延缓与逆转衰老的生物学 | Dr. David Sinclair

Andrew Huberman 介绍了 David Sinclair。这位哈佛遗传学教授研究细胞和分子通路如何让组织从年轻状态走向衰老状态。对话把衰老研究呈现为寻找干预节点的过程，涉及行为和营养改变、补充剂以及处方药。Sinclair 的独特前提是，衰老应被视为一种可以延缓或阻止的疾病过程，而不是简单接受为每个人都无法避免的自然结果。

Sinclair 将长寿与抗衰老区分开来。前者是描述这一研究领域的学术用语，后者则因为被一些他认为并不了解相关问题的人使用，所以他不喜欢这个词。他认为，衰老符合疾病的特征，因为它涉及健康恶化、疾病和最终死亡；只是因为超过半数人口都会经历它，才被归入了不同类别。按照他的说法，衰老是心脏病和阿尔茨海默病 80% 至 90% 的原因。他说，自己的实验室发现，如果把组织中的生物钟拨回去，这些疾病就会消失。因此，他主张延缓衰老相关疾病；疾病出现后，也不应只治疗下游症状，而应逆转身体的年龄。

Sinclair 介绍说，衰老领域在 21 世纪初就八九个主要促成因素达成了一定共识。之所以称为“衰老标志”，是因为“原因”这个词显得过于强烈。他用披萨来比喻这些因素的权重相同，同时承认，在此之前，这个领域曾因相互竞争的假说和职业竞争而分裂。不过，他认为表观基因组是其中远大于其他部分的一块：它是决定每个细胞中哪些基因处于活跃状态的信息与控制系统。

他的还原论模型把衰老描述为熵导致的信息丢失。身体包含遗传信息，也就是由 DNA 的化学字母 ATCG 表示的信息；同时还包含表观遗传信息，负责控制哪些基因在什么细胞中开启或关闭，以及它们如何响应食物等条件。Sinclair 说，第二套信息系统控制着未来寿命和健康的 80%。他把 DNA 比作存储在光盘上的音乐，把表观基因组比作选择每个细胞应该播放哪组歌曲的读取器。在这个比喻中，衰老会划伤光盘，使细胞接收到错误指令，因而失去正常的功能准确性。

对话解释说，DNA 必须以受控的方式在细胞内压缩和组织起来，而不是随意缠绕。在胚胎发育期间，化学标记帮助建立细胞身份，例如让神经细胞保持神经细胞的身份，而不是变成皮肤细胞。甲基化是 Sinclair 提到的一种标记；他说，这些标记会帮助决定哪些遗传程序在一生中保持可用，此外还有其他会每天变化的标记。

在 Sinclair 的模型中，身体通过压缩部分基因组区域、打开另一些区域来维持细胞身份。衰老会破坏这种模式：本应保持沉默的基因可能在错误的组织中活跃起来，而必需的基因可能被关闭。细胞失去结构身份，忘记自己的职责，并促成疾病。他说，这些化学变化可以被测量，并据此预测一个人何时会死亡；因此，评估表观遗传状态是判断衰老的核心方式，而不能只依赖可见症状。

Huberman 询问，这种分子层面的破坏是否解释了人们熟悉的外在衰老表现，例如头发变白、皮肤起皱、面部下垂和脊柱弯曲，或者一个人是否可能看起来更老，却活得更久。Sinclair 用一个宽泛的概括回答说，人看起来多大，实际上就有多老；他还提到百岁老人家庭，其中一些成员到了 70 岁，看起来仍像五十岁甚至更年轻。他也指出，外表并不是完美的测量方法：在澳大利亚长大等环境经历可能加速皮肤衰老。因此，这一部分的证据只能支持一种提示，不能据此认为外貌本身可以精确测量生物学年龄。

这期节目也被介绍为 Sinclair 即将推出的《Lifespan》播客的入门内容。Huberman 说，新节目会讨论衰老的机制、逆转衰老涉及的机制，以及日常生活中可以使用的工具。他把当前对话概括为对衰老的行为、营养和补充剂层面的讨论，也包括 Sinclair 关于长寿蛋白和表观基因组的研究。这期节目还强调，Huberman 的播客与他在斯坦福大学的教学和研究工作相互独立，目的是免费向公众提供科学及科学相关工具的信息。

对话从个人致谢和轻松的碰杯开始，很快进入寿命、长寿与将衰老视为疾病之间的区别。这样的结构既让访谈成为易于理解的入门介绍，也让它成为一场对研究方案的讨论。两位主持人不断把分子理论与可能的干预联系起来，但这一开头部分的主张主要来自 Sinclair 对其团队研究结果和自身衰老模型的解释；摘录没有提供拟议干预的研究设计、效应大小或独立验证。

Huberman 询问，婴儿期和青春期等看起来特别充满活力的阶段，是否也可能是衰老更快的阶段。Sinclair 用 Horvath 时钟回答。这是一种不同于实际年龄的生物学年龄化学指标。他说，从动物出生时甚至出生前开始测量时，这个时钟在生命早期会快速上升，随后趋于线性。他还把外貌与内部年龄联系起来，同时指出，不同人的生物学年龄可能相差十到二十年。

Sinclair 说，在衰老过程中受到破坏的发育基因特别容易受到他比作“划痕”的分子损伤。他认为，染色体断裂和 DNA 损伤是来源之一，包括 X 光、宇宙射线和日光造成的损伤。在访谈描述的一项小鼠实验中，加速这一过程会让小鼠看起来老了 50%，出现脊柱后凸、白发和衰老的器官。他还说，严重的细胞压力，包括压迫神经，也会在另一项实验中加速衰老。

Huberman 把青春期快速或缓慢转变可能预示日后衰老速度的想法作为一个轶事性问题提出。Sinclair 引用了显示发育越慢与更长、更健康寿命相关的研究，并推测生长激素可能参与其中。他把生长激素描述为促衰老因素；Huberman 则指出，使用生长激素的人起初可能看起来更有活力，但身体形态也会发生变化。