Dr David Sinclair: 「逆龄时代即将到来」你需要知道的一切 - 大卫·辛克莱博士

对谈回顾了两位主持人在 2019 年第一次共同录制节目时的内容，并将辛克莱的工作描述为试图把逆龄从实验室里的推测带入主流讨论。辛克莱提到一项登上 2020 年《Nature》封面的研究，当时他的团队报告称，能够安全逆转小鼠与衰老相关的视力损失；之后，其他实验室、猴子研究以及其他组织中的实验也进行了重复或扩展。他说，如今这一领域已经进入针对人类眼部的治疗阶段，目标是恢复或改善视力，同时强调选择眼睛主要是因为眼部是一个相对封闭的部位，能为测试强效基因疗法提供更安全的路径。

辛克莱说，眼睛被选为首个人体测试部位是出于安全考虑，而不是因为这种治疗在那里一定更有效。他将这项人体项目描述为一种可能的首个逆龄药物，同时承认他的实验室早在 2016 或 2017 年的发现之后，就预计会走到这一步。在动物实验中，这种治疗改善了多种损伤后的视力，包括视神经损伤、激光损伤、青光眼眼压、黄斑变性和青光眼。他将这种方法称为 ER-100，即“表观遗传逆转 100”，但这些说法仍然建立在动物证据和早期人体阶段之上。

这项方法的设想范围并不局限于眼睛。辛克莱提到肝脏、运动神经元、大脑、记忆、关节、骨骼和软骨中报告过的效果，其中包括中国一项使用其实验室技术治疗骨关节炎的研究。他把基本机制解释为引入通常在生命早期活跃的三个基因，由这些基因产生的因子触发细胞重置。对谈将这些例子呈现为一条研究方向，而不是已经证明人类的每种疾病或损伤都能得到治疗。

辛克莱把衰老描述为表观遗传信息层发生损坏，而这层信息负责控制 DNA 的读取方式。他先把 DNA 比作音乐，把表观基因组比作播放器，后来又把比喻更新为一部运行变慢或出现损坏的手机软件。对谈将 Yamanaka 因子的 OSK 子集描述为一种能够触发重置程序、又不会完全抹去细胞身份的方法。他说，这项工作的目标是让重置停在中途，因为完全重编程可能把细胞变成干细胞或癌细胞。

对谈解释说，早期胚胎会重置表观基因组，而细胞随后会根据自身身份压缩或打开不同的 DNA 区域。辛克莱的信息论认为，这些环路和束状结构会随着年龄增长而逐渐磨损。他引用一项 2023 年的小鼠实验：破坏这些结构后，细胞失去功能和身份，包括神经细胞失去其神经细胞状态。对谈把这视为衰老机制的证据，而不是人类衰老已经成为一种可以常规治疗的疾病的证明。

辛克莱把衰老称为疾病，因为他认为，把衰老界定为可以预防或治疗的问题，会促使医学去应对它，而不是把它当成不可避免的过程接受下来。他说，干预可以在人生早期开始，并认为人们需要保持健康足够长的时间，才能等到仍在发展的技术真正成熟。他把人类逆龄的前景描述为一个可能类似人工智能奇点的未来转折点，同时承认时间无法确定，而且这一说法是从动物结果外推出来的。

设想中的后果包括治疗或治愈多种失明，修复肝脏、关节和听力问题，最终实现全身重置。辛克莱说，他的实验室能够重置小鼠的每个细胞，但也承认，当前的病毒和基因递送技术无法触及人体的每个细胞，可能只能覆盖大约一半。这一递送限制，是实验室演示与全身治疗之间的一条关键界线。

辛克莱说，他的实验室已经花了五年时间，试图把逆龄生物学变成口服治疗。在他描述的小鼠实验中，一只老年小鼠每周三天口服这种化合物，持续一个月，据称记忆和皮肤状态都有改善。他说，团队知道这种治疗有效，但还不知道人类眼部基因或这颗药究竟是如何发挥作用的；这会限制未来把药物做得更强效、更持久、更精准。

设想中的机制涉及能够移除 DNA 上化学基团的 TET 酶。辛克莱说，阻断这些酶可以证明这种化合物是通过表观遗传重置发挥作用，而不是引起一种一般性的应激反应。他随后把这项工作与“生物学可能没有内在寿命上限”的说法联系起来，同时把这种可能性与人类不死区分开，并指出当前技术无法证明这一主张。

