Paola Arlotta: 宝拉·阿尔洛塔：从干细胞到类器官的大脑发育
Paola Arlotta: Brain Development from Stem Cell to Organoid
嘉宾：Paola Arlotta
全文文稿 · 按对话顺序保留完整内容，深入理解上下文。
§01原文文稿 · 00:00–09:25
以下是与宝拉·阿尔洛塔（Paola Arlotta）的对话。
她是哈佛大学干细胞与再生生物学教授，
致力于理解支配人脑大脑皮层
诞生、分化与组装的
分子规律。
她通过研究并改造大脑发育的各个要素，
来探索大脑的
复杂性。
这场对话让我着迷。
它是《人工智能播客》的一部分。
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继续做下去。
现在，请听我与宝拉·阿尔洛塔的对话。
你研究人脑发育多年，
所以让我先问你
一个跳出常规的问题。
宇宙中地球之外存在智慧生命的
可能性有多大，
而且拥有类似人脑的东西？
换个说法，
人脑有多不可能出现？
通过进化过程造出这样的东西
有多难？
嗯，它在这个星球上发生了，对吧？
只发生过一次，是的。一次。
（宝拉笑）
这至少说明它当然有可能
在其他地方再次发生。
这只是概率问题，
也就是得到一个像我们拥有的这种大脑、
像人脑这样的大脑的概率有多大。
那么造出人脑有多难？
相当困难，但最重要的是，
我想我们对这个过程究竟如何发生
知之甚少，
这有原因，
而且有多个原因。
我们关于哺乳动物大脑，
也就是哺乳类大脑如何发育的了解，大多来自
在实验室里研究其他大脑，而不是我们自己的大脑，
比如小鼠的大脑。
但如果我给你看一张小鼠大脑的照片，
再把它放在人脑照片旁边，
它们看起来完全不像。
它们差异很大，
因此，通过研究小鼠大脑
能了解到的人脑如何形成的知识
是有限的。
研究小鼠大脑有巨大的价值，
我们学到了很多东西，
但两者并不相同。
你研究了人脑，
或者通过小鼠和我们将要谈到的
其他方法，你有没有一种感觉——
你是世界上的专家之一——
你觉得自己对大脑了解多少？
你有多频繁地
对这个神秘的东西感到敬畏？
是的，你几乎一直感到敬畏。
这是个惊人的过程。
在这个过程中，
通过我们并不完全理解的方式，
在胚胎发生的最初阶段，
被称为神经管的结构
真的会自我组装。
它发生在胚胎中，
也可以从培养皿中的干细胞发生。
好。
然后从那里开始，
神经管内存在的这些干细胞
随时间产生大脑中存在的
成千上万种
不同细胞类型，对吧？
有一个有趣的、非常耐人寻味的
观察是，人脑形成所需的时间
是“人类的时间”。
意思是对你我来说，
构建大脑花了近九个月的孕育时间，
然后出生后又经过 20 年的学习，
才得到我们今天拥有的、
能让我们进行这场对话的大脑。
小鼠大约需要 20 天——
所以那是“小鼠的时间”。胚胎出生。
所以大脑在短得多的时间内构建完成。
美妙之处在于，如果你取小鼠干细胞
放入培养皿，
从小鼠得到的脑类器官
形成得比取人类干细胞
放进培养皿、
让它们形成人脑类器官要快。
所以发育过程本身是——
由物种的速度控制的。
这意味着它是有意为之，不是偶然。
或者说在那种时间性中有某种——
没错，这对我们得到现有的大脑
非常重要。
我们可以推测原因。
作为人类，我们出生后需要很长时间
去学习所有必须学习的东西，
才能拥有成年人的大脑。
其实是 20 年，想想看。
从婴儿出生，到青少年
经历青春期成为成年人，这是很长的时间。
你能否谈谈
最初几个月，然后是最初的 20 年，
再到他们余生，
人脑的发育是什么样子？
有哪些不同阶段？
好的，一开始你必须构建一个大脑，对吧？
而大脑由细胞构成。
最开始是什么时候，
我们说的是哪个开始？
在胚胎里。
在胚胎里。
当胚胎在子宫中发育时，
除了形成胚胎的所有其他组织，
肌肉、心脏、血液，
胚胎也在构建大脑。
它从一个非常简单的结构开始构建，
叫作神经管，它基本上
只是一根细胞管，
大致贯穿胚胎的长度，从头部
一直到尾部，可以这么说。
然后在人类中，经过许多个月的孕育，
从这根含有类似干细胞的脑细胞的神经管中，
你会产生许许多多其他的
大脑构件。
也就是所有其他的细胞类型，
因为大脑中有许许多多不同类型的细胞，
它们会形成大脑的特定
结构。
所以你可以把大脑的胚胎发育
看作你在制造
构件、也就是细胞的时期。
这些干细胞是相对同质的、
均一的，还是各不相同的类型？
