother）之类的说法，那曾经一度是个概念，对吧？所以我们从那个，过渡到很长一段时间里的化学失衡，我把它叫作精神医学 2.0，也就是‘化学上缺了点什么’这个观念。我觉得，这对一个不是医生、不是浸淫在这些观念里的人、更像是外面一个普通美国人的患者来说，麻烦在于它传递了一个信息：‘我身上缺了点什么’——不管缺的是我小时候无法掌控的那些经历，还是我大脑里的某种化学物质。我觉得 TMS（经颅磁刺激）真正有力量之处，甚至在某种程度上迷幻药的故事更有力量之处，在于它讲的是另一套东西。TMS 有效，而并没有什么 5-羟色胺进到大脑里或从大脑里出来，对吧？而且我们做的是一种快速版 TMS，一到五天内就起效。驱动这一效果的，极不可能是某种 5-羟色胺的长期上调。所以我们的工作其实多少是在反驳‘5-羟色胺假说是抑郁的核心’这个说法，因为它在说：‘看，我们没给任何人补 5-羟色胺。我们只是把这些脑区打开，我们关注的是环路。’那就是精神医学 3.0。它并不只是神经调控而已。神经调控是精神医学 3.0 一个非常好的用武之地，因为无论你用哪种模态，它都是一种局灶地、直接地扰动脑区的方式。但有不少团队其实在做前后神经影像，他们能在裸盖菇素或氯胺酮这类药物早就从体内消失之后，仍看到环路层面的变化，对吧？这提示它们汇聚到同样的脑区：我们用斯坦福神经调控疗法技术看到发生变化的那个膝下区与默认模式网络的连接，氯胺酮和裸盖菇素似乎作用的也正是同一组脑区，是脑网络之间那些似乎发生偏移的连接。于是它把整个叙事重新聚焦到某种高度可矫正的东西上，本质上就是电生理学，本质上就是给一个本可重新校准的环路重新校准，而不是‘我缺了点什么’，也不是‘我早年有一整套经历会把我永远困在这些精神科诊断里’。所以它多少是在挑战那个观念，我觉得这正是精神医学 3.0 最有力量之处——聚焦环路这个想法，因为它让我们开始把精神医学和精神疾病看作是可以康复的。人是能好起来的。我们在自己的 TMS 技术里见过，在我们做过的一些迷幻药研究里也见过，人们确实能在相当长一段时间里维持正常的心境水平，或者——
Andrew Huberman: 五天之内
Dr. Nolan Williams: ……五天或更短。而迷幻药的情况是几天之内，对吧？所以我们能让人从这些状态里走出来。他们完全好了。到那时他们体内已经没有药物了。迷幻药那边是这种情况，而 TMS 那边，他们体内从头到尾就没有过药物。这就告诉我们，它是可以修好的。就像心脏一样。就像心脏的心律失常。就像其他那些病，比如断了条腿。我们可以进去做点什么，就能让人好起来。接下来，我觉得让人有力量感的、也是很多患者告诉我的，是他们会说：有些人会复发，需要再多刺激几次，或者需要再用点迷幻药，或者别的什么，但他们会跟我说：‘我复发了，又抑郁了，但我再也不会想着自杀了，因为我知道只要再去接受一次刺激，就会好转，会变好，我能重新达到那个状态。我不再害怕自己是慢性地坏掉了，不再害怕化学失衡还失衡着，也不再害怕小时候那些我无法控制的事会一直留在那儿、永远驱动着这个问题。’我觉得这正是这件事最有力量之处。
Andrew Huberman: 那种掌控感。
Dr. Nolan Williams: 就是掌控感。他们并不是自己在做刺激，在这些试验里也不是自己给自己用药，大概以后也不会。这些多半会是医疗手段。但选择去做的是他们自己，在这个意义上，他们是掌握主动的。
Andrew Huberman: 对，我有个好朋友，出于一会儿就会清楚的原因我就不点名了，他以前相当肥胖，后来减掉了很多体重，特别为自己自豪。后来可以说他在某种意义上有点反弹了。没完全回到原样，但反弹得挺厉害。但他谈起这件事的语气非常不一样。他知道自己曾经达成过那个目标。他对自己很失望，但他很清楚自己为什么会反弹。非常清楚。他基本上是回到了原来那套饮食行为和缺乏运动的行为，而现在又把自己拉了回来。而这正好跟你讲的故事呼应：一旦一个人明白自己能做到，因为他曾经到过那儿，就又回到这个‘考虑新规则’的想法。
Dr. Nolan Williams: 对。
Andrew Huberman: 这就让我想到关于迷幻药、坦白说还有高剂量裸盖菇素下出现的思维和知觉改变这个问题——
Dr. Nolan Williams: 对
Andrew Huberman: ……临床疗程中的改变。看起来那种错乱的思维，虽然可能是随机的，对吧？‘听见颜色、看见声音’一直是 Timothy Leary 那个时代老掉牙的说法。
Dr. Nolan Williams: 对。
Andrew Huberman: 而且就在那儿，那也算是一种 Stroop 任务。
Dr. Nolan Williams: 对。
Andrew Huberman: 那是联觉。是把……结合起来——
Dr. Nolan Williams: 对
Andrew Huberman: ……把各种知觉结合起来，但它有点像 Stroop 任务，因为同样的东西配上了一套新规则。
Dr. Nolan Williams: 对。
Andrew Huberman: 对吧？
Dr. Nolan Williams: 对。
Andrew Huberman: 而且据我了解，确实有很多人报告创伤相关症状和抑郁有所改善——
Dr. Nolan Williams: 对
Andrew Huberman: ……从我读临床试验文献来看，是在服用裸盖菇素之后，因为在那些疗程中，某些东西会自发地浮上心头。就像你我前面聊的，他们会报告，比如说，用一种新的方式看待老问题。
Dr. Nolan Williams: 没错。
Andrew Huberman: 而那个老问题，可能是‘我不行’‘什么都不会好起来’这种内在声音，也可能比这还要微妙。这就引出两个问题。一个是关于人脑的基本运作：你觉得大脑为什么会死守着那些对我们没好处的规则？这是第一个问题。
Dr. Nolan Williams: 好，行。
Andrew Huberman: 第二个问题是，裸盖菇素以及相关分子到底有什么特质——从它们的神经化学来说，从它们在疗程中扰乱思维和感受等等的方式来说——使得这种‘考虑新规则’的现象得以出现？
Dr. Nolan Williams: 对。第一个问题，我觉得答案在进化神经生物学，对吧？我觉得在个体层面上，我们压力特别大的时候，有些人反而想吃更多，这其实不太说得通，在个体层面就是这样，因为从长远看那对我健康并不特别好。但你想想，比如 500 年前、1000 年前，如果我压力极大，最可能的情况是我马上要没吃的了，那我就该多吃些高脂肪、高糖、高碳水的东西来长点膘，为下一个阶段做准备——在那种压力里我可能要打仗、没有食物，而我身上得备够燃料，对吧？所以我们最终是很多在现代社会没那么有用的生物机制的结果。我觉得在大脑里，就拿 PTSD（创伤后应激障碍）来说吧，对吧？很多老兵回来后出现这些 PTSD 症状，回到家以后毫无用处，对吧？他们听到一声巨响，一下子就躲到车后面，或者躲到……我听说过有人在旧金山市中心听到一声巨响，就跳起来躲到垃圾桶后面之类的。但要是把他们放回战场上——
Andrew Huberman: 适应性极强
Dr. Nolan Williams: ……那就是适应性极强，对吧？所以我觉得有意思的是，在不使用迷幻药这类物质的情况下，我们最终会留下这些极其顽固的记忆，而且主要附着着负性效价的情绪。就像你前面说的，小学时那件夹克。我自己也有各种各样类似的事，对吧？你会记得这些东西。而从我觉得是进化神经生物学的角度看，我们会一直抓着这些不放。但不知为何，似乎能缓解这一点的，恰恰是这些物质——有的很新，比如 MDMA，有的已经存在了几千年，比如裸盖菇素，还在传统中被当作圣物使用——它们对这类现象似乎有相当持久的治疗效果。所以就是很奇怪，对吧？没有它的时候，这些事会没完没了地持续；可一旦有了那次接触，突然之间你就看到问题化解了。我们现在有一些工作在做。我们在治疗海豹突击队的成员，数据还在分析中，但我们听到的个案反馈是，这些人回来说：‘终于没了’，对吧？‘这一整套 PTSD 症状终于没了。’于是就有了这么个想法：不知为何，进入一种大概高度可塑的状态——就像我们前面聊的，脑源性神经营养因子上调，在伊博格碱的例子里是胶质细胞源性神经营养因子——这种高度可塑的状态，加上重新体验记忆的能力。然后，你也知道，记忆总会被重新巩固。我们把它提取出来时，总会重新巩固一次。但在那种状态下重新巩固它，不知为何，可能驱动出治疗效果。而目前还没有定论。我想说，我是那种对‘用哪种工具’保持不可知论的人。我的本分是找到能帮到人的疗法，所以在这事上我务实得多。这类东西带着很多文化上的……包袱。但如果这类东西最终被证明有治疗作用，如果我们能设计出让我和别人都信服的试验，那我们就绝对该用它；如果不成立，那显然就不该用，对吧？我觉得这是这个领域得去解决的一个大问题。我们很难给这些试验做盲法，因为安慰剂条件显然不好实现。
Andrew Huberman: 对。给一次裸盖菇素之旅配个安慰剂，很难想象。
Dr. Nolan Williams: 我们一直在想这件事，也许我前面提到的那个氯胺酮研究，如果我们能给人纳曲酮加氯胺酮，也许那就是一种不错的安慰剂条件，对吧？因为我们知道，氯胺酮实际的抗抑郁效应是可以被阻断掉的，而他们依然会有一次体验。所以这是一种做法，但怎么把它做出来、怎么真正把它验证清楚，一直是我思考这件事的核心。不过是的，我觉得到目前为止做出来的工作，第一个裸盖菇素试验，还有第一个 MDMA 试验，最近发表在了《Nature Medicine》上。
Andrew Huberman: 这些研究大体上说了什么？我是说，是不是对不少人在一次、两次疗程之后就有效？
Dr. Nolan Williams: 对。
Andrew Huberman: 大致的轮廓是什么样的？我们先从裸盖菇素和 MDMA 说起。
Dr. Nolan Williams: 对。所以 MDMA 似乎在一到几次 MDMA 疗程里，就产生一种抗 PTSD 效果，看上去超出了在这种严重程度的 PTSD 患者身上通常能观察到的、被当作标准预期的改善水平，对吧？我们称之为效应量，本质上就是 Cohen's d 效应量，它让你能把不同疾病的不同疗法拿来互相比较，而不必管具体是哪种病。它的效应量接近的是那些相当有效的手段的效应量，比如用抗酸剂治胃灼热，对吧？而 MDMA 治疗里你看到的就是这种量级。
Andrew Huberman: 所以这是不是说，有创伤的人做一次……再说一遍，我们说的是在临床环境里。他们服一到两剂 MDMA。我记得 MAPS 的标准剂量是 150 到 175 毫克。再说一遍，是在医生指导下、对照临床试验、合法进行的，等等。
