How Mitochondria Control Your Metabolism | Dr. Jared Rutter
How Mitochondria Control Your Metabolism | Dr. Jared Rutter
Guests: Jared Rutter
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§01文稿——第1部分
DR. JARED RUTTER：有一种广为接受的假说认为，线粒体能量过剩会带来问题。许多听众可能听说过活性氧。它们是会变得活跃、进而失控，损伤蛋白质和核酸的氧形式。我认为，大家普遍接受的观点是，造成这种情况的因素之一，是线粒体拥有了过多能量。简单说，食物中的能量被提取出来、尚未转化为 ATP 之前所处的形式，正是为线粒体提供动力的东西。当线粒体承受的能量负荷过大时，就会进入一种很容易产生这些活性物质的状态；它们最终会损伤我们的基因组、造成突变、损伤蛋白质，并引发我们所看到的许多问题。
ANDREW HUBERMAN：欢迎收听 Huberman Lab 播客。我们在这里讨论科学，以及以科学为基础的日常生活工具。我是 Andrew Huberman，斯坦福大学医学院神经生物学与眼科学教授。今天的嘉宾是 Jared Rutter 博士。他是犹他大学生物化学教授，也是霍华德·休斯医学研究所研究员，是世界顶尖的线粒体生物学与代谢专家之一。线粒体被称为细胞的动力工厂，但你今天会了解到，它们所做的远不止为细胞供能。它们还会决定有多少能量用于生成新细胞、维持细胞健康以及抵御疾病。今天的对话将解释线粒体如何做到这些，并厘清代谢究竟是什么。你会了解到，我们并非只有一种代谢。所谓你的代谢，其实反映了你体内所有细胞各自代谢的总和。今天的对话将带你认识线粒体的真实生物学，并提供一个框架，帮助你为自己的健康做出更好的决定。接下来这场关于线粒体与代谢的对话，将由这一领域的顶尖专家之一带来，与你以往听过的都不同。开始之前，我想强调，这档播客与我在斯坦福的教学和研究职务彼此独立。不过，它确实体现了我希望向公众免费提供科学及科学相关工具信息的愿望和努力。秉持这一理念，本期节目包含赞助商。现在开始我与 Jared Rutter 博士的讨论。Jared Rutter 博士，欢迎。
DR. JARED RUTTER：谢谢。感谢邀请。
ANDREW HUBERMAN：关于代谢和线粒体，我有很多问题，我知道很多人也一样。大多数人听到“代谢”，想到的是摄入多少卡路里、消耗多少卡路里；听到“线粒体”，想到的可能就是细胞的动力工厂。这些理解都没错。人们对细胞及其组成部分、以及它们的作用，了解得越来越多。不过，你有一个很不一样、而且我认为很重要的视角，值得大家理解。也许我们可以先谈谈，身体里任意一个细胞的代谢，与我们所说的整体代谢之间有什么关系——
DR. JARED RUTTER：对。
ANDREW HUBERMAN：——也就是所有这些细胞的集体代谢。你也可以随时补充你认为我们可能不了解的“细胞动力工厂”知识。
DR. JARED RUTTER：正如你所说，我们谈到代谢时，通常想到的是身体的代谢，也就是代谢率：摄入多少、消耗多少。身体代谢实际上是我们摄入、吃下、喝下、呼吸进来的东西的总和。这些物质进入身体后经过处理，处理结果是氨基酸、糖等单个分子；这些分子随后分布到全身、进入各个细胞，参与我们所说的代谢，也就是细胞代谢。我觉得把细胞代谢想成一张地图很合适：一个分子，比如葡萄糖或其他糖，进入细胞后，可以通过多种方式发生化学修饰，以满足这个细胞的需要。细胞接着会处理摄入的分子，完成自己的特定功能。之后产生的废物会被释放出来并由身体排出，这大致就是有机体层面的代谢，也就是整个身体的代谢。正如你提到的，很多人可能不了解其中的细胞层面。身体的代谢其实就是我们大约 30 万亿个细胞各自代谢的总和。我的兴趣主要就在这些单个细胞上：它们如何选择摄取某些营养物质、如何处理这些物质并将它们转化为别的东西、如何利用它们完成各自特定的功能，以及这些过程如何受到调节。每个细胞协同工作，让我们能够坐在这里交谈、或出门跑步，这种精妙协调非常美妙；而这一切发生在单个细胞层面。我认为这是一个可能不太为人了解、却非常吸引人的事实。