这个问题很好。
正是这样运作的。
你从一种更同质的、
也许更具多能性的干细胞开始。
多能性是什么？
多能性意味着它有潜力
产生许许多多不同类型的其他细胞。
然后随着时间推移，这些祖细胞
变得更异质，也就是更多样。
会出现许多不同类型的干细胞。
而且它们还会产生子代，
也就是不是干细胞的其他细胞，
是大脑的特定细胞，
与母干细胞非常不同。
现在想想这个从干细胞制造细胞的过程，
在人类的许多个月
发育期间进行。
你所做的，是构建物理上构成
大脑的细胞，
然后把它们排列成最终大脑中
存在的特定结构。
所以你可以把大脑的胚胎发育
看作你在制造砖块的时期。
你把砖块组合起来形成建筑，
也就是大脑的结构和区域，
并在那里建立
这许多不同类型细胞之间的连接，
尤其是神经细胞、神经元，对吧，
它们传递动作电位和电。
我听你在某处说过，我想，
如果我错了请纠正我，
构建的顺序很重要。
哦，是的。
如果你是工程师，思考发育，
你可以想，我也可以把所有细胞
最终集合在一起形成大脑。
但发育远不止如此。
细胞是以非常特定的顺序产生的，
服务于你需要得到的最终产物。
例如，所有的神经细胞，
即神经元，最先产生，
而神经元的所有支持细胞，
比如胶质细胞，较晚产生。
这有原因，
因为它们必须以特定方式组装在一起。
但你也许会说，
那我们为什么不最后把它们放到一起呢？
因为它们在彼此相邻发育时，
会影响各自的发育。
所以，一个胶质细胞
单独在培养皿中产生，
与在发育中的胚胎里产生，
周围有所有这些其他细胞
并产生所有这些其他信号，是不同的。
首先，这令人震撼，
这个发育过程。
§02原文文稿 · 09:27–18:29
从我的人工智能视角来看，
你经常想到最终产物有多不可思议，
最终产物，也就是大脑。
但你让我意识到，最终产物
其实，美妙之处
在于实际的发育过程。
我们知道驱动这一发育的代码吗？
是的。
我们有什么概念吗？
首先，谢谢你这样说，
大脑的形成。
真的是它的发育，
这是一支编排得不可思议的舞蹈，
每次都以同样的方式发生，
我们每个人构建大脑时都是如此，对吧？
它构建出的这个器官让我们
能做我们今天正在做的事，对吧？
这令人震撼，
这就是发育神经生物学家
对研究它永不厌倦的原因。
现在你问到代码。
是什么驱动这一切？
这是怎么做到的？
嗯，是数百万年的进化，
对基因表达程序的精细调节，
使某些细胞在某个时间产生，
并成为某种细胞类型，
还有压力、弯曲等机械力。
这个胚胎不只是——它不会一直是一根管，
这个大脑不会长期保持管状。
到某个时候，胚胎前部的这根管
会膨胀形成大脑的原基，对吧？
细胞所感受到的力，
这是另一个美妙之处，
它们所感受到的这种力，
与一周前不同，
会告诉细胞：
“哦，你正以某种方式被挤压。
开始产生这些新基因，
因为现在你位于拐角，
或者你处在一段被拉伸的细胞中”，或诸如此类。
所以那种机械的物理力
同样塑造细胞的命运。
所以——
不只是化学的，也是机械的。
是机械的。
所以从我的角度看，
生物学是一团极其复杂、黏糊糊的乱麻。
而你说的是机械力。
是的。
计算机或我们人类制造的任何机械机器
与生物系统
有多不同？
是的。
因为你研究生物系统很多。
是的。
它们真的像机械工程师眼中看起来的那样
乱吗？
是的。
它们更容易
走其他路线，对吧？
所以如果你，
我们回到打印大脑与发育大脑。
当然，如果你打印一个大脑，
假设从相同的构件、
相同的细胞开始，
你可能每次都以同样的方式打印。
但那个最终的大脑未必与
在发育过程中构建的大脑工作方式相同，
因为你所使用的这些完全相同的构件
是在完全不同的环境中发育的，对吧？
那不是大脑的环境。
因此，它们按定义就会不同。
所以如果你转而利用发育来构建，
比如脑类器官，
也许我们几分钟后会谈到。
一定。
这些东西令人着迷。
是的。
如果你利用发育的过程，
那么观察它时，
你会看到有时一些类器官里
事情会出错。
我说的出错，是指一个类器官与下一个不同。
而如果你想想胚胎，
它总是正确发育。
所以这个发育，尽管如此复杂，
每次婴儿出生，
除极少数例外，
这个婴儿的大脑和下一个婴儿的差不多。
但如果在培养皿里发育就不一样了。
首先，我们甚至没有发育出一个大脑，
而是在培养皿里发育出简单得多的东西。
但有更多以不同方式构建的选项，
这确实说明进化
在大脑如何在体内最终构建
这件事上玩得非常严密。
一个简短的、也许很蠢的问题，
但似乎这不是——
构建过程不是独裁。