Dr. Nolan Williams: 对，没错。
Andrew Huberman: 他们做一次或两次。宽泛地说，有过创伤的人里，有多大比例报告之后创伤得到了显著缓解？
Dr. Nolan Williams: 大约三分之二的人，PTSD 症状出现了有临床意义的变化。
Andrew Huberman: 这很了不起。
Dr. Nolan Williams: 确实了不起，对吧？
Andrew Huberman: 那效果持续多久？这些试验结束得挺近的。
Dr. Nolan Williams: 对。似乎能持续挺久。在早期那些做了随访的试验里，对有些人来说似乎是以‘年’这个量级持续的。所以相当有说服力。裸盖菇素……拿它跟氯胺酮对比一下，氯胺酮单次输注平均只维持大约一周半，所以是短得多的——
Andrew Huberman: 所以他们得大约每 10 天就重复输注一次氯胺酮？
Dr. Nolan Williams: 对。或者你会——
Andrew Huberman: 一直输下去？
Dr. Nolan Williams: 对有些人是这样；也有人是在几周里连着用好几次剂量，然后对有些人来说，那个效果似乎能维持一阵子。正因为这样，我觉得裸盖菇素治抑郁、MDMA 治 PTSD 这两条线更让我感兴趣。
Andrew Huberman: 那裸盖菇素，大致的百分比是多少……而且这里缓解的不是创伤，而是抑郁，对吧？
Dr. Nolan Williams: 对，没错。在开放标签研究里，接近一半到三分之二的人最终好转，取决于他们的治疗抵抗程度。在盲法试验里，更像是三分之一左右的人获得缓解。而且这是数据的新闻稿。
Andrew Huberman: 当然。
Dr. Nolan Williams: 所以据我所知，它还没有正式发表。所以我挺期待看到那篇完整论文的。不过它跟安慰剂拉开了差距，看起来也相当不错。看起来这是为让这个疗法获批用于难治性抑郁所需完成的两项试验中的第一项。所以那些数据看着是好的。
Andrew Huberman: 说到 MDMA，很多年里大众媒体一直报道，而且有一篇发表在《Science》上的论文说 MDMA 有神经毒性，会杀死 5-羟色胺神经元。
Dr. Nolan Williams: 对。
Andrew Huberman: 一直都是这么说的。后来我看到《Science》上另一篇论文，它不是对前一篇的撤稿，而是同一个团队发的第二篇，实质上承认了：第一次他们给那些猴子注射的并不是 MDMA，而是甲基苯丙胺——
Dr. Nolan Williams: 对
Andrew Huberman: ……那是已知有神经毒性的。
Dr. Nolan Williams: 没错。
Andrew Huberman: 所以这算是一次公开的‘哎哟’式承认，或者说一次很大的、非常大的乌龙，所以是‘哎哟’。但从来没有撤稿，也从来没有在大众媒体上真正公开承认过更正。
Dr. Nolan Williams: 对。
Andrew Huberman: 所以看起来，在合适的剂量范围内、经过这一两次疗程，我的推测——再说一遍这只是推测，请告诉我判断对不对——是：在适当剂量、来源也得当等等条件下，MDMA 对 5-羟色胺能神经元并没有神经毒性。
Dr. Nolan Williams: 是这样，有个挺有意思的研究，我记得那人姓 Halpern，姓是 Halpern。它——
Andrew Huberman: 不是 Casey Halpern
Dr. Nolan Williams: 不是 Casey，是另一个——
Andrew Huberman: 以前的一位
Dr. Nolan Williams: ……Halpern。我想是 Joshua Halpern。他名字我一时想不起来了。不过——
Andrew Huberman: Casey Halpern 上过这个播客，以前是我们在斯坦福的同事，很遗憾他被宾夕法尼亚大学挖走了，也许哪天我们会再把他请回来。
Dr. Nolan Williams: 对，没错。这个人拿到了一些 NIH 的经费，其实是 NIDA，也就是 National Institute for Drug Abuse 的经费，去研究犹他州摩门教信仰中只用过 MDMA 的人。事情是这样的：MDMA 出现得比较晚，很多宗教文件早就写好了，所以 MDMA 并不在违禁药物清单上。
Andrew Huberman: 给……的违禁物质清单——
Dr. Nolan Williams: 给……的违禁物质清单——
Andrew Huberman: 我有几个好朋友是 LDS，挺有意思的
Dr. Nolan Williams: 对，人都很好。
Andrew Huberman: 对，人都很好，对。
Dr. Nolan Williams: 我也有。只是陈述一组事实而已。
Andrew Huberman: 嗯。
Dr. Nolan Williams: 所以这些人只用 MDMA，可有些人用药的问题在于他们是使用多种物质的人，对吧？所以如果他们还用过别的迷幻药，你就不能说这是 MDMA 造成的——
Andrew Huberman: 嗯
Dr. Nolan Williams: ……还用过阿片类、用过可卡因，于是你面对的这幅图景里，根本没法把这个问题单独摘出来。但在这个研究里，对吧，对象就是摩门教信仰里的人，所以从某种意义上他们是‘纯粹派’，只用 MDMA，而他把这些都核实过了。那是个很漂亮的研究，对吧？因为这样他就能进去，把他们的认知特征，跟同一地区、同一信仰、恰好不用 MDMA 的那一批人做对比，结果发现没有神经认知上的差异。
Andrew Huberman: 那是不是说明它没有造成损伤？
Dr. Nolan Williams: 是没有损伤。不过很难下定论，因为真要把这个研究做好，你得在这些人从没用过 MDMA 之前就把他们找到——
Andrew Huberman: 嗯
Dr. Nolan Williams: ……做前后对比，再跟没用过的人比。但在那种情形下，为了检验这一点，这大概已经是能做到的最好研究了。另外，我早先在查尔斯顿、在南卡罗来纳医科大学（MUSC）工作的时候，我的一位导师 Wagner 博士是 MUSC 的神经心理学家，也是早期 MDMA 试验的神经心理学家。所以个体前后所有的神经认知测验组合都是他做的，同样没有看到神经认知特征出现任何负面变化。所以，既有来自接受该药的试验患者的数据，也有来自只使用 MDMA 的长期使用者的数据。这几组数据合在一起提示，在一到两剂、三剂这个范围内，肯定看不出明显的风险。至少可以说，一生中适度剂量的暴露，看来不太可能造成严重的神经认知损害。对。
Andrew Huberman: 有意思。对，我知道来源是关键，而这里说的是纯度有保证的临床试验。多年前所谓锐舞派对特别流行的时候，也许现在还流行。我从没去过，所以——
Dr. Nolan Williams: 对，我也没去过
Andrew Huberman: ……我也不清楚——
Dr. Nolan Williams: 对
Andrew Huberman: ……到底还办不办。我就是这么‘消息灵通’。但有一点很清楚：检测纯度很重要，因为有时候药在制作过程中会带上甲基苯丙胺这类污染物，而我们知道那东西神经毒性很强。
Dr. Nolan Williams: 对。
Andrew Huberman: 我想人们之所以觉得 MDMA 可能有神经毒性，一个原因是有人报告之后几天精力下降，或者有点疲惫感。
Dr. Nolan Williams: 对。
Andrew Huberman: 我跟我们一位医生同事聊过，他说那很可能跟催乳素的激增有关，而催乳素激增是接着 MDMA 引起的那波大多巴胺激增之后出现的。我提这个，是因为我知道不少人在说服用 MDMA 之后 5-羟色胺耗竭。他的看法是：那有可能是真的，但很可能只要一个人吃了什么、做了什么导致多巴胺大幅升高，随后就极可能跟着出现催乳素的大幅代偿性升高。而催乳素有一种镇静作用——
Dr. Nolan Williams: 对
Andrew Huberman: ……对心境和性欲等等有麻木作用，最终也会消退。
Dr. Nolan Williams: 对。
Andrew Huberman: 作为医生，你觉得这说得通吗？
Dr. Nolan Williams: 对，对，说得通。比方说 MDMA 和裸盖菇素的区别在于，MDMA 算某种苯丙胺类的东西，对吧？所以它对多巴胺有作用；而裸盖菇素相当中性，也许有一点点多巴胺作用，但更偏向于是以 5-羟色胺能为主的药。所以是啊，我觉得之后你会看到不太一样的表现。那个说法我没听说过，但我觉得也有道理。
Andrew Huberman: 既然你提到裸盖菇素，我们稍微聊聊它的神经化学。作为 5-羟色胺能药物，我的理解是它作用在这些……是 5-HT 血清素的 2C 受体吗？
Dr. Nolan Williams: 2A。
Andrew Huberman: 2A，不好意思。
Dr. Nolan Williams: 对。
Andrew Huberman: 2A 受体。而且我看到过好些不同的报告，讲人在药效之下时它到底对大脑做了什么。
Dr. Nolan Williams: 嗯。
Andrew Huberman: 这一点我们得区分开，因为既有在药效中发生的效应，也有更持久的效应。但我听说过的一些效应，比如说，再跟我说说这些对不对：侧向连接的激活增多，共同激活的脑区比正常情况下更宽泛。
Dr. Nolan Williams: 嗯。
Andrew Huberman: 也许这能解释一部分联觉。
Dr. Nolan Williams: 嗯。
Andrew Huberman: 拿‘看见声音、听见颜色’当最浅显的例子，但还有规则打破——
Dr. Nolan Williams: 对
Andrew Huberman: ……头脑内部的规则打破。不过我还听说，也许是感觉输入缺乏门控。
Dr. Nolan Williams: 对。
Andrew Huberman: 比如正常情况下，我在看某个东西时，不会去想右脚趾的感觉，除非它跟当下有关；可要是我在想右脚趾的感觉，一般就不会去想拐角那辆卡车。所以我们有这些注意聚光灯，而它不知怎么就造出了更多、添加了更多聚光灯。
Dr. Nolan Williams: 对。让丘脑去门控。
Andrew Huberman: 让丘脑去门控。对。
Dr. Nolan Williams: 对。