ANDREW HUBERMAN：我们先只看单个细胞。我知道衰老并非你的专门研究领域，但我一直很好奇一件事：我的博士后导师有一次走到走廊上，问：“为什么我现在的精力比过去少这么多？”而他现在其实精力很充沛，所以我会想，他过去得有多么精力旺盛。不过这是个好问题。他过去偶尔会提出这种非常基础的问题，而斯坦福走廊上的其他人都答不上来：为什么孩子精力那么充沛，年纪大了以后却不一样了？人们会说：“因为活动少了，组织老化了。”但从能量产生的层面看，作为当代的生物学家，我们是否知道原因？比如一颗年轻细胞——肌肉细胞也好、神经元也好——与它年长后的状态相比，它产生的能量是否更少？我也不确定，只是猜测可能如此。为什么整个身体似乎都没那么有活力了？我们有答案吗？
DR. JARED RUTTER：我们有一些初步答案。我认为，准确理解衰老过程中究竟出了什么问题，确实是科学前沿。我也研究线粒体，而且我认为，随着年龄增长，线粒体几乎总会变得活力较低、效率较差一些。造成这种情况的原因有些已经清楚，但很大一部分仍不明确。不过，这确实是衰老过程的一个特征。衰老还涉及损伤逐渐累积。正如我刚才提到的，生活在我们所处的世界里，身体各处的代谢需要精密协同，这既困难又耗费资源。消耗的不仅是我们为了提供燃料而需要摄入的食物，也包括这一过程副作用所造成的损伤。随着时间推移，这些损伤不断累积，并且与衰老密切相关。我认为，在可以进行遗传学研究的动物模型中，有一些很好的证据表明，损伤的累积是衰老过程的重要组成部分。这个领域非常关注如何减少损伤的发生，以及如何逆转已经出现的损伤。我喜欢你这个问题的一点，是把它放在细胞的背景下思考。我们通常不会把衰老看作细胞层面的现象，但我认为，归根结底它几乎必然如此，因为我们是由细胞构成的。
ANDREW HUBERMAN：嗯。
DR. JARED RUTTER：导致衰老的过程，是发生在单个细胞层面的各种过程不断累积。我认为，借助我们正开始获得的新工具，我们正站在理解这一切的门槛上；这些工具将帮助我们更好地理解因果关系，以及衰老过程的具体分子特征。
ANDREW HUBERMAN：我们来谈谈线粒体。也许有些出人意料，我想先问你为什么研究线粒体。当然，它们非常有趣，也参与能量产生和代谢。但在细胞的其他组成部分、身体的其他部位或器官之中，究竟是什么让你选择线粒体？为什么是线粒体？它们有什么特别吸引你的地方——
DR. JARED RUTTER：是啊。
ANDREW HUBERMAN：——让你投入了大量精力——
DR. JARED RUTTER：是啊。
ANDREW HUBERMAN：——把生命中相当大的一部分时间都投入到它们上面。
DR. JARED RUTTER：是啊。这是细胞生物学的一个领域，研究生命如何运作的诸多细节。在我看来，它是一个极其出色的例子，展示了生命如何把复杂得惊人的化学过程，转化为活细胞内部有效运转的系统。我们认为，线粒体源自一次内共生事件：一个自由生活的细菌被另一个细胞吞入，随后某种程度上被驯化——
ANDREW HUBERMAN：想想都觉得不可思议。
DR. JARED RUTTER：——被那个细胞驯化。确实完全不可思议。
ANDREW HUBERMAN：我想大家都能跟上，不过还是解释一下 Jared 的意思：我们的细胞曾被一种细菌入侵，之后这种细菌成了我们稳定基因组的一部分。它进入了我们所说的生殖系，因此会从父母传给孩子。所以现在我们体内有线粒体，但它们起初并不属于我们。
DR. JARED RUTTER：没错。
ANDREW HUBERMAN：我们也会听到肠道微生物组的例子：体内生活着数以万亿计的细菌，它们在我们身上定植，也可能重新定植；服用抗生素后，就需要补回来，比如吃酸奶，等等。但线粒体稳定地进入我们的基因组、并代代相传这件事，让我们把它们视为自身的一部分。而你的意思是，有扎实证据表明，它们来自人体之外。