似乎没有集中式的、
高层的机制说：
好，这个细胞自己建错了，
我要杀掉它。
似乎有一个非常强的分布式机制。
你的感觉是这样吗？
有很多种可能，对吧？
例如，如果你想想不同物种
构建它们的大脑，
每个大脑都略有不同。
蜥蜴的大脑与鸡的大脑、
与我们人类的大脑非常不同，
等等，但依然是大脑，
只是构建方式不同，
从潜力基本相同的
干细胞开始。
但最终，进化在不同物种中
构建出不同的大脑，
因为这在某种程度上服务于该物种的目的
以及该生物的福祉。
对。
所以有许多可能性，
但也有一种方式，
你谈到了代码。
没有人知道发育的完整代码是什么。
我们当然不知道。
我们知道大脑发育中一些非常具体方面的
零星片段，
哪些基因参与产生某种细胞类型，
这两种细胞如何相互作用
以形成更高一级的结构。
这些我们也许知道，但其全貌，
它为何控制得如此精准，真的令人震撼。
那么在胚胎的前两个月，
或者前几周、几个月。
构件被构建出来，
实际上是大脑的不同区域，我想，
以及神经系统。
嗯，这个过程持续的时间
远不止最初几个月。
所以在最初的几个月里，
你会构建大量这样的细胞，
但随后新的细胞类型会持续不断地产生，
一直持续到出生。
甚至出生之后也是如此。
不知道你有没有听说过髓鞘。
髓鞘是一种绝缘层，
包裹在神经元的“电缆”周围，
使电流能非常快地从——
我想叫轴突。
轴突，叫轴突，没错。
所以作为人类，我们在出生后
为细胞形成髓鞘。
一个六岁的孩子才刚刚开始
产生成熟少突胶质细胞的过程，
这种细胞最终
会把轴突包裹成髓鞘。
信不信由你，这个过程会一直持续，
直到我们大约 25、30 岁。
所以存在一个持续的成熟、
调整和添加的过程，
同时也响应我们所做的事。
我记得高中学 AP 生物学时，
教科书上说，
我是凭记忆说的，
科学家对髓鞘在大脑中的作用
存在分歧。
这完全错了吗？
（两人笑）
我想它是加快了，
好，我可能错了，
但我想它是加快了电流
沿轴突传导之类的？
是的。
这是最经典的说法，
而且确实如此。
你要想象一根轴突，
可以把它看作某种电缆，
有电流通过。
髓鞘的作用是在外部绝缘，
应该说，有一段段髓鞘，
也有一段段没有髓鞘、裸露的轴突。
因为有了绝缘，
电流不是直接沿电缆通过，
而是跳过一段髓鞘，
跳到下一小段裸露处，再次跳跃。
因此，这就是它让传导更快的原理。
人们一直认为，为了构建
大的大脑、大的神经系统，
为了拥有能做
非常复杂事情的神经系统，
就需要大量髓鞘，
因为你想让这些信息快速地
从 A 点传到 B 点。
几年前，大概五年前，
我们发现一些最进化的，
也就是最新类型的神经元，
我们作为非人灵长类、作为人类
位于大脑皮层顶部的，
本应是做我们所做的一些
§03原文文稿 · 18:30–27:55
最复杂事情的神经元，
它们的轴突上髓鞘非常少。
哇。
而且它们给轴突加髓鞘的方式
非常有趣，
比如这里一小段，
然后一长段没有髓鞘，那边又一块，
有些则完全没有髓鞘。
所以现在你必须解释
进化的方向是什么。
想一想，
也许作为电气工程师，
我看到这一点时，起初想，
而我是发育神经生物学家，
我想也许这就是我们现在看到的，
但如果再给进化几百万年，
我们会在这些神经元上也看到大量髓鞘。
但我现在实际上认为这反而是
大脑的未来。髓鞘更少。
髓鞘更少可能让轴突的使用
有更大的灵活性，
因此带来更复杂、
更不可预测的功能，
这也有点令人震撼。
看起来它是在控制
信号的时序，
而在时序中你可以编码大量信息。
是的。
所以大脑——
时序，那一小段轴突的化学性质，
也许这是个动态过程，髓鞘可以移动。
现在你看到你能增加多少层变异性了，
如果你想产生新的功能
或新的能力，
或某种在一定程度上不可预测的东西，这其实非常好。
我们要跳着聊一下，
但那个老问题：先天有多少、
后天有多少，
就这个不可思议的东西而言，
在发育完成之后，
我们似乎有点聪明、智能，
认知、意识，所有这些
不可思议的推理能力等等都涌现出来。
你的感觉是，有多少在硬件里、在先天里，
有多少在后天里，
是通过与父母、
与环境互动等等学到的？
真的是两者都有，对吧？
想一想，
我们作为婴儿出生时带着一个大脑，
它已拥有大部分细胞和大部分结构，
还需要几年来成长、
添加更多、变得更好，
但接着我们有这 20 年
与周围环境互动。
所以，那个构建得如此完美
或者由于遗传线索而构建得并不完美的大脑，
将被用来在其进一步的成熟和发育中
吸纳环境。