Andrew Huberman: 通过丘脑网状结构。那么——有什么证据表明这些是真的？还有别的现象吗？据我们所知，背外侧前额叶皮层有没有参与？而我过一会儿真正想问到的是：有没有可能把对大脑的定向刺激跟迷幻药结合起来，让 5-羟色胺的作用主要落在你从自己工作里知道与抑郁相关的那些结构上？不过先简化一下：一个人服用裸盖菇素时到底发生了什么，以及从抑郁的角度看它为什么有意思？
Dr. Nolan Williams: 对，当然。David Nutt 和 Robin Carhart-Harris 关于迷幻药神经影像的工作，是最早做这类研究的人之一。让他们大为意外的是，他们原以为迷幻药会让活动增加，结果发现的正好相反，对吧？用迷幻药时，大脑整体活动水平是下降的。但他们也看了连接性，就有你说的那种‘小世界、大世界’连接。小世界意味着皮层功能、或者皮层下功能、或者别的什么，要集中得多。你看到的是参与程度和脑区上的差异。所以连接性，也就是全局连接性，正像你说的，是增加的。所以挺有意思。我觉得要就此形成一个收敛的理论，还有待确定；我觉得还有大量工作要做。但它确实提示，之后大脑活动和大脑连接都发生了相当深刻的变化。而我们发现特别有意思的是，裸盖菇素的抗抑郁效应伴随着一种特定的连接变化，我们在自己的 TMS 方法里也看到了，对吧？就是膝下前扣带回与默认模式网络之间的那种连接。所以当我们做这种有效的斯坦福神经调控疗法刺激时，我们看到一个下调：在抑郁个体身上，是负性效价心境状态与大脑自我表征之间连接性的下调。而你在裸盖菇素之后也看到同样的连接变化，提示存在一种趋同的机制。这也说得通，对吧？你有一个过度连接的、负性效价的系统、冲突系统，附着在自我表征上，人就被卡住了，对吧？然后不管你用哪种有效的办法，它都会把这两个系统解开配对。
Andrew Huberman: 我想问你一个我听说的、关于裸盖菇素之旅中出现的现象。我是从 Matthew Johnson 博士那儿听说的，他在约翰斯·霍普金斯主持着很多临床试验，也上过这个播客。他说，对于抑郁的患者、处于裸盖菇素作用下的患者，或者想戒掉吸烟、想摆脱进食障碍、正在诊所里服用裸盖菇素的患者，‘放下’这个概念似乎有某种重要性。人们会觉得自己的念头、感受、也许连身体都不受自己控制了，而在那种情形下，临床人员的职责当然就是确保他们身体安全，别让他们跳窗、或者试图……他其实举过一个患者的例子，我记得是位女性，她以为自己能走进墙上的画里，显然在现实世界里那不是真的，尽管在她心里是真的。所以他们拦住了她，没让她那么做。但那个‘放下’，那种不知怎么从正在发生的自主神经唤醒中解绑的过程，是重要的。这就把我们带回到——或者把我带回到——那个跷跷板的想法：你有点像是在把铰链松开。
Dr. Nolan Williams: 对。
Andrew Huberman: 心率往上走，就顺着它、信任它。
Dr. Nolan Williams: 对。
Andrew Huberman: 心率往下走，也顺着它、信任它。你在想某件跟童年有关的、非常强烈又让人压抑的事，你就该毫不畏惧地往那儿去。你在想可能会发生什么、有哪些可能。总之，你明白意思了。我们能不能把这理解成：只是愿意在情绪版 Stroop 任务上做上百万种不同变式？
Dr. Nolan Williams: 对。
Andrew Huberman: 你会把头脑里全套规则都拿出来逐一考虑？还是说不止于此？再说一遍，我们这里处在理解的最边缘。
Dr. Nolan Williams: 对。
Andrew Huberman: 但你怎么看‘放下’作为迷幻之旅中抑郁得以缓解的一个如此关键的变量？
Dr. Nolan Williams: 对。我先稍微讲一个叫‘暴露与反应预防疗法’的东西，它是 OCD（强迫症）典型的、某种意义上的金标准治疗，概念上能帮上点忙。它实质上是什么？就是一种‘放下’疗法。暴露与反应预防，思路是你得让这个人暴露在某个会触发强迫观念的东西面前，接着他就想去做出那个强迫行为，对吧？我给你讲我当住院医师时的第一个暴露与反应预防患者。他特别担心自己车灯没关。我们做的事是：出去把他车灯打开、把车门锁上，让灯就那么亮着，他特别担心这会把电瓶耗光。然后我们去聊了一个小时的事，再回到他车那儿，电瓶好好的，灯还亮着。他把车发动着了，我们大概又做过一次，然后突然之间那毛病就没了，对。思路就是这样：本质上就是暴露，而且你希望暴露的强度从焦虑角度看是可耐受的，但让这个人暴露在某件事里，再让他亲眼看到这次暴露最后没事。对吧？它最终并没有造成他们一直担心的那个后果。所以从某种意义上说，处在迷幻状态里，而我们都在某种程度上被教导要保留一定掌控。有人多些有人少些，但我们其实都保留着某种程度的掌控。我们早上醒来都会穿上衣服才走进社会。多数人尽量说得体话，交谈时不会去做超出文化规范的事。所以我们在某种层面上，一直在控制自己所处的情境。所以很有道理的是：在那种状态里，可能与神经环路相关的那部分疗效，正是‘放下’这个东西——本质上是让这个系统、也许是网络配置、不管它是什么，进入一个你其实一直在对抗的状态，就像我那位 OCD 患者在去做该做的事之前，一直在对抗那种要把车灯关掉按钮按上 50 次的冲动；而在某种程度上，那里的‘放下’就是让我们把灯开着、他什么也不做，或者说，‘放下’在迷幻状态里就意味着：你只是把自己一直抓着不放的东西松开。在抑郁的处境下那些关于自己的负性效价念头，或者重新体验一段创伤、一段记忆，然后允许它就那么发生，再用一种不同的眼光重新看它一遍。感觉上是一回事：那就是允许这些迷幻状态里正在发生的一切，去做它们要做的事。
Andrew Huberman: 真有意思。你说它传统上叫暴露反应疗法？
Dr. Nolan Williams: 暴露与反应预防疗法。
Andrew Huberman: 预防疗法。
Dr. Nolan Williams: 对。
Andrew Huberman: 是在迷幻之旅之外做的。
Dr. Nolan Williams: 是在迷幻之旅之外做的，但‘放下’这个想法在两者里都存在。一种是地道、完全清醒、非迷幻、什么都没有的手册化心理治疗，我们知道它对 OCD 非常有效；另一种则是在那种迷幻状态里。所以已经有人用裸盖菇素做过研究，现在也有一些用 MDMA 的研究，试着用同样这套‘放下’的思路来治疗 OCD，对吧？你怎么让一个 OCD 患者放下？也许是放下‘不再洗手’这件事，接受‘手上不会沾上细菌’之类的念头，或者不管是什么。所以那是同一套思路里的一部分，是它题中应有之义。
Andrew Huberman: 我上大学时养成了一个带强迫味的迷信。我不怕承认这个。我不知怎么就有了‘敲木头’（knock on wood）的迷信，而且我当时其实挺为此难为情的，因为从理性上它完全说不通。我不觉得自己是个迷信的人，小时候也从来不是迷信的孩子。我会去踩人行道上的裂缝，会从梯子底下走过去。
Dr. Nolan Williams: 对。
Andrew Huberman: 我甚至会特意从梯子底下走，虽然我不建议这么做。可不知怎么我染上了这个毛病，还常常偷偷地做。
Dr. Nolan Williams: 对。
Andrew Huberman: 我当时跟当时的女友说了这事，指望说出来能拦住自己别再做。可这事挺缠人的。有时候它真会回来，我会想：‘哎哟，我刚才没说 knock on wood，也没敲木头，但愿那事别真发生。’
Dr. Nolan Williams: 对。
Andrew Huberman: 而且这挺‘疯’的，对吧？说它疯，是指从理性上根本说不通这些事为什么会连在一起，可我觉得外面很多人心里确实都有些迷信。
Dr. Nolan Williams: 对。
Andrew Huberman: 也许现在把它说出来，它就没了。显然我只需要去挑战它一下。
Dr. Nolan Williams: 对。
Andrew Huberman: 总之我提这个，是因为我觉得自己总体算个理性的人。
Dr. Nolan Williams: 嗯。
Andrew Huberman: 但有意思的是这些动作模式是怎么被激活的，以及‘放下’这个概念，因为我其实并不知道我怕的到底是什么后果。
Dr. Nolan Williams: 对。
Andrew Huberman: 刚才听你举的那个例子、担心汽车电瓶耗光时，我差点就要说：‘那要是电瓶真耗光了呢？’
Dr. Nolan Williams: 对。
Andrew Huberman: 那治疗不就被拆台了嘛。不过那也可能挺有意思，因为也不是什么大不了的事。搭个电把车发动起来，然后——
Dr. Nolan Williams: 对，没错
Andrew Huberman: ……但就我这个情况，我得想想最终怕的到底是什么。
Dr. Nolan Williams: 对。而且我觉得很多人……你看，比如 OCD 量表或者抑郁量表之类的，有意思的是，我们不把‘正常’定义为零。我们把正常定义为零以上的某个数值区间，比如我们用的抑郁量表之一、Montgomery-Åsberg 抑郁评定量表，是 0 到 10，对吧？那就是正常范围。所以人可以有一些悲伤，仍被算作正常。OCD 量表的情况差不多，也是 10，对吧？到那儿我们才说开始算轻度异常之类的。我总跟医学生说：‘你看，我那些当冲浪教练的朋友，在 YBOC 上更接近零；而做专业工作的人，都不是零。’但那仍在正常范围内，尤其像你说的这种情况，听上去它并没有碍你的事。你显然是斯坦福很成功的终身教授，做着你所做的各种了不起的事。所以这完全在正常范围内，而且我基本认定很多人都有这类东西。而我觉得，精神科诊断是当它严重损害你的功能能力时……那才是我们跨过那道门槛的时候。不过我觉得很多人……你提起这个特别好，你把它说出来非常有助于去污名化，对吧？因为我觉得很多人把这些憋在心里，不愿意谈，怕别人会怎么想。但现实是，作为精神科医生，我跟很多患者、很多家属、很多正经历家人离世或者别的事的人聊，你会发现每个人多多少少都有点这样那样的小毛病。每个人在某种意义上都有那个‘敲木头’，如果这么说你能懂的话。我们只是都更倾向于不去谈它，但我觉得谈它很重要，因为我觉得一旦大家都开始谈，我们就会在某种意义上意识到：这事上我们是同路人。而有些人得敲上 100 次，我们把这个叫 OCD；他们担心细菌、担心各种别的，我们也把这个叫 OCD。在那种情形下，他们就需要治疗了，对吧？但它其实真的就像血糖、就像血压，是在一个连续区间上，并不是那种‘有或者没有’的离散诊断。
Andrew Huberman: 知道这个挺好。光是听你这么说我其实就松了口气，因为我多少……我不至于说为它羞耻或尴尬，但我把它当作、俗话说‘它就是这么回事’拿出来讲。
Dr. Nolan Williams: 对。
Andrew Huberman: 而且它显然也没怎么妨碍我的生活。敲敲木头。
