致幻剂与神经刺激：重塑大脑 | Nolan Williams 博士

Andrew Huberman 开场先把这场对话定位在 Nolan Williams 博士位于斯坦福的实验室与诊所，该机构专注于抑郁症及其他心境障碍，以及经颅磁刺激（TMS）——一种能够激活或抑制特定脑回路的脑刺激技术。在 Huberman 的表述里，这个团队与众不同之处在于：把 TMS 与 ibogaine、psilocybin、MDMA、大麻和 DMT 等前沿的、仍处实验阶段的化合物结合使用，并把脑刺激与神经可塑性学习方案配在一起。他还点出一个将贯穿讨论的、反直觉的主题：ketamine 的抗抑郁作用可能并非来自其解离效应；同时提到脑刺激实验室（Brain Stimulation Laboratory）正在 bsl.stanford.edu 招募临床试验受试者。

Huberman 借 Williams 的一个论断为整场对话定调：抑郁症或许是全球范围内最使人衰弱的疾病；与癌症之类的领域相比，这个领域可用的手段相当有限，但这些手段的数量和效力都在增长。Williams 的回答展开了三条彼此独立的论证。第一，抑郁症在现象学上并不是单一的一种东西：它既包括以兴趣丧失为主的表现，也包括一种焦虑且过度活跃的形式，还有一种不伴焦虑、动机低下的活动不足形式。正因如此，他的团队与康奈尔大学的 Conor Liston 合作，用基于神经影像的生物分型在临床上和大脑层面区分不同的抑郁表现。第二，抑郁症既是其他疾病的风险因素，也会让其他内科与精神科疾病恶化——美国心脏协会（American Heart Association）近期已把它列为冠状动脉疾病的第四大主要风险因素，与高血压（high blood pressure）、高脂血症（high cholesterol）和糖尿病（high blood sugar）并列。第三，这种关系是双向的：心脏病发作之后，抑郁风险高于正常人群，这也促使该实验室直接测量脑与心脏之间的联系。

抑郁症是全球范围内致残程度最高的疾病。

Williams 用刻意鲜明的对比来量化这种致残程度：中度抑郁的致残程度大致相当于急性心脏病发作，而重度抑郁则相当于患上未经治疗的癌症并因此死亡。接着他点明实验室所针对的具体空白：最高急性度、急诊与住院场景。凭借神经科医生与精神科医生的双重训练，他把医学其他领域与精神科作了对照：在前者，病情急性度从初级保健诊室升级到急诊室、再到重症监护室（ICU）或导管室（cath lab），会带来更多检查和更多治疗；而在精神科，从抑郁发展到有自杀倾向，平均而言带来的却是更少的治疗、且没有检查。这些患者最终拿到的，仍是他们作为门诊患者时一直在服用的那类标准口服抗抑郁药，而这个领域至今没有形成一套统一的方法来应对这种急性恶化。

治疗的数量平均而言实际上是下降的

开场部分贯穿着一个重要的限定：Williams 明确说明，通过治疗抑郁来降低未来心脏病发作风险的研究正在推进，但目前还没有完整的解决方案。因此，这场访谈把余下的讨论框定为一次尝试——为一个负担极其巨大、而最严重一端又缺乏相应手段的问题，设计新的、基于大脑的解决方案。

Huberman 之所以就脑—心这一论断继续追问，部分原因是——用他自己的话说——许多人把心与头脑的关系当作玄学或「软」生物学。他想知道 Williams 描述的是不是一条真实的物理连接，以及涉及哪个脑区。Williams 用一条具体的解剖链条作答；这段交流值得注意之处在于，它把一个模糊的身心直觉，转化成了一条可以用实验加以探测的、明确指定的回路。

它是大脑里负责「控制感」的调节器。

第一个刺激靶点是背外侧前额叶皮层（DLPFC）。Williams 用法拉第定律解释其机制：磁脉冲会在导电物质中感生出电流——这里指的是脑组织，而不包括颅骨、头皮或头发——从而使 DLPFC 表面的皮层神经元直接去极化。当这一过程在扫描仪内完成时，信号会分布到前扣带回、脑岛和杏仁核，再进入孤束核，最终沿迷走神经下行到心脏。按这一解释，心脏非常一致地像是 DLPFC 的终末器官；这条回路被作为对脑—心连接的直接探测提出，而不是一个比喻。

证据是一种与时间锁定的生理效应。在左侧 DLPFC 上方施加刺激，会按心脏科医生测量心率的方式，在一段两秒的刺激串内引起心率减速：减速出现在第一秒，心率下降，在八秒的间歇期间又慢慢回升，随下一段刺激串再次下降。在视觉皮层或运动皮层上方刺激时并不出现这一效应，这为「区域特异性」的说法提供了依据。Williams 补充说，这一发现已被重复大约四到五次，并引用了 Martin Arens 及其同事在欧洲与荷兰的工作，因此该结果被呈现为一种可重复的现象，而非单一实验室的观察。