所以你的经历确实塑造你的大脑。
我们知道这一点，
比如你和我可能有不同的童年，
或者上过不同的学校，
学过不同的东西，
我们的大脑因此略有不同，
我们的行为也因此不同。
所以，尤其是出生后，
经验极其重要。
我们生来就有一个可塑的大脑。
这意味着大脑能够
响应刺激而改变。
刺激可以是感觉性的。
也许最具启发性的一些研究
是这样的研究：
感觉器官不工作的情况，对吧？
比如，如果你生来眼睛不能用，
那么你的大脑，通常处理视觉的
那部分大脑，
即视觉皮层，在出生后的发育就不同，
并可能被用来做不同的事情，对吧？
这是最极端的例子。
大脑的可塑性，我想，
就是那种神奇的硬件，
而它各种形式的灵活性
使出生后的学习成为可能。
你能谈谈类器官吗？
它们是什么？好的。
你如何利用它们来帮助我们理解大脑
和大脑的发育？
这非常非常重要。
首先我想说的是，
请在视频里把这句剪掉。
（笑）
我首先想说的是，类器官，
脑类器官，并不等同于大脑，好吗？
这是一个根本区别。
它是一个系统，一个细胞系统，
可以在培养皿中发育出来，
从干细胞开始，
模拟
大脑发育的某些方面，但不是全部。
它们非常小。
最大时，它们的直径
约四到五毫米。
当然，它们比我们的大脑简单得多，
但它们仍是唯一一个
我们可以真正观察
人脑发育过程展开的系统。
我说的观察，指的是研究它。
还记得我说过，通过研究小鼠
我们无法理解我们自己大脑
发育的一切吗？
而我们可以研究人脑发育的实际过程，
因为这一切发生在子宫内，
所以我们永远无法直接接触那个过程。
因此，这是我们的次优选择，
比如一团干细胞，可以被诱导
开始形成神经管的过程。
还记得胚胎形成的那根管吗，莱克斯（原文转写为 Leon）？
然后从那里产生大脑中存在的
许多细胞类型，
你可以直接观察并研究它，
但你也可以思考
大脑发育
不能正常、恰当进行的疾病。
想想神经发育疾病，
它们有许许多多不同的类型。
想想自闭症谱系障碍，
自闭症也有许多不同类型。
在这些情况下，你可以取一个干细胞，
实际上是取患者的一份血液样本
或一份皮肤样本，
制成干细胞，然后用这个干细胞，
观察那个人的脑类器官的形成过程，
带着那种遗传，
带着那份遗传密码，
你可以问，这份遗传密码对大脑发育的
某些方面起了什么作用？
你可能第一次得出这样的答案，
比如自闭症涉及哪些细胞，对吧？
围绕这有很多问题。
如果你取这个人类干细胞，
来自带有那种遗传密码的特定个体，
并试图构建类器官，
它们看起来相似的频率有多高？
那是什么……是的。
是的，所以……可重复性。
是的，或者说变异性有多大是它的另一面。
是的，构建类器官的变异性
比构建大脑大得多。
确实，我们大多数人
作为婴儿出生时，
大脑彼此非常相像。
这是胚胎施展的魔法，
它在身体的背景下构建大脑，
那里的变异性非常小。
当然有疾病，
但总体上变异性很小。
当你构建类器官时，
我们并没有关于如何做到这一点的完整代码。
所以在一定程度上类器官是自己构建的，
因为大脑的某些结构
细胞自己知道怎么做。
另一部分来自研究者，
即科学家，向培养基中添加一些因子，
比如我们在小鼠中知道
会促进某个发育步骤的因子。
但这非常有限。
因此结果是，
你最终得到的产物
更加还原论，
比体内得到的简单得多。
截至目前，它模拟的是发育的早期事件，
并不能构建非常复杂的解剖
和结构，目前还不能。
而这些在体内是会发生的。
而且你看到的
一个类器官与下一个之间的变异性，
往往高于比较
一个胚胎与下一个胚胎。
好，那么下一个问题是，
有多难，也许另一面是，
从一个干细胞到一个类器官有多昂贵？
一生中你能构建多少个，
因为这听起来很复杂。
当然要花功夫，当然要花钱。
但你确实可以培养
非常大量的这种类器官。
可以达到，也许，
我说过它们最大时
直径约五毫米。
是的，那有多少个细胞，抱歉问一下。
大约像一颗很小很小的
葡萄干。是的。
或者一粒苹果籽。
所以你可以在一个大型生物反应器中
培养 50 到 100 个，
这种烧瓶里的培养基
为类器官提供营养。
所以问题不在于培养多少。
§04原文文稿 · 28:00–36:36
而在于弄清怎样培养，使它们
越来越可重复，
例如在类器官与类器官之间，
从而可以用于研究生物学过程。
因为如果变异性太大，
你就永远不知道所看到的
只是个例外还是真正的规律。
那么类器官是什么样的？
已经出现不同的神经元了吗？
首先，
你能告诉我那里有哪些神经元吗？
好的。