DR. JARED RUTTER：我认为，作为科学家，我们有充分理由相信的模型只有这一种。这段历史很迷人，对吧？一个细菌与另一个细胞结合在一起，这种组合能够做到任何一方单独都做不到的事；它们以某种方式协作，推动复杂生命的演化。我们刚才说的那种组合形成了真核生物，也就是由这两种细胞结合而来的细胞类型。我们周围看到的生物都属于这一类：植物、动物，甚至真菌，都是这两种细胞结合、可以说是彼此协调并携手合作，形成这种具有协同效应的细胞之后的结果。
ANDREW HUBERMAN：它们是协同的吗？抱歉打断你，不过——
DR. JARED RUTTER：是啊。
ANDREW HUBERMAN：——我想到病毒时，会觉得病毒有某种自己的“智能”。它们劫持细胞的基因组，要么杀死细胞，要么在足够“聪明”时让细胞活着，利用细胞继续生存，再通过动物的行为传播，比如狂犬病病毒会让动物变得具有攻击性，让它去咬别的动物。病毒并不会思考，但它们似乎有一种智能。
DR. JARED RUTTER：是啊。
ANDREW HUBERMAN：我们知道线粒体在帮助细胞、细胞也在帮助线粒体吗？还是说，这可能是线粒体接管了细胞？
DR. JARED RUTTER：这有点像哲学问题。当然，我们没有记录能告诉我们当时具体发生了什么、在什么时间发生、谁从中获益。但我们知道，所有复杂生命都源自经历过那次事件的一类细胞——无论该事件发生过一次还是多次。复杂生命都从这件事之后演化而来。我认为，这说明复杂生命很可能不可能只靠细菌自身，或只靠后来成为细菌宿主的古菌演化出来。因而我们有充分理由认为这次结合是有益的。它有益的一个原因，是促成了一种此前不可能实现的代谢形式，让更复杂的细胞能够在代谢上做更多事情，变得更有效率、更多样化，从而推动复杂生命演化。这段历史完全令人着迷；而且正如你刚才暗示的，它对今天的生命也有很有意思的启示。
ANDREW HUBERMAN：我想先短暂休息一下，感谢本期赞助商 Joovv。Joovv 制造医用级红光疗法设备。如果说我在这档播客里始终强调过一件事，那就是光对我们的生物学和健康有着巨大影响。除了我常谈到的阳光以外，研究还特别表明，红光、近红外光和红外光能改善细胞及器官健康的许多方面，包括加快肌肉恢复、改善皮肤健康、促进伤口愈合、改善痤疮、减轻疼痛和炎症、改善线粒体功能，甚至改善视力。如今市面上有很多红光设备；Joovv 与众不同、也是我首选的红光疗法设备之处，在于它采用经过临床验证的波长，也就是把特定波长的红光、近红外光和红外光组合起来，以触发最佳的细胞适应性变化。我个人每周使用 Joovv 全身面板大约三到四次，每次通常约 10 到 20 分钟；在家和旅行时，我也会用 Joovv 手持设备。如果你想试试 Joovv，他们为本播客听众提供部分产品最高 400 美元的折扣。详情请访问 Joovv，拼作 J-O-O-V-V.com/huberman。再说一次，是 J-O-O-V-V.com/huberman。本期节目还由 BetterHelp 赞助。BetterHelp 提供由持证治疗师开展的专业线上心理治疗。我做心理治疗已经很多年了，虽然过程并不总是轻松，但每次治疗结束后，我都会感觉好一些，也知道这段时间很值得。BetterHelp 让寻找专家治疗师变得非常容易；对方可以帮助你获得有效治疗带来的益处。数据也显示它有效：根据超过 170 万条客户评价，BetterHelp 的线上实时治疗平均评分为 4.9 分（满分 5 分）。此外，BetterHelp 完全在线开展，能有效节省时间。如果你想试试 BetterHelp，请访问 betterhelp.com/huberman，首月可享受九折优惠。再说一次，是 betterhelp.com/huberman。我们能不能进一步聊聊，线粒体是如何进入这些细胞，并稳定地成为它们基因组的一部分、再传承下去的？这不一定要变成一场遗传学专题讨论，不过能否先为大家铺垫两点？比如，假设有东西进入我们的某个细胞；如果是类似木刺这样的小物体，哪怕是一小片木刺留在细胞里，你和某人繁衍后代，也不会预期——