Dr. Nolan Williams: 好嘛。
Andrew Huberman: 那我们能不能聊聊伊博格碱。
Dr. Nolan Williams: 好。
Andrew Huberman: 我对伊博格碱了解不多，不过每次听到 A-I-N-E 这个尾，利多卡因（lidocaine）、伊博格碱（ibogaine），我就会想到麻醉剂。
Dr. Nolan Williams: 对。
Andrew Huberman: 还有去看牙医，那对我来说是件不愉快的体验——
Dr. Nolan Williams: 可以理解
Andrew Huberman: ……总的来说。伊博格碱是什么？它跟所谓的‘蟾蜍’有关系吗？人们说吸蛙皮、蟾蜍皮。临床上用它来做什么？在美国作为临床工具合法吗？谁在用、用来做什么？如果你能给我讲讲伊博格碱，我真的是一无所知，除了我大概知道它怎么拼。
Dr. Nolan Williams: 对，这说得过去，对。伊博格碱是你能从伊博格（iboga）树根皮里提取出的生物碱之一，这种树通常长在非洲的加蓬。加蓬是西非国家之一，大致在非洲中部、靠西海岸。加蓬有一群人叫布维蒂（Bwiti），是个带宗教性质的、行圣事的团体，把伊博格根皮作为圣事的一部分来使用。他们用伊博格根皮已经很久很久了，是传统的一部分，围绕它有一整套仪式。如果你感兴趣，有一本 Daniel Pinchbeck 写的《Breaking Open the Head》，把整个过程梳理讲了一遍。但本质上，加蓬人用这个已经很久了。它算是一种非典型迷幻药。不是我们一想到裸盖菇素和 LSD 就会想到的那种、会带来视觉知觉改变的迷幻药，对吧？你服用裸盖菇素或 LSD 时，体验到的是外部世界里这类视觉知觉上的差异，对吧？而 LSD 或裸盖菇素剂量够大时，人甚至能在外部世界里真的看见并不存在的东西，就像我们前面聊的。伊博格碱不干这个。伊博格碱做的是另一件事。有点像……你看过《少数派报告》吗，汤姆·克鲁斯演的那部电影，我想是 15 还是 20 年前左右吧，这么说暴露年纪了。那部片子里，他能去看到那些‘预犯罪’，有一块大屏幕，能看来自时间的画面，在那个场景里穿行、去观看它。而服用伊博格碱的人会说：睁着眼什么也看不见，但一闭上眼，就会往回走、重新体验早年的生活记忆，而且能从一种共情的位置去体验，不只是对自己，也站在他人那边，是一种有点抽离的共情，几乎像第三方那样去看，尽管他们当时就在场。可他们就是能像第三方一样看它。阿根廷精神科医生 Claudio Naranjo 在他写的好几本书里描述过这个，我想是 80 年代、90 年代左右围绕这个题目的。所以伊博格碱存在很久了。Howard Lotsof，把它从非洲带过来的美国人，是个多物质使用者，手能碰到的药他全用过。他服了伊博格碱——顺便说，也用过很多别的迷幻药——服了伊博格碱之后，据说是再也没有碰过任何别的药，因为那次伊博格碱体验太深刻了。伊博格碱无论如何都不是娱乐性物质。就算你想把它当娱乐品，它也不是，因为你本质上是在经历他们所谓的‘人生回顾’。他们也叫它‘一夜等于十年心理治疗’。这些都是人们用的说法。
Andrew Huberman: 它持续多久？真就是一夜吗？
Dr. Nolan Williams: 看情况，取决于有没有追加给药之类的，也取决于你代谢它的快慢，有时 24 小时，有时 36 小时。有时可能更短，但确实是很长一段时间。
Andrew Huberman: 哇。
Dr. Nolan Williams: 时间非常长。所以它绝对是我所知道的作用时间最长的迷幻物质。人们服下它，会对某一段记忆做一次重新评估，然后像我们前面聊的，再把那段记忆重新巩固一遍，而它似乎对这个重新巩固过程产生了影响。所以大约四五年前，Robert Malenka 找到我——他是我们在大学里都认识的一位资深神经科学家——他说：‘有位不愿具名的捐赠人，很想资助一个科学性质的开放标签研究，对象是那些跑到墨西哥去服用伊博格碱的海豹突击队员’，还有 5-MeO-DMT，这个我马上讲，用来治 PTSD。他们自称有创伤性脑损伤、抑郁，那一整组症状。按各种做过这事的人、以及他们配偶等等向我描述的，我们就叫他 John 吧。John 连把灯泡拧进灯座都做不到。他们虚弱到连简单的事都做不了，就是我们说的‘日常生活活动’。而他们回来之后，生活方方面面都出现了非常显著的改善。所以过去这几年里，我们得以做了首个在人体中、比较完整的神经生物学与临床神经认知评估，看伊博格碱到底在做什么——这里的对象是特种作战、特种部队人员，前海豹突击队员、前陆军游骑兵这一类人——并观察他们所经历的前后变化，好把这一切完全量化。于是我们得以采集所有临床量表、抑郁量表、PTSD 量表，那一套标准东西。还有神经认知测验组合：具体说你的执行功能怎么样，言语记忆怎么样，诸如此类。再就是神经影像和 EEG（脑电图）。所以这会是第一个针对这些方面的人体伊博格碱研究。之所以到现在才做，是因为伊博格碱看上去既是最强效的、至少在我看来也是最有力量的迷幻药，同时也是风险最大的那个，因为它有心脏方面的作用。看起来可以靠心电图把有风险的人筛掉，把风险降下来相当多，我们大家就是这么做的。但正因如此，人们对它的研究一直没那么多。另外，没人会嗑了伊博格碱去蹦锐舞派对。这东西完全没有娱乐性可言。
§03文字稿 — 第 3 部分
Andrew Huberman: 一点都不好玩。
Dr. Nolan Williams: 人们说它让人如释重负，但它是件苦差事。因为没错，你是在重新审视各种事情。之后我们再见这些人，我跟你说，数据我们还没完全分析完，但据我手下的告诉我，效果相当显著。人们回来后状态好多了。而且敲敲木头，在我们研究的这个队列里，没有任何人出现过任何心脏问题。他们看上去好很多，自己也感觉好很多。他们描述的是那种能够往回走、重新经历一遍的体验。军人会经历一种叫‘道德创伤’的东西：比如他们不小心炸了某个东西，而里面有个孩子，或者类似的事。在阿富汗或伊拉克，也许意外死了个孩子，也许死了个平民，或者不管是什么。他们把这类道德创伤当作工作的一部分承受下来，几乎算是某种职业风险。他们回来说自己已经原谅了自己，这非常了不起。其中一部分，是能用不同的眼光看自己，终于对自己生出共情，能够拥有那次原谅的体验。所以非常酷。这个研究里，实际情况是他们先服伊博格碱，然后再用一种叫 5-MeO-DMT 的东西。人们管它叫‘蟾蜍’。我想是索诺兰河蟾蜍。在墨西哥能找到，在亚利桑那州也能找到。蟾蜍背部会产生一种叫 5-MeO-DMT 的东西，是 DMT 的一个变体，会产生一种特定的迷幻效应，也被用作圣物。
Andrew Huberman: 它是二甲基色胺吗？是那个——
Dr. Nolan Williams: 它是 5-MeO-二甲基色胺。所以算是二甲基色胺再加上了点什么的一种。关键在于它比传统 DMT 持续得久。大概 20 分钟，或者五分钟、三分钟之类的，反正是这么个量级。所以这些人先服伊博格碱，之后再使用 5-MeO-DMT。我们得把这两件事拆开，才能做这个研究，只弄清楚伊博格碱在做什么。他们一个月后再过去，做那个 5-MeO-DMT。
Andrew Huberman: 所以是完全分开的两次疗程。
Dr. Nolan Williams: 完全分开的两次疗程。
Andrew Huberman: 再多聊 5-MeO-DMT 之前，先问一个关于伊博格碱的小问题。伊博格碱之旅有人引导吗，还是这个人只是闭上眼，就开始往记忆的旧目录里掉进去？
Dr. Nolan Williams: 他们有若干次准备性会谈，之后还有若干次会谈可以把事情重新梳理一遍。过程当中有个陪护者坐在那儿陪着他们，帮他们一把。但似乎很大一部分是药物本身的现象在驱动，对吧？所以到头来很多是我们所说的支持性心理治疗：就是在场，也许握着这个人的手，也许只是说一句‘我在这儿’。或者不管是什么，你是要让他们知道你在旁边，但并没有什么真正意义上的互动。而全部目标，就是让人往回走、重新检视这些记忆，最后看上去像是把它们重新巩固了一遍。这非常有意思。就像你前面说的，有一层 Timothy Leary 式的社会文化建构，最终被叠加在了迷幻药上面。我的想法是：如果你把那些关于它是什么、不是什么的先入之见，把反主流文化运动，把我们俩从没参与过、从没沾过的那一套，都从身上卸掉，作为老老实实的科学家来看这件事——如果你能卸掉所有这些社会文化建构，再重新审视它，假如我们是今天才刚发现这些东西，我们会说这类药物是精神医学里一个巨大突破，因为它让我们能把一直以来想用 SSRIs、想用心理治疗去做的很多事情，合在一起做到。在一种物质里同时有心理治疗加药物，让你能重新检视这些东西。所以挺有意思。要弄清这是不是真的，还有大量工作要做。我可以说，就目前而言，我们并不知道这个说法是不是真的，对吧？要让这个说法被证明成立，还需要多得多的工作。但假说是：如果它成立，那这很可能会被视为一个突破，因为它让你能做一些在普通清醒意识下做不到的事。但也正因如此，我们必须认真对待，这些药不能成为娱乐性药物，真的不该成为娱乐性药物，对吧？它们实在太强了，不该放在娱乐的语境里用，因为它们能把你带进这些状态。而这一代迷幻药研究者对这一点非常清楚。我觉得 60 年代那批人对此并不清楚，他们觉得那里头有整套文化上的东西在发生。但我觉得这一批人真正明白：要真把这件事做成，我们就得认识到，连 SSRI 这种并不怎么改变你意识、我们都已经非常谨慎、医生还得每周给你评估一次的药都需要处方，那么，认为这类物质里有些可以脱离极其严格的医疗监管，其实是有点荒唐的。我觉得，这是整个医学界该把话挑明的时刻：‘看，如果我们要把这件事做对，就得用一种受到如此保护、如此安全的方式去做，确保人们明白这些东西不是娱乐品，它们真正、纯粹的目的，是在一段时间里强有力地改变认知，让人拥有那些’——看上去相对具有治疗性的状态。
Andrew Huberman: 我觉得你做这个研究很棒。顺着迷幻药早期那一轮、还有 60、70 年代反主流文化说下来，其中有些就发生在……比如《飞越疯人院》，我觉得其实——
Dr. Nolan Williams: 对
Andrew Huberman: ……是以门洛帕克退伍军人事务医院（VA）为背景的，那是——
Dr. Nolan Williams: 对，没错
Andrew Huberman: ……就在斯坦福我们这一带。而现在情况已经相当不一样了。我知道你我在去年退伍军人节的一个活动上，跟现役和前特种作战人员待过一阵，事实上就是那个所谓的 Veteran Solutions Group，它在为前特种作战人员和现役特种作战人员开拓很多这类迷幻药治疗。让我觉得有意思的是，跟 60、70 年代的反主流文化运动相反，那个房间里坐满的，是非常讲结构、讲体制的人——军方的人。