它们基本都一样吗？
还是不都一样？
我们了解多少？
类器官中如果存在变异，
能有多大？
是的。
你可以培养，
我说过大脑有不同部分。
大脑皮层在上面，
是大脑的顶部，
但还有另一个区域叫纹状体，
位于皮层下方，等等。
所有这些区域在实际的大脑中
都有不同类型的细胞。
因此科学家已能培养出类器官，
模拟大脑这些不同区域
发育的某些方面。
我们对大脑皮层非常感兴趣。
那是最酷的部分，对吧？
非常酷。
（笑）
我同意你。
（笑）
抱歉。
如果我们没有大脑皮层，
我们就不会在这里交谈。
我还愿意认为，它也是
真正使我们成为人类的大脑部分，
是近期进化中最进化的部分。
所以在尝试制造大脑皮层时，
通过设法让这些类器官
长时间持续生长和发育，
就像真正的胚胎那样，
在培养中持续数月，
你就能看到皮层中出现
许多不同类型的神经元。
到某个时候，星形胶质细胞，
也就是大脑皮层的胶质细胞，也出现了。
这些是什么？
星形胶质细胞。
星形胶质细胞。
星形胶质细胞不是神经元，
不是神经细胞，
但它们起非常重要的作用。
一个重要作用是支持神经元，
当然它们还有更主动的作用，
非常重要，例如
形成突触，
也就是两个神经元之间
接触和通信的点。
所以突触里发生的所有化学反应
是因为这些细胞吗？
它们是作为……的介质吗？
是因为相互作用而发生的。
是因为你在制造这些细胞，
它们具有某些特性，
包括产生神经递质的能力，
神经递质是分泌到突触中的化学物质，
包括使这些轴突生长的能力，
借助其生长锥等等。
然后周围还有其他细胞，
它们释放化学物质，或接触神经元，
或以不同方式与它们相互作用，
从而真正促成这一完美的过程，
在这里就是突触发生。
这在类器官中确实会发生。
哦，在类器官里。
所以机械和化学的东西都会发生。
神经元之间的连接。
这在某种程度上并不令人意外，
因为科学家培养神经元已经很久了。
当你取一个神经元，即使很年轻的，
并培养它，
最终它会找到另一个细胞或神经元来交流，
它就会形成突触。
我们说的是小鼠神经元，
还是人类神经元？
都一样，两者都是。
所以你可以培养一个神经元，单个神经元，
给它一个小伙伴，它就开始互动？
是的。
所以神经元能够，
这比听起来要简单。
神经元具有分子特性和结构特性，
使它们能够真正与其他细胞通信。
所以如果你放的不是一个神经元，
而是把几个神经元放在一起，
它们很可能会彼此形成突触。
好，太好了。
所以类器官不是大脑。
不是。
（两人笑）
但它有些，它能够，
尤其是你说的，
模拟例如大脑皮层的某些特性。
那么通过研究大脑皮层类器官，
你能了解大脑的什么？
我可以真正研究
所有这些不可思议的细胞类型多样性，
所有这些许许多多不同类别的细胞，
它们是如何产生的？
它们是什么样子？
需要什么才能正确产生？
如果我用来制造类器官的那个干细胞的遗传
来自一位患有神经发育疾病的
患者，会出什么问题？
我能否第一次真正观察到
这个孩子几年前大脑形成时
可能出了什么问题？
想想那个回路。
在某种意义上，这是一扇小小的、简陋的
通往过去的窗口，通往患有这种神经发育疾病的
孩子的大脑形成的那个时期。
我认为这强大得难以置信，
因为今天我们不知道是哪些细胞类型，
我们几乎不知道这些疾病
影响了哪些脑区。
现在我们有了一个可以在实验室研究的
实验系统，
可以问，受影响的细胞是什么？
发育过程中什么时候出了问题？
在控制大脑发育的
许许多多不同分子中，
是哪些分子？
这里真正出了问题、
而我们也许想修复的是哪些？
最终产物究竟是什么？
是一种较弱的回路和大脑吗？
是缺少某种细胞类型的大脑吗？
还是别的什么？
因为这样我们就能考虑
对这些患者的治疗和护理，使之有据可依，
而不是仅仅基于当前的诊断。
那么在发育过程中检测
有多难？
这是一个极其令人兴奋的工具，
可以看不同的病症如何发展。
要检测出“等一下，
这是异常发育”有多难？
是的。
有多少信号？
有多少是一团乱？
因为事情可能在多个层面出错，对吧？
你可能有一个细胞已经产生并构建好，
但不能正常工作，
或者一个根本没有产生的细胞，
或者一个与其他细胞
相互作用异常的细胞，等等。
如今我们有了五年前
都还没有的技术，
使我们能够，例如，
高精度地观察一个细胞的分子图景，
也就是细胞海洋中的单个细胞。
于是这些分子信息，
你可以比较许许多多单个细胞
所产生的基因，
比较对照个体
与神经发育疾病患者，
也许能告诉你分子层面有什么不同。
或者你可以看到有些细胞根本没有产生，