DR. JARED RUTTER：是啊。
ANDREW HUBERMAN：——孩子的细胞里会有那些——
DR. JARED RUTTER：是啊。
ANDREW HUBERMAN：——小小的木刺碎片。但如果某种东西进入了生殖系，也就是卵子或精子，并被纳入其中，就有可能传下去。这就是为什么称作生殖系——
DR. JARED RUTTER：是啊。
ANDREW HUBERMAN：——以区别于体细胞。我觉得大多数人没意识到这点，听到之后就觉得完全说得通。
DR. JARED RUTTER：是啊。
ANDREW HUBERMAN：但你说的是很多年前，有个细胞被这种细菌侵入，之后它以某种方式稳定地保留在基因组中，并由此传承下去。最终，它必须进入某个原始人类——
DR. JARED RUTTER：是啊。
ANDREW HUBERMAN：——的生殖系，否则你的孩子——
DR. JARED RUTTER：是啊。
ANDREW HUBERMAN：——我也不知道，我们身上就不会有线粒体。我们认为这可能是怎么发生的？
DR. JARED RUTTER：细胞的主体基因组，也就是细胞基因组，其 DNA 通常位于细胞核中。线粒体则存在于细胞质里，也就是细胞核之外。线粒体有一项非常有意思的特征，我觉得完全令人着迷；它对疾病也有很有意思的影响，值得讨论，只是不确定我们是否会回到这个话题：线粒体拥有独立的基因组，那是它们作为细菌后代留下的遗迹。和细菌基因组一样，它呈环状；而真核细胞的核基因组则是线性染色体。这个基因组承担着非常关键的功能，并编码一些重要蛋白质，使线粒体能够像我们所知的那样发挥细胞动力工厂的作用，从我们吃下的食物中提取可用能量。正如你所说，这些位于细胞质中的线粒体会以某种方式代代相传。它们位于细胞质中这一点也带来一个有趣特点：线粒体完全由母亲、也就是卵子遗传。你知道，精子进入卵子时，精子的基因组会进入卵子并使其受精，但精子的细胞质不会进入。因此，你的线粒体基因组完全来自母亲，我的也完全来自母亲。这对线粒体起源的疾病遗传也有有趣影响。大致上，我们认为过程是这样的：受精时，线粒体随卵子传下去，之后分布到所有细胞中，包括这个受精胚胎所形成的生殖系；再以同样方式传给下一代。
ANDREW HUBERMAN：我们来逐渐谈到线粒体的实际功能。你刚才很好地描绘了线粒体不在细胞核里，而是在细胞质中——不过仍然位于细胞内部。大多数人可能还记得高中生物课里的细胞图：细胞总是画成圆形。
DR. JARED RUTTER：嗯。
ANDREW HUBERMAN：我猜你会告诉我们，线粒体可以分布在细胞的许多部位，因为很多细胞并不是圆形的。许多细胞看起来毛茸茸的，或者像神经元那样有长长的突起。我们能不能说，细胞里到处都能找到线粒体，因此不管细胞是什么形状，各处都有线粒体？如果确实如此，线粒体在细胞内进行空间分布有什么意义？
DR. JARED RUTTER：是啊。
ANDREW HUBERMAN：那我先给大家介绍一下接下来会谈什么：我们会聊线粒体的空间分布，因为事实证明这非常重要；再谈它们的功能；然后我还想谈谈时间这个因素。对一些人来说，这可能有点抽象，我们之后再讲。
DR. JARED RUTTER：关于空间分布，我的一位科学家同事可能会纠正我，但就我所知，我想不出细胞里有什么地方没有线粒体。正如你所说，在神经科学家面前谈神经元，我得小心一点。我不是神经科学家，不过关于线粒体，已有一批非常出色的研究正是以神经元为对象。想想那些有一米长突起的神经元，线粒体沿着这些突起从细胞体向外移动。据我们目前所知，它们在突起末端发挥着重要作用，主要是产生可用能量：从我们吃的食物中提取能量，为神经递质传递以及神经末梢的功能提供动力。我认为，我们身体几乎所有细胞都是这样。把能量提取出来并转化为可用形式，通常是 ATP（三磷酸腺苷），显然是线粒体的一项关键功能。ATP 是我们几乎每个细胞都会使用的能量货币。之后我们可能会谈到线粒体在提取能量之外的其他功能，但这确实是线粒体的重要作用；几乎每个细胞的每个部位都需要 ATP。在局部生产 ATP 会更有效率，所以空间分布是其中关键的一环。这很有意思。研究显示，当细胞在爬行时——有时细胞确实会这样移动，比如免疫细胞发现了正在追踪的目标——线粒体会分布到细胞前进的那一侧。