Dr. Nolan Williams: 对。
Andrew Huberman: 对吧？所以它已经不再被看成左翼、右翼、反军方、挺军方。在这里，这不过是又一群人，在探索把迷幻药用作创伤、PTSD 以及其它问题的治疗。当然，社会其他领域也在看这件事。而且事实上特别有意思的是，那个活动上极左和极右的政治人物都有——
Dr. Nolan Williams: 没错
Andrew Huberman: ……一起上了台——
Dr. Nolan Williams: 没错
Andrew Huberman: ……用比较轻松的说法谈‘心的良药’，但也谈神经生物学。从一个想弄懂这些东西的人的角度看，这特别有意思：迷幻药疗法已经不再落在反建制的范畴里了。它跟那一套无关了，尤其当军方的人也在把它当作一种潜在疗法接纳时。
Dr. Nolan Williams: 一点没错。
Andrew Huberman: 再说一遍，仍在探索阶段，但斯坦福、约翰斯·霍普金斯、UCSF 这类大学也都在探索——
Dr. Nolan Williams: 没错
Andrew Huberman: ……还有伦敦大学学院，等等等等。顺着树皮和蟾蜍皮这条线，给我讲讲死藤水（ayahuasca）吧。作为一种植物它挺让人好奇的。它是像裸盖菇素那样的促 5-羟色胺能药物吗？它对我们目前聊到的同一类病症有用吗？另外能不能也稍微给我讲讲那个巴西囚犯研究。
Dr. Nolan Williams: 对，当然。死藤水是另一种迷幻药。在巴西、秘鲁、厄瓜多尔、哥伦比亚被用作圣物，很多南美国家都这样。他们的做法是把两种植物配到一起：这两种植物里单独拿出一种，其实几乎什么作用都没有，但两种合在一起，就能产生这种非常深刻的迷幻效应。而真正挺奇妙的是，据我了解，亚马逊有 1 万到 2 万种植物。而不知怎么的，有人——
Andrew Huberman: 有人把它们全试了一遍。
Dr. Nolan Williams: ……把这两种植物按某种比例配到一起，熬煮上五个、十个小时，把其中一种植物里的二甲基色胺熬出来，也把另一种里的可逆性单胺氧化酶抑制剂熬出来，熬到这种可逆性单胺氧化酶抑制剂恰好能阻止二甲基色胺在胃肠道被降解，从而让它得以穿过血脑屏障、进入大脑。如果不把那种植物来源的可逆性单胺氧化酶抑制剂加进这个组合里，它就永远进不了脑。要是给人用精神科常规开的、不可逆的单胺氧化酶抑制剂，你就会把他们推入 5-羟色胺综合征，对吧？所以死藤水实践者不知怎么找到的这个‘甜点’——用单胺氧化酶抑制剂的这种组合，把口服来源的 DMT 送进大脑——挺奇妙。所以这种物质已经作为抗抑郁剂被探索过，有些研究看过这一点。它看起来也非常安全。UCLA Harbor 那边有位精神科医生在这方面做了很多工作，他甚至观察过在亚马逊部落里作为某种圣事接触过小剂量死藤水的儿童，没发现神经认知方面的影响，在成人身上也没发现神经认知影响。所以看起来是安全的。它多少被纳入了各种宗教，包括在南美跟天主教融合，这非常有意思。所以巴西天主教的某些教派里，它在宗教仪式上被用作圣事。于是巴西研究者就来了兴趣：他们能不能影响巴西监狱里囚犯的再犯率，对吧？于是他们给一半囚犯某种惰性物质，给另一半囚犯一次死藤水疗程。而接触过死藤水那组人的再犯率、也就是回到监狱的比例，在统计上显著低于对照组的再犯率，这提示那里头不管发生了什么，似乎对驱动犯罪行为的那个东西有作用，不管那恰好是哪种犯罪行为。具体罪行的确切性质我并没有细节。我也绝不是在说我们就该给监狱里的人发迷幻药之类的。我觉得那是个非常擦边的做法，大概不该有任何人去尝试。但它确实引出了这个有意思的问题：那里头到底是什么，会驱使人们改变那些行为，人又为什么会做出那些行为决定？而且很多时候，你看美国的监狱，人们会这么说：美国最大的精神卫生机构是什么？是监狱。
Andrew Huberman: 对，那里头确实有很多东西要拆解。无家可归问题、监狱问题，它确实引到我最近听到的一件事，跟这一切都有关，就是大麻。
Dr. Nolan Williams: 对。
Andrew Huberman: 如今常常听到有人说：‘嗯，它比酒精安全。’我们做过一期讲酒精的节目，至少按我对文献的读法，酒精似乎确实对我们的健康相当不好，超出——
Dr. Nolan Williams: 哦，对
Andrew Huberman: ……我觉得，而且相当清楚的是，不喝酒比哪怕喝一点都更利于健康。这里我不是要告诉人们该怎么做，但数据就是这么说的，红酒那些研究就别提了。你得喝下巨量的红酒才摄入得够多的白藜芦醇，而且白藜芦醇到底有没有用都还不清楚——
Dr. Nolan Williams: 没错
Andrew Huberman: ……等等等等。尽管如此，如今大麻有了很多效力非常高的形式。
Dr. Nolan Williams: 对。
Andrew Huberman: 有人在电子烟里抽大麻，有人吸食大麻。我当然不是在大麻必定对人有害，不过我觉得对孩子，我会希望他们的大脑发育先完成，长到 25 岁。我知道这听着挺晚——
Dr. Nolan Williams: 对
Andrew Huberman: ……对很多人来说是挺晚，但 THC 显然会接入内源性大麻素系统之类的某些内源系统，而且很强。我看到过去一年《Lancet Psychiatry》上的一篇报告，说早早使用强效大麻，也就是 14 到 20 岁左右，有可能导致后来精神病性症状的加重——
Dr. Nolan Williams: 对
Andrew Huberman: ……在人生后期。
Dr. Nolan Williams: 对。
Andrew Huberman: 我还真把这个发到了社交媒体上，结果有点炸了。
Dr. Nolan Williams: 对。
Andrew Huberman: 我没料到会这样。有人说：‘嗯，这又不是因果关系’，显然不是因果关系，因为人家会说：‘也许本来就有精神病性倾向的人才会去找大麻。’不过这个论证有点弱，因为这些精神病性发作至少有 4 倍的增加——
Dr. Nolan Williams: 对
Andrew Huberman: ……在人生后期的人身上。但你怎么看大麻？因为我确实想承认，它对某些事情是有医疗益处的。
Dr. Nolan Williams: 嗯，对。
Andrew Huberman: 疼痛、化疗。
Dr. Nolan Williams: 是的。
Andrew Huberman: 我绝无意贬低大麻在适当医疗用途中的价值。但鉴于这一发现——它会在某些人身上加重精神病性症状——我们应当如何看待大麻呢？
Dr. Nolan Williams: 是的。这里有几件事要讲，对吧？大麻里含有多种大麻素，对吧？就像你——
Andrew Huberman: 对。THC、CBD、CBN——
Dr. Nolan Williams: 没错
Andrew Huberman: ……还有 sativas 和 indicas 这些品系。是啊，这里面要细说的地方很多。
Dr. Nolan Williams: 是的。你主要会想到两类化学物质，以及这些东西本质上是怎么被培育出来的，对吧？所以，有很多大麻被专门培育成 THC 含量极高、效力极强，也有大麻把 THC 完全培育掉了。科罗拉多就有这样的故事，对吧，有一种不含 THC 的大麻品系，一点 THC 都没有，全是 CBD，叫作 Charlotte's Web（夏洛特的网）。大麻合法化之后，一批孩子的家长——先是一个孩子，之后接连好些家长——搬到了科罗拉多，因为 CBD 有抗癫痫作用。CBD 也有抗精神病作用，所以已有多项研究表明，如果给高剂量的 CBD，对确诊的精神分裂症患者能起到抗精神病的效果。问题在于，随着时间推移，我们有选择性地把 CBD 从大麻里培育掉了，而且我们越来越擅长这么做了，对吧？反过来，THC 是促精神病、促癫痫的，对吧？所以当我们讨论大麻到底会引发精神病还是能治疗精神病时，看起来更多取决于 CBD 与 THC 的比例，而不是「大麻」这个概念本身。对我来说——我在这件事上没有任何股份或利益关系——有一家叫 GW Pharmaceuticals 的公司，我有一阵子没关注他们了，但他们针对一种叫 Dravet 综合征（德拉韦综合征）的病做了很多临床试验，那是一种孩子会频繁发作的癫痫障碍；还有 Lennox-Gastaut 综合征（伦诺克斯-加斯托综合征），那是一种孩子一天发作 300 次的癫痫障碍。这两种情况都是孩子发作得太频繁，基本上一直处于发作中或发作后（postictal）期。
Andrew Huberman: 嗯。
Dr. Nolan Williams: 他们什么药都试过了、都失败了。巴比妥类药物失败了，溴化物也失败了——因为副作用，我们现在基本已经不用溴化物了，只有这类病例才会用——然后他们就给孩子用 CBD，我觉得跟溴化物相比，CBD 是相当安全的药，对吧？所以「CBD 用在孩子身上其实是安全的」这个说法——它虽然是一种大麻素，但它是 CBD，而且很安全，对吧？——这在我看来完全没问题。另外，把 CBD 作为精神分裂症的辅助治疗，这方面有阳性的试验，也有阴性的试验，但似乎没有负面副作用。对于那些因主要抗精神病药而出现副作用的精神分裂症患者，它似乎能减轻一些代谢综合征方面的问题。反过来，确实有案例是服用极高剂量 THC 的人出现精神病性症状，被送进精神科病房；除了把 THC 从体内代谢掉之外什么都没做，之后他们的精神病就好了，对吧？还有少数人出现过与高剂量 THC 相关的癫痫发作、晕厥（syncope）以及各种各样的问题。所以「高剂量 THC 可能促发精神病」这个说法，也并不是在抨击那些认为大麻总体上是好东西的人，事实就是这样。我想如果把视角拉远一点，你是个真正的自然主义者，思考世上天然的药草，那你应该会想：也许大麻在某一个时期 THC 和 CBD 是平衡的，后来我们人类把它给折腾了，对吧？而且很可能，在某种程度上那样原本大概也还行，后来是我们把它往某一个方向推了又推。我说的「还行」是指，对一个 45 岁的人来说还行那种意思。现在，我认为在孩子、在青少年身上发生的情况是：他们的前额叶还在成熟，对吧？而你却让他们暴露于大量高 THC 负荷之下。虽然目前还不清楚这是因还是果，但它肯定在这幅图景里。如果我是家长，我不会想让我 16 岁的孩子抽大麻。可如果我是家长，我那个 30 岁、其他方面健康、完全没事、随便做什么都好——做银行家、做律师的孩子——第一次决定尝尝大麻，我不会为这个训斥他，对吧？所以我觉得这是两码事，对吧？就像你说的，对于我那还没到 25 岁、前额叶尚未成熟的孩子，我绝不希望他受到任何暴露。但看起来，除了那些易感、容易发生药物诱发精神病的个体之外，在前额叶成熟之后，它看起来是相对安全的。再说一次，我不打算评论因果关系——