例如，或者细胞的成熟过程
可能是错的。
这里有许多不同层面，
我们可以在分子层面研究细胞，
也可以用类器官来提问，
关于神经元的特性、
功能特性、
它们如何相互通信、
如何响应刺激等等。
我们也许能在那里发现异常，对吧？
检测出来。
那么这项工作在科学史上
处于多早的阶段？
（笑）
这是个简单的问题。
如果你我
穿越到一千年后的未来，
类器官似乎，
也许我在把这个概念浪漫化，
但你构建的不是大脑，
而是具有大脑某些特性的东西。
所以感觉在构建过程中你可能正在接近
构建、理解这件事。
那么我们在理解发育的
这个过程中走到了哪一步？
一千年后，那是很久以后了。
如果这个星球一千年后
还在的话。
§05原文文稿 · 36:38–46:14
如果他们写一本书，
显然会有一章是关于你的。
我们今天来写这本科幻书吧。
好，就今天。
我想，一个世纪前我们对大脑
真的所知甚少。
我高中时很爱读弗洛伊德等人的书。
现在对精神病学仍然如此。
我想说我们对功能方面
仍然所知甚少，
但在理解大脑生物学、发育的历史中，
生物学、发育的历史中，
我们走了多远？
这个问题很好。
这当然只是我的看法。
我认为即使 10 年前，或 20 年前，当然 20 年前，
我们都没有技术
去考虑通过实验研究
人脑的发育。
所以科学界做了大量工作
研究其他许多生物的大脑。
现在我们有了一些技术，我会具体说明，
使我们能真正观察到真实的东西，
观察大脑，人类的大脑。
那么这些技术是什么？
干细胞生物学取得了巨大进展。
当有人弄清如何把皮肤细胞
基本上变成胚胎干细胞，
以及这个胚胎干细胞如何
能再次开启发育过程，
例如形成大脑，
这是一个巨大的进步。
事实上，这项成果获得了诺贝尔奖。
这真正开启了利用干细胞
构建器官的领域。
现在我们可以利用多年来积累的
全部发育知识，
去问，如何让干细胞
现在去形成人脑发育中
越来越复杂的方面？
所以这个领域很年轻，脑类器官领域，
但发展得更快。
而且是以非常严肃的方式快速发展，
植根于具有正确伦理框架的实验室，
真正建立在扎实的科学之上，
分清什么是现实、什么不是。
而且它还会更快，
会越来越强大。
我们还有了一种技术，使我们
基本上能够研究
数以百万计单个细胞的特性，
这在大约五年前还没有。
所以有了它，即使是
含有数百万细胞的类器官也可以被剖析，
以非常非常高的分辨率观察，
在单细胞水平上真正理解发生了什么。
你可以在发育的多个阶段做这件事，
并建立你的假设等等。
所以不会需要一千年，
会短得多。
我把这看作这个领域的某种指数式增长，
由这些此前没有的技术
所推动。
所以我们将看到一些变革性的东西，
在过去一千年里完全没见过的东西。
抱歉问这些疯狂的科幻问题，
但发育过程
观察和研究起来令人着迷，
可我们离……还有多远，
构建有多难，
不只是类器官，而是人脑？
好的。从一个干细胞开始。
是的。
首先，对大多数从事这项工作的
严肃科学家来说，
这不是目标，
因为你不必构建整个人脑，
就能让这个模型
有助于理解大脑如何发育
或理解疾病。
你不必构建整个东西。
我想就此评论一句。
这很迷人。
它让我看到你和我之间的差别：
你实际上是在试图理解
人脑之美，
并用它真正帮助
成千上万乃至数百万患病的人等等。
对。
从人工智能的角度，
我们是在试图构建可以放进机器人的系统，
并试图创造出带有
对世界推理、在世界中导航的智能
回响的系统。
我认为目标不同。
是的，那很像科幻。
科幻。
但我们多少也在科幻里工作。
所以就构建大脑这一点，
尽管这也许不是这个领域
关注的焦点或兴趣，它有多难？
目前真的是科幻吗？
我认为这个领域会进步，如我所说，
系统在某种程度上会越来越复杂。
但人脑涌现出一些特性，
与心智有关，
可能与意识有关，
可能与智能或其他有关，
我们甚至真的不理解
它们如何从真实的大脑中涌现。
因此我们现在能否在类器官中测量或研究它们。
所以我认为这个领域，许多年后，
可能会引向构建更好的神经回路，
真正建立在对这一过程
如何运作的理解之上。
而且很难预测这到底会有多复杂。
我真的不认为我们离……那么远，
说起来让我发笑，真的有那么远，
离构建人脑，
但你构建的将是
总是糟糕版本的东西，
但它可能具有非常强大的特性，
可能能够响应刺激，
或用于某些情境。
这就是为什么我真的认为，
做这门科学没有别的方式，
只能在正确的伦理框架内进行，
因为你的问题指向的也是，
我们可以谈论科幻并写那本书，