ANDREW HUBERMAN：嗯。
DR. JARED RUTTER：对细胞来说，爬行耗能很大，需要大量 ATP。线粒体会聚集在细胞前缘，也就是消耗 ATP 的地方，在那里直接制造 ATP、供细胞使用。我觉得这是能量需求发生在局部的一个很生动的例子。
ANDREW HUBERMAN：我意识到自己问的是些宏观问题：有没有理由相信，一个线粒体知道自己属于哪种细胞？
DR. JARED RUTTER：嗯。
ANDREW HUBERMAN：不同细胞类型中的线粒体差别很大吗？比如眼睛里的神经元和——我换个例子，毕竟你说你不想专门谈神经元——
DR. JARED RUTTER：可以谈。
ANDREW HUBERMAN：——两个相邻的皮肤细胞，它们都是皮肤细胞，里面都有线粒体。但线粒体知道自己属于哪个细胞吗？我猜，你的线粒体来自你母亲的基因组，所以它们也知道自己和我的线粒体不同。
DR. JARED RUTTER：是啊。
ANDREW HUBERMAN：但它们有多少身份差异？
DR. JARED RUTTER：我会说，这是我们认知前沿的话题。你问的正是当前知识的边界。是的，线粒体确实不同。粗略地说，身体几乎每个细胞的线粒体都有些不同，且各自适合那个细胞的需求。心肌细胞有一项工作：我们一生中的每分每秒都持续收缩。它和心脏里的其他细胞协调收缩，心脏才能跳动；这就是它的工作。
ANDREW HUBERMAN：这些细胞会更新吗？我们知道神经元通常不会更新。
DR. JARED RUTTER：更新得很少。
ANDREW HUBERMAN：那挺让人安心的。
DR. JARED RUTTER：确实很少。
ANDREW HUBERMAN：说真的，听到这点我很高兴。
DR. JARED RUTTER：你可以想象，要实时替换这些细胞会很困难，对吧？
ANDREW HUBERMAN：是啊。
DR. JARED RUTTER：我是冰球迷，这就像在比赛中临场换人——
ANDREW HUBERMAN：嗯，明白。
DR. JARED RUTTER：——那会是规模极其惊人的临场换人。因此，心肌细胞里的线粒体被配置成消耗手边任何可用物质并制造 ATP，因为 ATP 对于心肌细胞收缩和心脏跳动至关重要。再比如，肠道内壁中有一些细胞是干细胞，它们让肠道内壁每五到七天更新一次；这件事本身就很惊人。
ANDREW HUBERMAN：太惊人了。整个肠道——
DR. JARED RUTTER：整个肠道都——
ANDREW HUBERMAN：——都会更新。
DR. JARED RUTTER：——每五到七天就更新一次。
ANDREW HUBERMAN：这太不可思议了。
DR. JARED RUTTER：说的是肠道内壁。
ANDREW HUBERMAN：这真不可思议。
DR. JARED RUTTER：确实很惊人。对这些干细胞来说，ATP 并不是它们的主要需求。它们需要不断彻底复制自身，可能每天甚至更频繁。它们的代谢程序与心肌细胞完全不同；粗略地说，心肌细胞只需要制造 ATP，而这些细胞需要制造一个全新的细胞。我们谈到过机体代谢。对这些细胞来说，代谢非常复杂，因为它们必须复制全部 DNA，好让副本进入新细胞；还要复制所有蛋白质、细胞膜和脂质，而且必须迅速完成。因此，它们的代谢线路完全不同。线粒体在其中仍然至关重要。这些线粒体经过配置，能够产生制造新细胞所需的生物量，与心肌细胞中的线粒体很不一样。这种差异几乎存在于我们身体的所有细胞中，对吧？每个细胞都承担某种特定目的、某种特定功能。因此，每个细胞里的线粒体需求也各不相同，取决于该细胞独有的功能与需求。线粒体的多样化是一个很有意思的话题，而且我认为我们仍在逐渐认识它。过去几年里，一个非常前沿、发展迅速的研究方向是：你可以想象，一个细胞可能面临一组复杂需求。事实上，近期最引人注目的是 Sloan Kettering 的 Craig Thompson 发表的研究；它显示，在同一个细胞里可以存在两种功能不同、彼此有别的线粒体。