Andrew Huberman: 当然
Dr. Nolan Williams: ……但我想说，如果你是家长，这事儿其实没多大道理，对吧？你永远不知道最终到底什么会伤害到你的孩子。我们前面聊过这个。我妻子现在怀孕了，她基本什么都避开，对吧？而且这么做也理所应当，对吧？就是说，在孩子大脑发育的时候我们要小心，我觉得这其实正是你刚才说的，而且我觉得确实很重要。你问的那个更大的问题——药物的相对风险——挺有意思。David Nutt 发表过，我想是发在《The Lancet》（《柳叶刀》）上，我得去查证一下，但我想是在《The Lancet》上一篇关于药物对个人和对社会的相对风险的文章；他当时是英国药物政策小组的成员。本质上他展示的是：如果把社会风险加上个人风险、把两者合在一起看，你知道世界上最危险的药物是哪种吗？
Andrew Huberman: 我猜是酒精。
Dr. Nolan Williams: 是酒精。紧随其后的是海洛因和可卡因，等等等等，大麻排在中间某个位置，而排在最尾端、恰恰在另一头的，是 psilocybin（裸盖菇素）。
Andrew Huberman: 那咖啡因呢……它通常不在这个榜单上。
Dr. Nolan Williams: 它可能在榜单上。如果在的话，大概离 psilocybin 挺近；中间某处是 ketamine（氯胺酮），中间某处是 amphetamine（苯丙胺）。我想离 psilocybin 再近一点的应该是 MDMA。但这是把这些东西的个人与社会（整体）风险合在一起算的。酒精之所以排上去，是因为它有巨大的个人风险，也有巨大的社会风险。醉驾司机在全世界会害死 X 数量的人。
Andrew Huberman: 打架斗殴、性侵。
Dr. Nolan Williams: 诸如此类。
Andrew Huberman: 诸如此类。
Dr. Nolan Williams: 是啊。再加上各种癌症之类的。所以它的排名超过了可卡因，超过了海洛因，超过了所有这些东西。然而，不知为什么，我们的文化就是不把它当成一种药物。这一点才真正让我困惑。而且我打算——
Andrew Huberman: 他们还提供酒呢。这完全不是要抨击斯坦福，我当然不会那么做。我去过的每一家机构，研究生的活动上都会供应酒精。
Dr. Nolan Williams: 没错。
Andrew Huberman: 他们供应酒精，还搞欢乐时光（happy hour）。我从来不喝酒，喝不喝都无所谓。
Dr. Nolan Williams: 是啊，我也一样。
Andrew Huberman: 我也知道有些人是真的很享受酒精。
Dr. Nolan Williams: 是啊。
Andrew Huberman: 我的前伴侣，她就属于那大约 10% 的人——喝一杯葡萄酒就感觉特别好。
Dr. Nolan Williams: 是啊。
Andrew Huberman: 而且第二杯，感觉很棒。我只要喝一点酒就想睡个午觉，所以酒精对我从来没什么作用，我总觉得自己像中了毒。从这个意义上说我觉得自己挺幸运的。但它竟然这么普遍，甚至深深嵌进了医疗机构里，真让人难以置信。他们会开一瓶香槟来庆祝一家医院落成。
Dr. Nolan Williams: 没错。
Andrew Huberman: 挺疯狂的。
Dr. Nolan Williams: 是啊。不，你说得完全对。我觉得接下来会发生的事——不过这有点像我在看水晶球算命——我觉得会发生的事，就是当年医生与吸烟所经历的那一切。你看 50 年代、60 年代，有那么多医生抽着香烟的照片——
Andrew Huberman: 是啊
Dr. Nolan Williams: ……跟病人一起，或者精神科医生给坐在沙发上的病人做心理治疗时自己抽着烟，外科医生在两台手术之间抽根烟，这类照片到处都是。可突然之间，吸烟就被全面禁止了，我想斯坦福大部分校区也都完全禁烟了。我的猜测是，正如你所暗示的，这东西无处不在、随处可见。到某个临界点、某个 tipping point（转折点），所有人都会意识到，就像对待吸烟一样，我们必须把酒精从医院系统和大学里清除出去。在我看来，50 年后的某个时刻，我们回看你说的这些场景，会这么说：「你知道吗？我们当年在这事上真蠢，真不敢相信我们竟然在人家毕业之类的场合给人提供酒精。」我想我们届时会有不同的看法，但这需要更长的时间。我觉得人们当年把吸烟和肺癌联系起来做得非常成功，而且那是个非常简单的故事：吸烟，肺癌。而现在，如你所知，酒精会增加很多不同癌症的风险，具体是哪一种却没那么清楚。喉癌、舌癌，这是其中一种。
Andrew Huberman: 乳腺癌。
Dr. Nolan Williams: 是啊，乳腺癌。所以这个说法更难讲清楚，我想这就是为什么……还有我妈老说的那套，就像：「我喝这杯葡萄酒，是因为我的医生告诉我它对心脏好。」我们之前聊过这个。
Andrew Huberman: 对。
Dr. Nolan Williams: 我就试着说：「不不不，可是某某医生说了它对心脏好啊。」结果就变成这样：她喝酒，是因为她觉得这对心脏有好处。这挺难的，我跟她有过好几次这样的对话，很难把这个结解开。我想到某个时刻，我们会撞上某个临界点；如果我们真的去看数据、真的纯粹从这种分析出发去看什么安全、什么不安全，那会是很有意思的，它指向了正确的方向。
Andrew Huberman: 真挺有意思的。更不用说酒精影响下判断力变差这回事了。我斗胆说一句，如果把酒精从大学校园里拿掉——等着瞧，我要这么说学生们肯定要来反对我了，不过——
Dr. Nolan Williams: 是啊，这话说得公道
Andrew Huberman: ……如果把酒精从校园里移除，光是想想我猜会在良好决策方面带来的改善——
Dr. Nolan Williams: 哦，是啊
Andrew Huberman: ……那会出现多大的改善。再说我读研究生时也有一些见闻，10 年前情况很不一样，那时饮酒量要多得多。再说一次，那从来不是我的爱好，但我确实认识一些做了非常糟糕决定的人。
Dr. Nolan Williams: 是的。
Andrew Huberman: 不管怎样，那一整片图景正在浮现出来。
Dr. Nolan Williams: 是啊。
Andrew Huberman: 我觉得你正好把准了这件事的脉搏。我想聊一个和我们刚才谈的稍有不同、但肯定和抑郁相关的话题。
Dr. Nolan Williams: 是啊。
Andrew Huberman: 这又是那种既耐人寻味又令人困惑的事情之一，也就是睡眠剥夺——
Dr. Nolan Williams: 是啊
Andrew Huberman: ……能够改善抑郁症状。可是，我个人又非常熟悉这样一个事实：如果我一晚没睡好，或者干脆完全没睡，事实上第二天我仍能相当不错地正常运转。我会做那种「非睡眠深度休息」（non-sleep deep rest）练习，我在 Huberman Lab 播客里没少唠叨它，对我来说它的恢复效果极好。但我还是喜欢睡个好觉。我想现在大家都明白了，这要归功于 Matthew Walker 等人了不起的工作，他们真正走向大众去讲：「瞧，心理健康、身体健康和高效表现的基础」——如果你在意这个、想做一个能正常运转的人——就是尽量在一生中至少 80% 的夜晚获得足够的高质量深度睡眠，如果可以的话。
Dr. Nolan Williams: 是啊。
Andrew Huberman: 这是值得专注去做的一件事，就像良好的营养一样——
Dr. Nolan Williams: 是啊
Andrew Huberman: ……就像运动和社会联结等等一样。所以我们知道，睡眠剥夺能够——尤其是，我想是睡眠剥夺中快速眼动（rapid eye movement）相关的部分能够——改善抑郁症状；然而，睡眠被剥夺也会切实扰乱我们对自主神经系统的调控。我注意到，在睡得不好的第二晚或第三晚，如果我正处在压力阶段又赶上这种情况，我的心率会突然持续偏高，思维模式变得非常紊乱，没法再去运动，决策被打乱，情绪更加不稳。我们前面提到的那个「铰链」（hinge），感觉更不受我控制了；有时候我甚至会想，我是不是进入了你早先提到的那种状态：背外侧前额叶皮层（dorsolateral prefrontal cortex）不再主导扣带回，反而是扣带回说了算。
Dr. Nolan Williams: 是啊。
Andrew Huberman: 球员反过来管起了教练。
Dr. Nolan Williams: 是啊。哦，没错。
Andrew Huberman: 这可不是什么好局面。我知道你在睡眠剥夺、光照及其效应方面做过一些工作。请给我们讲讲这个，也请讲讲这个「三联疗法」（triple therapy）。那是——
Dr. Nolan Williams: 是啊。我有个朋友 Greg Salem，是斯坦福的教授之一，对睡眠非常感兴趣。他上医学院之前受过不少睡眠方面的训练，后来对这个想法特别着迷：正如你说的，如果你让一个人一夜不睡、就只是孤立的单个晚上，在睡眠剥夺结束时，他会出现抗抑郁效应，但一睡着就失去了。所以如果是个抑郁患者，你可以让他在急性期不那么抑郁；可他一睡着，八小时后醒来，就又回到原来的抑郁水平。于是就有了这样的想法：你得做某种昼夜节律重置，而抑郁的一部分，本来就是一个失调的昼夜节律系统。我的导师们说，只要能把睡眠弄好，应对抑郁就赢了一半，因为围绕抑郁有太多人失眠，而且有各式各样的失眠：入睡困难、半夜醒来、早醒，全都是抑郁的症状。所以这套做法是先让个体睡眠剥夺，再通过某种计算来移动（shift）他们的相位，同时让他们暴露在强光下。这就是「三联」：相位移动、睡眠剥夺，加上强光，试图把他们的昼夜节律——理论上说是重新同步（reentrained）回来。在我们做过的试验，以及我们之前和之后的其他试验里，这套三联疗法看起来有相当显著的抗抑郁效应，而且似乎是持久的（durable）；durability（持久性）是我们用来表示「不只是获得一时的缓解，而且缓解最终能持续下去」的术语。关于这一点，重要的是：你绝对不该在家自己做，肯定得在专业人士指导下进行，因为它很复杂，不是单一的一件事。而且睡眠剥夺虽然看起来抗抑郁，却是促焦虑的：如果你找一个高度焦虑但不抑郁的人，让他睡眠剥夺，他会变得极度焦虑。所以这是另一件你必须真正意识到的事——就像我今天谈到的所有东西一样，这些都得在医疗监督下做，不过确实很奇妙，对吧？我想总会被问到的问题是：为什么这东西没有被更广泛地使用？我想原因在于，没有一个真正的机制……说到底，在医学里，虽然有点可悲，但你要做一件事就得有一个编码（code）；必须有一个和某项治疗对应的编码，而这种疗法很难弄出这么一个编码来。我想这是其中一部分原因。所以如果有办法——总得有人接过这根接力棒——如果有办法为它做出一个编码，我觉得你其实能把它变成应用更广的东西，大概还能想出把 AI、被动传感（passive sensing）等等整合进来的办法，真正把它做起来。我想那会是个思路，会是我看到的发展轨迹。所以，是啊。