今天就可以，
但这项工作是在特定的伦理框架内进行的，
这个框架不只由我们科学家决定，
也由整个社会决定。
这里的伦理框架很有意思，
也很复杂。
是的。
你有没有一种把握，
我们如何从伦理上看待利用人类干细胞
构建类器官来理解大脑？
它似乎是一种工具，可能帮助
数百万人治愈疾病，
或者至少通过理解它开启治愈，
但还有没有更多的、有没有灰色地带
是我们必须从伦理上思考的？
绝对，我们必须思考这一点。
关于这方面伦理的每一次讨论
都需要基于实际数据，
来自我们今天拥有的模型
以及明天将拥有的模型。
所以这是一场持续的对话，
不是现在就能一次决定的事。
今天实际上没有问题，
非常简单的模型显然能在许多方面帮助你，
无需过多考虑，
但明天我们需要再进行一次对话，
如此往复。
所以我们的做法是
不断地把一群人聚在一起，
不只是科学家，还有生物伦理学家、
律师、哲学家、心理学家，
等等，
作为社会共同决定
我们应该做什么、不应该做什么。
这是思考伦理的方式。
不过我也认为，作为科学家，
我有道德责任。
想想它可能多么具有变革性：
对于理解和治愈神经精神疾病，
能够真正观察、研究
并用药物治疗你试图研究的
那位患者自己的大脑。
在此时此刻，这可能多么具有变革性。
五年前我们做不到，现在可以。
对吧？
取一位特定患者的干细胞。
取患者并制作一个类器官，它简单，
与人脑不同，
但它仍是此人大脑发育的过程，
带着他或她的遗传。
我们或许能理解哪里出了问题。
或许我们可以把它用作平台，细胞平台，
来筛选药物，修复某个过程，
等等，对吧？
所以现在可以做，五年前不能。
我们难道不该做吗？
这样做的弊端是什么？
此时此刻我看不到弊端。
如果我们邀请很多人，
我相信会有人反对。
“魔鬼代言人”的论点会是什么？
或许正是你的问题中暗示的，
你在促成
某种大脑形成过程，
它可能在某个时候被滥用，
或者可能表现出
伦理上我们不希望在组织中看到的特性。
所以今天，我重申，今天这不是问题。
因此你从科学中获益巨大，
而不会有问题，因为这个系统如此简单，
在某种程度上与真实大脑如此不同。
§06原文文稿 · 46:17–55:52
但因为这是大脑，
我们有义务认真考虑这一切，对吧？
而且这同样是一场需要平衡的对话，
我们应当把疾病和人类福祉的改善
也放在天平上。
你怎么看，至少在历史上，
胚胎干细胞或干细胞研究
曾被政治化。
你现在仍然看到这种情况吗？
这仍然是我们必须考虑的一种力量吗，
尤其是在我们正在进行的
关于科学在至少美国社会中
作用的更大范围讨论中？
是的，这个问题很好。
非常非常重要。
我认为科学家应当发挥非常核心的作用，
为我们在社会中应该
或不应该做什么的决定提供信息。
这是因为科学家
对自己所做的工作
有第一手的了解和认识。
同样，这因我们讨论的内容
而异。
现在我们谈的是脑类器官。
我认为科学家需要参与
关于未来对这个系统
允许做什么、
不允许做什么的讨论。
我认为这非常非常重要，
因为他们把数据的现实带入对话。
所以他们应当有发言权。
所以数据应当有发言权。
数据需要有发言权，而且不只是数据，
我们还应善于向非科学家
传达这些数据。
经常有这样的情况，
有大量的讨论、兴奋
和争斗，针对某些话题，
仅仅因为它们被描述的方式。
我举个例子。
如果我把我们刚谈到的同一个细胞系统
称为脑类器官，
或者称为人类迷你大脑，
你的反应会非常不同。
所以系统被描述的方式，
我们和记者都需要稍加小心，
确保这场辩论是真正的辩论，并以真实数据为依据。
这就是我所要求的全部。
是的，语言在这里很重要。
我做自动驾驶车辆，
在那里语言的使用
可能极大地改变人们的解读，
以及人们对
前进的正确方式的感受。
从一次演讲中我看到，你是一位家长。
我看到你展示了几张你儿子的照片。
只有一个孩子吗？
两个。
两个。儿子和女儿。
儿子和女儿。
那么通过养育两个孩子，
你从人脑中学到了什么？
比我在实验室里能学到的更多。
（笑）
我学到了什么？
我学到孩子们真的拥有
这种惊人的可塑心智，对吧？
我们有责任以良好、健康的方式
促进他们的成长，让他们保持好奇，
保有一些冒险精神，
不让他们在对事物的恐惧中长大。
同时也尊重他们是谁，
这部分来自我们谈到的遗传。
我的孩子彼此非常不同，
尽管他们是
同一对父母的孩子。
我还学到，你为他们所做的会回到你身上。
如果你是好家长，
大多数时候，最终或许会有不错的孩子。
那么你认为——简单评论一下——
