用致幻剂治疗精神障碍 | Matthew Johnson 博士

Huberman 以一个本该最简单、结果却并不简单的问题开场：一种物质凭什么算是致幻剂（psychedelic）？Johnson 的回应是把这个词拆开来看。作为一个标签，它在药理学上并不令人满意，因为它横跨好几类化合物，而它真正的内涵停留在很高的抽象层次：这些药物能深刻改变一个人对现实的感受，并在急性期改变对自我的感受。他也很坦率地承认，这个边界在领域内部本身就有争议，并不是所有人都接受他正在勾勒的这种宽泛版本。换句话说，这个定义描述的是效应，而不是关于机制的陈述。

Johnson 归入这把伞下的类别是：经典致幻剂，即 LSD、裸盖菇素（psilocybin，存在于所谓“魔法蘑菇”中，目前已知超过 200 个物种）、DMT（存在于数十种植物中），以及麦司卡林（mescaline，存在于佩约特仙人掌和圣佩德罗仙人掌等其他仙人掌中）；NMDA 拮抗剂，即氯胺酮、PCP 和右美沙芬；以及一些边缘案例，例如 salvinorin A——来自墨西哥鼠尾草（Salvia divinorum）的一种 κ 阿片受体激动剂。在经典组内部，他又区分出两种结构起点：色胺类（tryptamines，如裸盖菇素、DMT）和苯乙胺类。

单靠化学结构并不能决定归属，Johnson 反复回到这一点。在受体层面，经典致幻剂共有一种特性：它们是血清素 2A 受体的激动剂或部分激动剂。NMDA 拮抗剂的作用机制完全不同，却能在主观效应上产生很大重叠。MDMA 又是第三种情况：结构上它是苯乙胺，像麦司卡林，也像安非他命，而它根本不是通过占据突触后受体来起作用的。Johnson 把 MDMA 的作用描述为发生在“投手那一侧”：它释放更多内源性神经递质，而不是在“手套”里模仿它。

它的意思是向内触碰。它指向这样一种观念：它确实能让人与自己的情绪建立联系。

entactogen（向内触碰剂）这个说法对后面的对话很重要。Johnson 提到更早的术语 empathogen（共情剂），意思是它能带来共情，但他说自己更常关注 entactogen 这个词，并指出其主要机制是血清素释放，同时也有其他单胺的释放。这与 2A 激动剂是另一种药理学策略，这也正是他不愿按分子形状建立分类体系的原因：你可以保留同样的骨架，却彻底改变一种化合物与受体互动的方式。

Huberman 试图把这种体验拆成若干成分：任一模态的幻觉、联觉，以及大脑对空间和时间的计算出现紊乱。Johnson 把“时空”这个框架当作一个有趣的假说，而不是已经确立的解释，并转而借助比较药理学来检验它。他指出，酒精会严重损害对时间和空间的定向，苯二氮䓬类药物也是如此，它们的行为很像酒精；如果标准宽到把所有扰乱定向的东西都算进来，那它就什么也区分不了了。

我们是预测机器，其中很大一部分是自上而下的，而致幻剂很擅长——粗略地说——溶解这些模型。

“模型”这套说法由 Huberman 提供的一个例子变得具体：一个孩子学到抛出的球会往下落而不是往上飞，而这种预期并非天生，是后天获得的。Johnson 同意，一个球飞向天空会让四岁孩子和成年人同样震惊，还干巴巴地补了一句：那大概也会是一次相当致幻的体验。按这种解释，药物所做的是阻止被违背的预测被过滤掉，让误差信号以惊讶和重新认识的形式抵达，而不是被悄悄吸收。

Johnson 对这套想法能被推到多远很谨慎。他提到一些可信但非常不典型的报告：有人相信自己会飞，然后跳了下去；同时指出 1960 年代末的宣传夸大了这类事件的发生频率，而酒精每年导致的致命坠落要多得多。他自己的实验室有一段更温和的录像：一名志愿者看起来像是在试图穿墙而过、钻进墙上的一幅画。她没事，但回看录像时，她看起来真的以为自己能穿过去。

他反复回到的知觉机制是去习惯化（dishabituation）。习惯化是最简单的学习形式，即对重复刺激的反应减弱，没有它，人根本无法正常运作。致幻剂似乎能在局部暂停这一过程，这就是为什么一只手可以变成宇宙中最惊人的奇迹，而这只手的主人正站在曼哈顿的某个街角。Johnson 的要点不是修辞：药物与其说是在增加内容，不如说是在移除那种让普通内容变得可用的抑制。

Huberman 用视觉科学的一个观察来延伸：盯着任何一个固定目标足够久，它就会消退，这正是微眼动存在的原因。默认状态下大脑在不断跳动。而在致幻剂作用下，治疗性工作看起来正相反：钻入某一个狭窄的知觉，并从内部把它展开。Johnson 补上了让生物学保持诚实的受体提醒：血清素本身不可能是全部答案，否则一顿饭就该是一次旅程了。

显然，血清素本身并不致幻，否则我们所有人就会一直处在旅程中。

下游所知道的东西，比公共讨论中的自信要单薄得多。Johnson 把 2A 激活之后谷氨酸传递增强描述为一种可能的共性，这有助于解释为什么通过 NMDA 拮抗起效的氯胺酮，能在另一种调性上产生强烈的致幻体验。除此之外，他明确说这是一个仍在积极探索、尚无好答案的领域，而且这个领域对受体层面的药理学了解，远多于对那套把它与“自我改变”连接起来的受体后信号通路的了解。