Andrew Huberman: 是啊。有一个能向保险计费的编码是根本前提。我想这档播客的很多听众有工程科学背景，我们会放上那篇论文的链接——
Dr. Nolan Williams: 是啊
Andrew Huberman: ……讲这个三联疗法的论文，因为我们这里说的是一夜睡眠剥夺、在特定时间给眼睛一定光照，然后移动昼夜节律时钟（circadian clock）——这些都是播客里经常出现、属于核心主题的内容。
Dr. Nolan Williams: 是啊。
Andrew Huberman: 我想对于普通人，我们能不能说，尽量保持规律的光暗周期和睡眠节律，对整体情绪调节是有益的？
Dr. Nolan Williams: 是啊。我觉得对普通人来说，真正把睡眠重新调规律、努力睡个好觉——能入睡、能睡得稳、每天早上在固定时间醒来——是相当关键的。在轻度抑郁里，我想人对这件事有很大掌控力，就像我们前面聊的。可我觉得，当抑郁达到某个临界点、事情变得半由意志（semi-volitional）半不由意志时，就很难靠意志把自己拉进那个状态了。是有一些疗法的，比如针对失眠的 CBT（认知行为疗法），你可以用认知行为疗法来帮助失眠。有时候人们……我不是睡眠专家，这块我交给 Greg 来完整讲。但轻度失眠的人身上发生的一部分情况，跟电脑发出的蓝光之类的经历有关，所以你可以用蓝光阻断（blue light blockers）眼镜。这点你比我清楚：它会骗你的大脑以为外面天还亮着，于是人们还是会失眠，因为大脑仍以为外面是白天。然后，比较严格的睡眠 CBT 里，治疗师会说，你在床上只应该做两件事；如果你在某个年龄以下之类的，其实真正只该在床上做一件事，那就是睡觉，以及和伴侣在一起。所以如果你有睡眠问题，这就是你在卧室里该做的两件事，也基本是仅有的两件事：不该在卧室看电视、不该在卧室吃东西、不该在卧室里闲待着。
Andrew Huberman: 把手机拿出卧室。
Dr. Nolan Williams: 把手机拿出卧室，是啊。
Andrew Huberman: 是啊，我们该请 Greg Salem 来上播客。顺便跟想调节睡眠的人提一句，我们有一份睡眠工具包，是可在 hubermanlab.com 下载 PDF 的，进菜单就能找到。工具包里很多内容基于 Stanford Sleep Laboratories（斯坦福睡眠实验室）的工作，包括 Jamie Zeitzer 及其他人的实验室，不过不是专门针对抑郁的。听着，Nolan，Williams 博士，这是一趟穿越自主神经控制环路的奇妙旅程。前额叶皮层这片图景，我觉得迷人得不得了，我想先开口说一句：请一定再来一次——
Dr. Nolan Williams: 哦，我会来的
Andrew Huberman: ……再多教教我们这些，还有你的 TMS（经颅磁刺激）工作。不过在收尾之前，我确实想给你一个机会，聊聊 SAINT 研究。
Dr. Nolan Williams: 好啊，当然。
Andrew Huberman: 是 SAINT，还是复数 SAINTS？
Dr. Nolan Williams: 是 SAINT。
Andrew Huberman: 好的。
Dr. Nolan Williams: 好，SAINT，也就是我们现在叫它 SNT 的那个。SAINT 当初的本意并不是要跟宗教扯上关系，但我们可能不小心弄成了那样，所以后续试验里就把它缩写成 SNT；它最初是 Stanford Accelerated Intelligent Neuromodulation Therapy（斯坦福加速智能神经调控疗法），也就是我们现在叫的 Stanford Neuromodulation Therapy（斯坦福神经调控疗法）。但这里面有个很妙的点子：TMS 是一种输送治疗的装置，而治疗就是方案（protocol），方案就是针对特定病症、在特定脑区设定的一组刺激参数。神经调控妙就妙在——无论是经颅磁刺激（transcranial magnetic stimulation）、经颅直流电刺激（transcranial direct current stimulation），还是脑深部电刺激（deep brain stimulation，就像 Casey Halpern 在另一档播客里讲的那样）——在所有这些情形里，装置本身只是一个物理层通道，承载的是对某一病症、某一脑区有治疗作用的刺激方案。就抑郁来说，这是我们用 TMS 了解得最多的领域：我们从 1995 年起就在做针对抑郁的 TMS 研究，2008、2009 年拿到了许可（clearance）。在那段时间里，我们从对「怎么做这种事」几乎一无所知，一路走到了拿到 FDA 许可。事情的经过是：NIH 有两个小组在研究不同的环节。第一组用功能影像研究情绪的神经解剖，那是当时第一代功能影像，也就是 PET 扫描（代谢扫描）以及 SPECT 扫描；思路是观察前额叶皮层的活动与代谢。他们在这些比较粗糙的扫描里发现的，大体就是普遍的活动低下、代谢低下（hypoactivity、hypometabolism）。另一组就在楼上，在 National Institute for Neurological Diseases and Stroke（美国国家神经疾病与卒中研究所，NINDS），他们研究用 TMS——那时 TMS 已经存在 10 年了——在运动皮层做重复刺激。他们发现的是：天哪，我们能从拇指肌肉运动幅度上得到一个在人与人之间非常可重复的读数，而且普遍可重复；如果采用某些刺激方式，它们具有生物活性，要么提高兴奋性——也就是在设定强度下拇指运动幅度上升、幅度变大——要么用另一些生物刺激方式产生抑制或去增强（depotentiating），让它下降。还有第三个很重要的结果：它是惰性的（inert），两种作用都没有。所以你可以有提高活动、降低活动，或者惰性不起作用的刺激方式。于是他们发现：哦，我们能兴奋某些脑区。接着我的导师 Mark George 有了那种「啊哈」时刻，他说：「哇，抑郁患者的前额叶皮层活动不足，而我们能用这个已知能在运动皮层提高活动的东西来提高活动，只要把它放到左侧背外侧前额叶皮层就行。」然后他们把两者结合，开始以非常简略的方式每天刺激一次。结果你瞧，其中一些抑郁患者的抑郁就缓解了。当年，直到今天也一样，你可以作为精神科患者住进 National Institute of Mental Health（美国国家精神卫生研究所），通过临床试验来争取治疗。有些患者在那儿待了好几个月，后来得以出院——
Andrew Huberman: 太不可思议了
Dr. Nolan Williams: ……因为他们的情绪变好了。是啊。所以那其实是个非常粗糙的做法：他们用尺子量出 DLPFC（背外侧前额叶皮层）的位置，用的装置还得让你把线圈真的浸到冰浴里。即便如此，他们靠着这个——这其中的天才之处，Mark 他们的天才之处——仍然做出了一套纯工程化的刺激方案。妙的是他们差不多发现了两件事。一是找到了这一种刺激方案：它确实有一些抗抑郁效果，但有限，并不能治好所有人，不过确实有一些抗抑郁效果；二是发现了一个更大的概念——神经调控装置对你来说就像一家制药公司。也就是说，对某一个具体的人，一台 TMS 装置或任何神经调控装置能够生成的东西是：你可以创造出既针对某种特定病症、又针对某个特定个体的刺激方案。物理层只是你施加它的方式，类似于制药公司在药厂里制造药物；但真正的疗法本身，是你做什么、在哪儿做。于是我们又经过 20、30 年学到的是：你可以用某种方式修改刺激方案，从而创造出一种全新的疗法，并把它放到同一台 TMS 装置上去执行；或者，谢天谢地，放到它的进化版本上——不用再浸冰浴了，而且它确实能承受激进得多的刺激方案。所以在 2005 年，有个团队在《Neuron》上发表了一篇论文，证明如果你通过 TMS 线圈以海马节律（hippocampal rhythms）来刺激，就能用记忆节律让大脑兴奋，而且效果会持续一小时。也就是说，发送三分钟兴奋性刺激、或者在模拟海马节律的抑制性刺激的情况下发送 40 秒，就能让这种拇指抽动所反映的皮层兴奋性改变一小时，比最初的 TMS 方案高效得多。之后那个团队试着把它做成差不多六周的方案。在那之后、也在他们做那套的时候，我们就在想：天哪，我在节目开头讲过的那个问题——对于处在高急性度精神科急诊状态的患者，我们没有治疗手段——我们要设计一种疗法，利用一种叫「间隔学习理论」（space learning theory）的东西，在时间上重新组织刺激方案，让它高效得多。你大概知道这个 space learning theory。给观众解释一下，它是个简单的心理学现象，但我们在海马脑切片之类的生理学里也见过：如果我要临时抱佛脚准备考试，我会写出 60 张笔记卡，每张读一分钟，一直读到又回到第一张卡，那大约是一小时之后。我们凭直觉就会这么做，大家都会自动这么干。我们之所以能凭直觉这么做，是因为我们知道没用的是：只写一张笔记卡、反反复复盯着它看。没人会那么干。我们都读过研究生院、医学院，都有成摞的笔记卡。这就是 space learning theory：你需要大约每隔一小时到一小时半看它一次，这样能让学习最优化。如果你拿我说的同一套刺激方案——也就是 theta burst stimulation（θ 爆发式刺激）——取一小鼠的海马脑切片来刺激，你会让一些树突棘（dendritic spines）变大、并让一些进入预备（prime）状态；紧接着再刺激，你不会得到任何变化，这叫 en masse（集中成批）刺激。但如果你等大约一小时到一小时半，就会得到更多变大的树突棘、更多被预备好的。顺便说一句，ketamine（氯胺酮）做的也是这件事，它会导致这种树突棘增大。所以我们发现，TMS 的老做法——每天一次、每周五天、连续六周——并没有利用 space learning theory；那就像一个月或两个月里每天只学一点点，你能记住其中一些，但不如那一周临时突击来得强。而我们意识到，如果能在时间上重组刺激，把整个六周疗程——我们其实想出了在一天之内做完的办法。接着我们还发现，人们一直在给 TMS 的剂量不足，因为如果六周之后还继续做、做到第三、四、五个月，好转的人会越来越多。所以我们想明白了：不能只做一天，我们要给到正常剂量的五倍，要用 space learning theory 在五天内给完七个半月的量。