这种差异的来源是什么？
这常常是让父母惊讶的事。
是的。
他们不敢相信自己的孩子
如此不同，却来自同一对父母。
嗯，他们在遗传上是不同的。
即使他们来自同一对父母，
因为配子的混合，
这是我们知道的遗传学，
每次都会产生一个遗传上不同的个体，
拥有特定的基因组合，
每次来自两位父母的组合都不同。
所以他们不是双胞胎，他们在遗传上不同。
即使只是那一点点变异。
因为你说过，从生物学角度看，
大脑看起来相当相似。
嗯，让我澄清一下。
你拥有的遗传、你拥有的基因
演奏发育那首精心编排的交响乐，
不同的基因
演奏起来会略有不同。
就像演奏同一首乐曲，
但用不同的乐团
和不同的指挥，对吧？
音乐不会以同样方式出来，
它仍是同一作者的作品，
但如果由高中乐团演奏，
效果就会不同，
而不是由……
（笑）
而不是米兰斯卡拉歌剧院。
所以你生来表面上拥有同样的大脑。
有相同的细胞类型，
相似的连接模式，
但细胞的特性
以及细胞随后如何响应环境，
当你体验你的世界时，
也会受你遗传上是谁的塑造。
仅以家长的身份来说，
这不是来自我的工作。
我认为出生时你就能看出
这些孩子是不同的，
在某种意义上他们有不同的个性，对吧？
所以两者都需要，遗传
以及之后的养育。
你是一个拥有大脑的人，
经历着这一切纷乱，
充满爱、
也许还有恐惧、终将一死的人类处境。
研究大脑如何改变了你看待自己的方式，
当你照镜子时，
当你思考自己的生活、
恐惧、爱，
当你看待自己的生命、自己的必死性时？
是的，这个问题很好。
对我来说有时几乎不可能把它们分开。
我们做的一些事，
或别人做的一些事，
我会想，哦，那是因为大脑的那个部分
以某种方式在工作。
或者想到一个青少年，
经历青春期，
思考方式有时很滑稽。
我不可能不去想
那是因为他们正处于
所谓的可塑性关键期，
他们的突触在各处被修剪，
他们只是困惑。
由此也许会对那种行为有不同的看法，
或者我可以用某种方式
从科学上为它辩解。
我也看待整个人类，
为我们能做的事
和我们能想出的想法感到惊叹。
我忍不住去想
大脑如何继续进化。
不知道你是否也这样，
但我有时会想“下一个大脑”。
我们将走向何方？
比如进化究竟在拿这个大脑的哪些特征做文章，
以便在未来给我们
带来新的大脑？
这还没有结束，对吧？
这是进行中的工作。
我就此简短评论一下。
你认为人们是否对人工智能、
对创造人工大脑
有很多着迷和希望？
你说到了“下一个大脑”。
当你想象一千年的时间里
人脑的进化时，
你在设想那个未来时，
有时会看到一个人工的大脑吗？
人工智能，正如许多人所希望的，
不，是许多人所认为的，
实际上将是人类发展中的
下一个进化步骤。
是的，我认为在某种程度上会发生，对吧？
这几乎是我们进化方式的一部分。
我们在自己创造的世界中进化，
与之互动，
它在我们成长过程中塑造我们，等等。
有时我会想一件听起来可能很傻的事，
想想手机的使用。
我有一部分想法是，他们的大脑里
会有一个皮层区域，
专门适应那个工具。
这来自对现代生物的大量研究，
皮层确实会特别适应
你必须做的那类事情。
所以如果我们需要以非常特定的方式移动手指，
我们就有一部分皮层让我们
做这种非常精确的动作。
一只必须看得非常非常远的猫头鹰，
有大眼睛，视觉皮层非常大。
大脑会适应你的环境。
所以大脑会适应
我们将拥有的技术，并被它塑造。
所以皮层很可能会……
被它塑造。
§07原文文稿 · 55:54–57:35
在人工智能中，它可能与之融合，
可能被它包裹并适应它。
即使不是那种
“让我们把合成元件
与生物元件放在一起”的融合。
我们周围的空间本身，例如，
想想我们戴上虚拟现实护目镜，
就仿佛身体在海上冲浪，对吧？
我就做过，你会产生各种
情绪。
你的大脑把你置于那个现实中，
它能那样做，
仅仅是戴上护目镜。
并不需要数千年的适应。
大脑是可塑的，所以能适应新技术。
所以你可以从外部做到这一点，
只需劫持我们拥有的某些感觉能力。
显然，在近期进化中，
大脑皮层一直是大脑中
进化最多的部分。
所以我们在进化这个特定的大脑上押了很多筹码，
而皮层的进化就是可塑性。
就是响应事物而改变的能力。
所以是的，无论我们想不想，它们都会融合。
哇，没有比这更好的结束方式了。
宝拉，非常感谢你与我交谈。
不客气。
太棒了。这非常令人兴奋。
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