Johnson 描述的临床流程刻意地不炫目。筛查持续几天，由结构化精神科访谈构成，覆盖 DSM 中的既往史与症状，寻找排除性诊断。主要排除项是精神病性障碍（具体说是精神分裂症），以及躁狂侧的雙相障碍，此外还有针对心脏病的心血管筛查。只有在这之后，准备阶段才开始，而准备有两项任务：与将会在场的人建立治疗关系，以及以教学方式说明药物可能带来什么。

这种说明必然是一长串清单，因为致幻剂以多变而非一致著称。Johnson 把它们与可靠地产生兴奋的可卡因、可靠地产生放松的酒精作对比，并提到自己的简写：兴奋剂、抑制剂和“全能型”。列这份清单的目的是通过事先命名整个范围来消除意外，包括这次会谈可能成为此人一生中最好或最糟的经历这一可能。

你可能经历一生中最美好的体验，也可能经历一生中最恐怖的体验。

给受试者的不是蘑菇。参与者接受的是纯裸盖菇素，一种单一的分子实体，白色粉末，装在一粒小药片里。Johnson 指出，人们通常遇到的蘑菇——最可能是古巴裸盖菇（Psilocybe cubensis）——易于种植，几乎不需要什么设备，这也是它们在研究之外流通如此广泛的部分原因。在研究内部，剂量以毫克计，会谈持续大半天。

剂量范围伴随一个值得记住的方法学细节。早期在健康志愿者中的研究使用真正的安慰剂，加上 5、10、20、30 毫克四个活性剂量，并按体重调整、以每 70 公斤表示。较新的试验取消了体重调整，因为在数百名志愿者中，团队断定没有必要。现在大多数以致幻效应为目标的研究处在 20 到 30 毫克区间，不过体重超过 70 公斤参照值的人实际上接受了更多，很多情况下接近 40 或 45 毫克。起效时间从 15 分钟到 1 小时不等，平均约半小时。

会谈当天本身并不排满任务，这是刻意的取舍而非疏忽。研究发现，在 fMRI 扫描仪里或在做一整套认知测试时，这种体验的意义会减弱。Johnson 做过那类研究，也说同行做过，但在治疗性方案中，优先考虑的是体验的质量，这意味着要接受在体验进行时能测量的东西有多么少。

这个“容器”由一些细小的物理选择搭建而成。参与者戴眼罩，团队拒绝把它叫作 blindfold（蒙眼布），因为那带有被绑架的意味；Huberman 建议改用“内在视界眼罩”。闭眼并不会让视网膜安静下来，而是用自发活动替代输入，Johnson 把“心灵之眼”描述为装上了火箭助推器。他对人们通常不会看到什么也很精确：粉色大象属于抗胆碱能药物，比如阿托品和东莨菪碱，它们会产生真正意义上的幻觉——看到并不在场的人。

起最大作用的指令是允许性的，而非指令性的。Johnson 告诉人们，任何情绪反应都是受欢迎的，包括放声大哭；他指出，有经验的使用者在这个模型里反而更难训练，因为通常的社交规则恰恰相反。在派对上吃过蘑菇的人，已经学会了为了群体而稳住自己。诊室必须先解除这种训练，才能继续。

在现实世界里，有致幻剂经验的人，很多时候的规则是：稳住，别崩。

安全被当作一个受监测的生理事件来处理，而不仅是心理事件。血压和脉搏大约每半小时测量一次，间隔随时间进程逐渐拉长。如果血压越过阈值，方案会请来医生，在舌下给予硝酸甘油；这种情况只需要过几次，而且它能降低血压而不改变体验。这种保证之所以重要，是因为身体能制造出令人信服的灾难证据。Johnson 记得一位女士躺在沙发上，请他再告诉她一次她不会死，她确信自己的心脏就要撕开胸膛。

Matt，再告诉我一次，我不会死。我觉得我的心脏要从胸口撕裂出来了。

氯胺酮给了 Johnson 一个关于“框架”的天然实验。Spravato 是 Janssen 销售的那种鼻用制剂，即艾司氯胺酮（esketamine），是一种获批用于难治性抑郁症的处方产品。它并不是以致幻剂疗法的方式给药的。用这个词，Johnson 指的是一整套特定安排：告诉对方将会有一段改变的意识状态，告诉对方去关注它，因为可能从中有所学习，并在之后讨论它。而在 Spravato 的使用中，这种改变的状态被归类为需要被忽略的不良反应。

它没有被当作致幻剂疗法来对待。

处方剂量很低，处于轻度致幻范围但不算强，抗抑郁效果立刻出现，持续约一周。以精神科的标准看，Johnson 认为一周确实令人印象深刻，因为这个领域的大多数药物都是每天服用；但真正有趣的问题在于与裸盖菇素的比较：在经典致幻剂那边，团队看到的效应在一年或更久之后仍然存在。他没有解决这个差距。它可能是药理学上的差异，也可能是因为，如果把心理体验当作素材而非噪声，氯胺酮能带来更多。

那可能是药理学上的差异。

他引用的历史先例指向第二种可能。Krupitsky 在俄罗斯工作，在 1990 年代和 2000 年代初开展了大量高剂量氯胺酮研究，并且完全按致幻剂疗法的方式对待它：为体验做准备，帮助人度过它，事后讨论它。Johnson 报告说，在一些设计良好的对照试验中，这对海洛因成瘾和酒精成瘾产生了非常高的成功率。他并非以此作为证明，而是作为理由，说明为什么值得开展一项真正随机化的“有框架与无框架”氯胺酮比较。