ANDREW HUBERMAN：它们各自做什么？
DR. JARED RUTTER：一种往往更偏向生物合成，可能负责生成生物量；另一种则更偏向提取能量并制造 ATP。这种说法过度简化了，但总体上是准确的。它很好地凸显了线粒体一项独特功能：线粒体可以适应细胞的需求。
ANDREW HUBERMAN：好。假设我吃了东西，食物被吸收，葡萄糖在血液中循环；我还储存了一些能量，比如糖原，等等。我很好奇，不同线粒体有多“贪心”？是不是每个细胞都想尽可能多地获取能量，以制造尽可能多的 ATP？还是说它们彼此沟通，能量分配的方式更像一种民主协商？
DR. JARED RUTTER：是啊。
ANDREW HUBERMAN：这是一个问题。在这个问题里，我能想象两个并不互相排斥的情况。第一种是血管把葡萄糖很好地分配到各处，每个细胞都能获得一些葡萄糖，然后各自努力制造尽可能多的 ATP，整个系统运转得很好。我也能想象另一种情况：有些能量会被输送到大脑这类重要结构。
DR. JARED RUTTER：对。
ANDREW HUBERMAN：比如优先保障呼吸、心脏等维持生命的功能，器官之间存在优先级。我说的是没有压力的常态。
DR. JARED RUTTER：是啊。
ANDREW HUBERMAN：那么能量怎样分配给细胞？细胞又怎样分配这些资源？
DR. JARED RUTTER：这是个非常出色的问题，也是生理学中很有意思的领域。正如你所说，我们进食时，消化系统开始从食物中提取组成成分，比如糖、氨基酸和脂肪。这会触发不同类型的信号，其中一种是 GLP-1，另一种是胰岛素。这些信号是激素，会被分泌出来，并传递到全身许多细胞。它们会告诉每个细胞：“我们刚刚吃过东西。”不同细胞对此有不同反应。有些细胞不在意，也不理会信号，继续做原来的事；有些细胞则非常在意。例如脂肪细胞，也就是构成脂肪组织的细胞，它们对此反应强烈。它们感知到胰岛素后，会启动一种蛋白质；它们开始制造一种蛋白质，使葡萄糖被吸收到脂肪细胞中。随后，葡萄糖会通过一系列化学反应转化成脂肪分子。这些脂肪分子会被安全地储存起来，可能保存很长时间。这是机体协调机制的一个漂亮例子：身体告诉自己“我刚吃过东西”，作为机体、作为身体，我们的能量状况很好。因此，把部分能量转化为脂肪，安全地储存在脂肪细胞中；等到经历较长时间禁食时再使用。我们并不常常经历长时间禁食，但我们的祖先可能频繁得多。祖先在进食后储存在脂肪细胞里的脂肪，很可能帮助他们熬过了长时间没有食物的阶段。胰岛素还会影响肌肉和身体里的其他细胞，这同样体现了这种协调机制的精妙之处。不同细胞对进食状态的反应取决于它们各自的需求和功能。有些细胞完全不在意，继续做自己的事；有些细胞则会根据机体的代谢状态、也就是进食或禁食状态，彻底调整自身功能。
ANDREW HUBERMAN：你刚才描述的情况让我觉得，每个细胞显然都知道自己的工作；它们并非贪婪地索取，而是在勤勉地履行自己的职责。
DR. JARED RUTTER：是啊。
ANDREW HUBERMAN：而且不知怎么地，整个系统被协调起来，让我们能够正常运作。
DR. JARED RUTTER：是啊。
ANDREW HUBERMAN：我知道有些人可能会觉得“这不是显而易见吗”，但请想一想这件事。
DR. JARED RUTTER：这太不可思议了。