辛克莱说，第一个活到 150 岁的人可能已经出生，但他把这一预测与永生区分开来，并指出今天出生的孩子将进入 22 世纪。随后，对谈讨论了一个核心安全问题：完整的 Yamanaka 重编程能够把细胞送回干细胞状态、抹去细胞身份、导致死亡或产生癌症。因此，实验室花了多年时间寻找一种部分重编程，让过程在细胞身份丢失之前停止。

一名叫 Wang 的学生曾因实验要么无法影响人类细胞、要么让细胞癌变而几乎退出项目。突破来自只使用三个 Yamanaka 基因，并省略最后一个被称为 M 或 CMIC 的基因，这样细胞会重置到大约 75%，而不是 100%。辛克莱把这个停止点描述为关键发现，同时承认把细胞变成干细胞或癌细胞是严重危险。他说，这项工作已经制造出看起来更年轻的细胞，但对谈没有提供它能延长人类寿命或治愈失明的临床证据。

辛克莱说，长寿研究者之所以谨慎，是因为这个职业依赖可信度；而他愿意在所有支持性工作尚未发表之前，就说出自己相信的结论。他把自己处于局外人的位置归因于实验室里尚未公开的信息，也归因于一项源自祖母二战经历的个人使命。他说，这项使命是尽可能改善更多人的生活，即使公开发言会招致批评。

随后，对谈转入 AG1 广告，广告介绍了一种每日饮用的饮品，其中含有维生素、矿物质、益生菌和全食物成分，并配合关于临床试验、营养缺口、肠道细菌和退款保证的说法。这些是逐字稿中的赞助商主张，不是对谈独立评估过的证据。

对谈把长寿干预分为生活方式、药物和补充剂。生活方式包括饮食、运动、休息和压力管理；药物的例子包括二甲双胍、雷帕霉素、清除衰老细胞的药物以及 GLP-1 受体激动剂；补充剂则被描述为证据不够稳定、研究质量参差不齐的领域。说话者把这些分类呈现为人们在等待更先进逆龄技术期间可以采取的实际行动，而不是保证能延长寿命的方法。

辛克莱说，他的书和播客中的建议从未被撤回，随后把禁食描述为主要得到动物研究和部分人体数据支持的领域。他倾向于每天吃一顿饭，出于社交原因也可能吃两顿，并认为一天三餐加零食，以及早餐是最重要一餐的说法，更多反映营销而不是人类生物学。这些说法带有个人经验和解释性质；对谈没有证明一日一餐适合所有人。

他描述过最长两周的个人禁食，期间饮用低热量或零热量饮品、茶，并使用监测设备、戒指和血液检测。他还说，这种禁食不适合非常瘦或年长的人，并强调自己的做法依赖补充剂、药物、补水和自我监测。因此，对谈呈现的是他的自我实验，而不是面向所有人的处方。

辛克莱把自己连续禁食超过三天的体验与伴侣介导的自噬联系起来，并将其描述为一种清除错误折叠和被修饰蛋白质的细胞过程。他说自己感觉思路更清晰、精力更充沛，但明确表示长时间禁食并不适合所有人，尤其不适合非常瘦或年长的人。他会追踪体重、瘦体重和其他指标，而不是把这种体验当成没有风险。

他说，这种禁食依赖个人准备的维生素、补充剂和药物，同时需要充分补水，并监测矿物质或维生素缺乏。对谈把它呈现为一种由医学知识支持的自我实验，不能简单照搬给其他人。超过前三天后可能出现的生物学效应，被作为一般知识讨论，而不是作为来自他自身身体的测量结果。

对谈把早期禁食代谢描述为从利用储存的糖和肝糖原，转向利用酮体并调节葡萄糖。辛克莱说，长时间禁食可能损失肌肉，因此他会运动并追踪瘦体重。对谈还提出肠道运输、排便变化和微生物组方面的问题，但辛克莱把所说的适应性应激效应称为尚未证实，并表示需要在禁食前、禁食期间和禁食后进行测量。

说话者把 GLP 类药物与较慢的肠道运动联系起来，并讨论这与小肠细菌过度生长、念珠菌和幽门螺杆菌可能有关，同时承认机制尚不确定。他们推测，两周禁食或许能制造一个缺乏营养的环境，影响微生物过度生长，但对谈没有提供这种禁食能够消除它的直接证据。

辛克莱把禁食与一条可能涉及胆汁、微生物组和某种长寿相关基因的信号链联系起来。他把胆汁中的一种成分描述为胆酸的一种类型，并说它在禁食时会变得更加明显。微生物组可以把它转化为一种回到血液的分子，并通过与目标蛋白结合来激活一种长寿基因。按照他的说法，这一过程会让蛋白质更加活跃，并影响表观基因组，也就是他认为其变化与衰老有关的“生物软件”。