它大约每分钟下降 10 次

被问到为什么偏偏是左侧 DLPFC 时，Williams 把这一心脏发现与关于情绪偏侧化的更广泛文献联系起来。左侧 DLPFC 被认为是施加兴奋性、增强性刺激可减轻抑郁症状的那一侧。他引用哈佛的 Mike Fox：把导致抑郁的中风病灶映射到人类连接组上，它们都与左侧 DLPFC 存在功能连接；而导致躁狂的病灶则汇聚于右侧 DLPFC。在实验上，兴奋左侧或抑制右侧都具有抗抑郁作用，而在某些研究中兴奋右侧可起到抗躁狂作用，这引出了「两个脑区之间存在情绪的半球平衡」这一想法。

这两个脑区之间似乎存在一种情绪上的半球平衡

Huberman 把那个使问题不止于「画图谱」的谜题讲清楚。他解释说，连接组是仿照基因组和蛋白质组的模式建立的，也就是大规模描绘神经元之间连接的集合；而人类连接组计划（Human Connectome Project）揭示了左右两侧的规律性差异，可是按他自己对人脑的观察，两侧的皮层层次、细胞类型以及神经化学物质（哪些细胞表达或接收多巴胺或血清素）看上去并没有那么不同。于是他追问：一份看上去基本相同的「零件清单」，怎么会同时产生出对抑郁和躁狂的「油门」与「刹车」？这种差异究竟在于输入、在于发育过程中的学习，还是在于先天的半球偏向？

Williams 的回答坦率地说明了当前证据的局限。这一机制尚未被厘清。关于利手问题，他指出大约 25% 的左利手者是右脑占优势，而当这一模式翻转时，约 1% 的右利手者也是如此；而有助于厘清这一点、达到所需精度的研究至今仍未完成。尽管如此，该现象被描述为在经验意义上成立：TMS 可以作为一种探针，对这些系统加以推拉；而来自中风病灶位置与脑影像的因果证据指向了这种不对称性。这是访谈中一个有用的区分：一个稳健、可操控的效应，与「为什么存在这种不对称」这一尚未解决的解释可以并存。

Huberman 追问这条回路是否反向运行，也就是用其他方式让心率减慢是否有助于抑郁，以及呼气加长的呼吸、刻意放慢节奏的呼吸这类行为方法是否会反馈到 DLPFC。Williams 先以迷走神经刺激作答：植入式迷走神经刺激器的传入纤维经扣带回和前脑岛向上投射到 DLPFC，走的是同一条通路，刺激那里可以缓解抑郁。刺激颈部的一根脑神经竟能改善情绪，这一令人意外的事实被作为进一步的证据，说明这是一整条通路和一个系统——刺激系统的某一部分就能改善情绪。

关于行为干预，Williams 说有一批规模不大但设计相当严谨的研究把 DLPFC 与冥想、正念联系起来，提示这些做法对轻度抑郁效果相当好。他引入「抑郁的意志控制阈值」这一概念：到了某个节点，一个人会从完全自主转为半自主，出现难以控制的念头，超过这个节点，这类干预就更难施行；极端情况是重度抑郁中的紧张症（catatonia），患者在运动上被卡住，几乎没有或完全没有控制能力。运动被点名为对轻度抑郁有效的疗法，可能通过较低的静息心率起作用，不过他明确说，据他所知还没有研究考察运动前后 DLPFC 的生理变化，并称这是一项值得做的研究。关于心率变异性，他指出并非每一项研究都是阳性结果，但有相当多研究把较低的心率变异性与中重度抑郁联系在一起。

Williams 随后给出了全访谈最重要的一次修正，以防读者以天真的方式理解前面几段。心率减速发生在刺激的当下，未必会长期维持；它更像是「处在正确网络里」的一个指标，而不是机制的核心。心率减速所能解释的情绪变异并不大，只有一个很小的百分比；他还提到 propranolol 及类似药物多年来被认为会引发抑郁，这一说法后来已被推翻。他的结论是：仅仅让心率减慢不太可能改善抑郁；相反，触达情绪调节区域会触发一个副交感皮层过程，从而引起减速——这是一个与情绪无关的过程，在正常健康人身上也能被演示出来。这把前面关于心率的讨论，从「候选治疗机制」重新定位为「靶点是否命中的验证信号」。

实际的减速更像是你处在正确系统里的一个标志

Huberman 吸收了这一点，把抑郁重新表述为对内在状态失去控制，并用他的意象——自主神经系统是警觉与平静之间的跷跷板，而其支点从未被界定——提出 DLPFC—扣带回回路也许正是那个支点的第一个候选，Williams 表示同意。收尾又补上一个不对称细节：对右侧 DLPFC 施加完全相同的刺激可以使心率加快，但右侧这一发现在各研究间变异更大，左侧则非常一致，这既强化了偏侧化的说法，也强化了对效应可靠性的谨慎态度。