ANDREW HUBERMAN：肝细胞并不会直接和脑细胞沟通，告诉它自己能获得多少葡萄糖。你刚才的描述让我第一次真正理解胰岛素信号的精妙之处：它不只是一个“运输工具”。我觉得大多数人，尤其是听这档播客的人，都会想到胰岛素敏感性——
DR. JARED RUTTER：嗯。
ANDREW HUBERMAN：——或者说，如今生活在这个世界上的人，都会说：“哦，你想要保持胰岛素敏感，也就是希望细胞能识别这种信号。”但我们以前从没在这档播客里真正讨论过，这个信号究竟是什么。
DR. JARED RUTTER：是啊。
ANDREW HUBERMAN：我们总把胰岛素看作一辆运输工具。
DR. JARED RUTTER：是啊。
ANDREW HUBERMAN：但这个信号的强弱是在提示接下来可能会有什么。我意识到，这有各种很有意思的含义：它能让细胞做好准备，好像在说：“哦，我现在要开始努力工作了——
DR. JARED RUTTER：对。
ANDREW HUBERMAN：——做一只小松鼠——
DR. JARED RUTTER：是啊。
ANDREW HUBERMAN：——脂肪细胞小松鼠——
DR. JARED RUTTER：是啊。
ANDREW HUBERMAN：——尽可能多地囤积能量；或者做一个脑细胞，说：“来吧，我准备好在需要时——
DR. JARED RUTTER：对。
ANDREW HUBERMAN：——触发动作电位了。”
DR. JARED RUTTER：是啊。
ANDREW HUBERMAN：还有些细胞，比如眼睛里的感光细胞，一直都在做这件事。
DR. JARED RUTTER：是啊。
ANDREW HUBERMAN：闭上眼睛时，它们仍然在放电。
DR. JARED RUTTER：对。
ANDREW HUBERMAN：睁开眼睛时，情况有些复杂，不过它们——
DR. JARED RUTTER：对。
ANDREW HUBERMAN：——它们差不多一直都在放电。显然，我们不必展开细讲。但在所有这些细胞里，基本上都是线粒体在驱动 ATP 的生成。
DR. JARED RUTTER：是啊。
ANDREW HUBERMAN：对吧？只依靠一种主要的细胞能量来源，似乎也非常高效。
DR. JARED RUTTER：是啊。
ANDREW HUBERMAN：你能不能带我们梳理一下葡萄糖进入细胞后会发生什么？还有一个我们以前从未在这档播客里讨论过、我好像也没在其他播客里听过的问题——也许别人谈过——那就是细胞如何从 ATP 走到真正能够执行自己的功能？
DR. JARED RUTTER：是啊。
ANDREW HUBERMAN：我知道这涉及很多生物化学，但你研究过这条通路上一些关键的枢纽分子，它们各自发挥非常具体的作用。也许我们可以具体谈谈，通常是怎样从 ATP 走到丙酮酸的；这可能会让有些人觉得头大。
DR. JARED RUTTER：是啊。
ANDREW HUBERMAN：不过你会告诉我们，为什么这并不可怕。
DR. JARED RUTTER：是啊。
ANDREW HUBERMAN：这只是非常酷而已。还有，为什么这些信号如此重要：它们不只是一些化学物质，而是——
DR. JARED RUTTER：是啊。
ANDREW HUBERMAN：——它们对细胞有实际含义。原谅我说得有点久，但我很快就会停下。我觉得，如果大家能真正理解这个观点就好了：激素水平会上升，也会下降。压力时皮质醇上升，然后下降。皮质醇上升。困倦时褪黑素上升。这些分子不只是存在那里；信号的强弱表达的东西远不止“该睡了”。它还在告诉细胞，先前发生的情况与当前情况不同，并为接下来要发生的事搭建背景。这些就是生物学的动词——
DR. JARED RUTTER：是啊。
ANDREW HUBERMAN：——甚至在视频里也很难把它们表达出来。
DR. JARED RUTTER：是啊。
ANDREW HUBERMAN：所以请带我们从葡萄糖讲到 ATP，再从 ATP 讲到我们所说的能量。
DR. JARED RUTTER：显然，这里面有很多内容要解释。葡萄糖可以说是大多数细胞消耗最多的碳水化合物、主要糖类。当葡萄糖进入细胞后，会经历一系列化学反应，这个过程叫作糖酵解。我会做些简化，因为显然——