Andrew Huberman: 所以是每小时一次？
Dr. Nolan Williams: 每小时一次，连续 10 小时。
Andrew Huberman: 连续五天。
Dr. Nolan Williams: 连续五天。所以这是一个 50 小时的时段（block），实际刺激只有 90 分钟，但按学习的同样方式分摊在一天里，这对住院精神科病房来说再合适不过了，对吧？
Andrew Huberman: 五天是可以承受的。
Dr. Nolan Williams: 是啊，然后你就能接受刺激了。从来没有人因为这个时间表而退出，想做这个的人就是想做。所以他们会做那九分钟，去吃个早饭，再做那九分钟，去看他们的治疗师或者干别的什么。我们通过在时间上重组刺激剂量发现了这些，而第三个组成部分是：我们对每个人都做静息态功能连接（resting state functional connectivity）扫描，而在过去 5、10 年里，我们已经有办法把我前面提到的那个特定的膝下（subgenual）DLPFC 亚环路、那个扣带回—DLPFC 环路给挑出来。每一个人身上的这个环路我们都能挑出来。如果你愿意来实验室，我们能找到你的 DLPFC 膝下部分，它甚至比非抑郁者还要更稳健——
Andrew Huberman: 也许顺便在那儿的时候，我们也能刺激一下。
Dr. Nolan Williams: 是啊。如果你愿意，我们甚至能调动你的催眠易感性（hypnotizability）。我们能在每个人身上找到那个点。不是找颅骨上同一个位置，而是找大脑里同一个位置，然后施加刺激，而且我们每小时整点做一次。我们发现的是，人们会在一到五天内——多数情况下如此，具体取决于你看的是开放标签（open label）还是正式试验——大约有 60% 到 90% 的情况下会进入完全缓解（full-on remission），意思是疗程结束时从情绪角度看他们完全正常。就像我说的，持久性（durability）参差不齐，所以关于给药剂量、以及如何让患者保持健康，是现在我们得弄明白的那部分。但对有些人，我们已经有四年缓解、一年缓解的案例；这其实就是那种「临时突击备考」。真的就是那个思路：你把信息精准地铺到正确的位置上，而信号是个简单的信号，却意义深远，那就是「开启、保持开启、记得保持开启」。也就是你在把记忆信号送进大脑，而且送的方式是在告诉这个系统：你把它从自己海马体手里接了过来，发送的是海马体平时会发出的同一个信号；现在你把这个信号送进前额叶皮层，某种程度上是在利用大脑自身的沟通方式，让它脱离那个状态。这一点非常妙的是，人们从那种状态里出来之后，最后都会说没有任何副作用，而且感觉恢复到正常了。有些人——不是所有人，但有一部分服用 SSRI 的人——会说「我有点觉得麻木」，或者「我有胃肠道（GI）副作用」，或者「我没有以前那种性欲了」之类的。这绝不是要反对 SSRI，正如我前面说的，它是能救命的；对一部分人来说，这些药确实有效。但用这个方法，你看到的是，人们完全不提那些事。我想这很可能是因为你在接入那个核心环路并把它逆转过来，而且你用的是一块磁铁——因为它是一块很强的电磁铁，场强和 MRI 扫描仪一样——它能以这种局部、靶向的方式在脑内诱导电流，不波及大脑其余部分，也完全不波及身体其他部位，真的就只作用在参与其中的那个环路上。
Andrew Huberman: 太不可思议了。SAINT 研究还在进行吗？如果有人有兴趣成为研究里的患者或受试者，我们能给他们提供一个入口链接吗？
Dr. Nolan Williams: 当然可以，没问题。所以现在疗法已经有了。我的几个学生去了一家叫 Magnus Medical 的公司，一直在推进这件事；他们现在已经拿到了 FDA 许可，接下来几年里人们可以通过试验获得它，因为那家公司要运转起来、拿到设备、在全国把整套东西搭建好，还需要一些时间。但在这一切推进的同时，全国各地还有多个不同试验、大约 1,000 名患者需要招募。我们接受来自全国任何地方的人。我们在纽约、圣迭戈有合作伙伴，很快还会有南卡罗来纳以及其他地方，我的实验室可以据此按他们在美国所处的地点，告诉人们该去哪里、让他们有机会进入试验。我们一直在努力做到的是：即便你拿到的是 50/50 的机会，可能得到真治疗、也可能得到假治疗，但我们已经想出了让每个人最终都能获得的办法。如果他们在试验第一阶段拿到的是「非真」版本——也就是 sham（假刺激）版本或伪造版本——还有别的试验能让他们获得真版本。所以基本上每个人最终都能有机会用到真版本；这一直对我而言是件大事，我希望每一个走进我们试验的人都能有机会获得它。我认为，在公司做他们的事、实验室做我们的事、全国其他合作实验室做他们的事的同时，这一点很重要。
Andrew Huberman: 嗯，我可以向你保证，一定会有人感兴趣的。
Dr. Nolan Williams: 那我很乐意，是啊。
Andrew Huberman: 谢谢。还有，听着，非常感谢你带我们踏上这趟不可思议的旅程，走过抑郁某些方面背后的神经环路、讲遍不同类型的抑郁、各种治疗性化合物以及它们如何起效。今天我们聊了很多，你也分享了这么多知识。即便我这么说，我还是非常想再请你回来聊——
Dr. Nolan Williams: 哦，太好了
Andrew Huberman: ……以及很多我们没来得及覆盖的其他话题。但我也是真心想感谢你所做的工作。我知道我们是同事，但你掌管着一个规模庞大的实验室，在我看来非常庞大，40 个人是个大团队、非常大的团队。何况你还要出门诊，工作之外还有自己的生活。而你愿意抽时间坐下来，和我们分享这一切知识——这些知识真的是为了心理健康、为了让人们感觉更好，事实上也是为了避开往往带有自杀风险的抑郁。这是了不起的工作，也是了不起的慷慨，真的非常感谢你。
Dr. Nolan Williams: 哦，谢谢你，老兄。同样，我也想感谢你所做的事。我有不少朋友是不在医疗行业的，是我的朋友。我有一个哥们儿是跟我们合作的房地产经纪人，特别喜欢你的节目；我告诉了几个像他这样的人我要来上节目，他们都超级兴奋，说「我们每期都看」，而且对我这一期也特别期待。他们跟我说了一句对我很重要的话：你能把复杂的神经科学和脑—身体科学讲得通俗易懂，而这种天赋很少有人有，我觉得这太重要了。这档节目为科学素养做了很多，嗯，很感激你，真的。
Andrew Huberman: 嗯，谢谢。你这番话让我既欣慰又荣幸，期待以后再聊。谢谢你。
Dr. Nolan Williams: 当然。谢谢你。
Andrew Huberman: 感谢你今天加入我和 Nolan Williams 博士的这期对谈。希望你觉得我们关于迷幻剂及其他化合物、关于经颅磁刺激、以及关于抑郁症总体治疗的讨论，和我一样有启发。如果你想更多了解 Williams 博士实验室正在做的工作，可以访问 Brain Stimulation Laboratory（脑刺激实验室）网站 bsl.stanford.edu，在那里你有机会申请参加抑郁症或其他研究的临床试验之一；同样，你也可以在那里支持 Williams 博士实验室为治疗抑郁症及其他精神障碍所做的工作。如果你正在从 Huberman Lab 播客中学习并且喜欢它，请订阅我们的 YouTube 频道，这是一个极好的零成本支持我们的方式。此外，也请在 Spotify 和 Apple 上订阅 Huberman Lab 播客；在 Spotify 和 Apple 上，你还可以给我们留下最高五星的评价。如果你有问题、对我们讲过的信息有评论、或者对未来嘉宾有建议，请写在 YouTube 的评论区，我们确实会读所有评论。也请看看本期节目开头提到的赞助商，那是支持 Huberman Lab 播客最好的方式。今天不太涉及，但在 Huberman Lab 播客以往很多期里，我们会聊到补剂。虽然补剂并非对每个人都必需，但很多人从中获得极大益处，比如改善睡眠、提升专注力以及激素优化。Huberman Lab 播客已与 Momentous Supplements 合作。如果你想看 Huberman Lab 播客与 Momentous 合作的补剂，可以访问 livemomentous，拼写是 O-U-S，也就是 livemomentous.com/huberman，那里会看到一些我们在播客里经常谈到的补剂。我得提一句，那份补剂目录是在不断更新的。正如本期开头提到的，Huberman Lab 播客现在推出了付费（premium）频道。该付费频道会推出每月的 AMA，也就是 Ask Me Anything（问我任何问题），我会在其中深入回答你的提问，还会有其他付费资源。如果你想订阅付费频道，直接访问 hubermanlab.com/premium 即可。我得说明，付费频道的收益用于支持标准的 Huberman Lab 播客——它仍会照常每周一更新——也用于支持各种以人为对象的研究项目，以创造出你在 Huberman Lab 播客里听到的那类用于心理健康、身体健康和表现提升的工具。再说一次，订阅地址是 hubermanlab.com/premium，费用是每月 $10，或每年 $100。如果你还没订阅我们那份零成本的通讯，我们有一份叫 Neural Network Newsletter 的通讯。你可以访问 hubermanlab.com，进菜单点击 Newsletter 来订阅。这些通讯包含播客各期的摘要、Huberman Lab 播客的工具清单；如果你想看我们以往发布过的通讯，也只需访问 hubermanlab.com，在菜单里点击 Newsletter，就会看到各种可下载的 PDF。订阅通讯时，我们只要求你提供电子邮箱；我们不会把你的邮箱分享给任何人，再说一次，它完全零成本。如果你还没在社交媒体上关注我，在 Twitter、Facebook 和 Instagram 上都是 hubermanlab；在这三个平台上，我讲的主题和内容有时会与 Huberman Lab 播客里覆盖的信息重叠，但往往也不同于播客里的信息。再说一次，所有社交媒体账号都是 hubermanlab。最后但同样绝对重要的是，感谢你对科学的兴趣。