ANDREW HUBERMAN：当然。
DR. JARED RUTTER：——这就像纽约地铁线路图，支线四通八达；我们现在先不谈那些支线。
ANDREW HUBERMAN：我们只要往北或往南走就行。
DR. JARED RUTTER：对，往北或往南。
ANDREW HUBERMAN：坐地铁基本上就只有这两个方向。
DR. JARED RUTTER：没错。
ANDREW HUBERMAN：我不是纽约人。我开玩笑的，知道你也可以横穿整个岛。
DR. JARED RUTTER：是啊，Andrew，别得罪纽约人。
ANDREW HUBERMAN：是啊。
DR. JARED RUTTER：葡萄糖进入细胞后，会经过一系列化学反应，正如你提到的，最终生成丙酮酸。这一系列化学反应就是糖酵解。接下来，细胞必须对丙酮酸作出选择：它可以把丙酮酸送进线粒体并将其“燃烧”，也就是氧化它；本质上相当于把它与氧结合。这是一种非常有效的方式，能够从葡萄糖经由丙酮酸这条途径中提取所有可以提取的能量。
ANDREW HUBERMAN：请给我们讲讲丙酮酸。
DR. JARED RUTTER：是啊。
ANDREW HUBERMAN：对我这样的人来说，怎样理解丙酮酸最合适？
DR. JARED RUTTER：它是一种中间产物。可以说，它是葡萄糖转化过程中的一个中间点。葡萄糖是一个六碳分子，是一种复杂的六碳化学物质，会通过化学反应逐步转化为丙酮酸。正如我刚才暗示的，丙酮酸有点像一个分岔点——
ANDREW HUBERMAN：嗯。
DR. JARED RUTTER：——决定葡萄糖如何参与代谢。我们之所以对丙酮酸特别着迷，是因为这里会发生分流。丙酮酸可以被送入线粒体并燃烧，这种方式能非常有效地生成 ATP、提取所有可获得的能量。比如心肌细胞就很喜欢这样做：从血液循环中尽可能多地获取物质，把它们燃烧掉，制造 ATP，让心脏持续跳动。另一方面，有些细胞并不这样做，因为它们不需要那么多 ATP。我之前提到过，肠道干细胞像一座工厂，每周为肠道内壁补充新细胞。它们会以不同方式利用丙酮酸：不把它燃烧掉，而是把丙酮酸以及糖酵解中的其他中间产物转化为生物量，也就是让一个细胞能够复制自身所需的材料。我完全被这种分流现象吸引住了。食物既可以转化为能量，也可以转化为生物量。我觉得这或许有些过度简化，但可以作为理解食物给我们带来什么的一个好起点：能量，或者可用于制造新细胞、修复受损细胞的构件。以 B 细胞，也就是产生抗体的免疫细胞为例：被激活的 B 细胞需要制造大量抗体，这意味着它必须制造大量物质。它需要很多氨基酸来制造蛋白质，而抗体就是蛋白质。这是免疫系统的重要组成部分，帮助我们抵御那些可能伤害甚至杀死我们的入侵者。因此，在丙酮酸这个节点上出现的这种分流——
ANDREW HUBERMAN：嗯。
DR. JARED RUTTER：——是代谢中非常有意思的枢纽点。我觉得很多人都会好奇，细胞究竟如何组织自身，才能作出正确的资源分配决定。我们每个细胞每时每刻都在作出资源分配决定：它要怎样处理自己手头的物质？这正是我觉得很有意思的地方。
ANDREW HUBERMAN：这么说，我们大概离三明治还有七步。我这话可能会冒犯细胞生物学家，但大概是这样：三明治从嘴里进入消化道，被吸收，对吧？然后我们得到葡萄糖；葡萄糖进入细胞。中间有些重要的生物化学过程，属于 ATP 生成途径，我们到达你所说的这个关键节点——丙酮酸。接下来丙酮酸会选择“制造更多东西”，你把它叫作生物量，也就是细胞的构成材料。
DR. JARED RUTTER：是啊。
ANDREW HUBERMAN：就像一批木材运到了现场，这个类比还算合适。
DR. JARED RUTTER：对。
ANDREW HUBERMAN：你可以用它继续盖房子，也可以把它烧掉来获取热能。
DR. JARED RUTTER：这个类比很好。
ANDREW HUBERMAN：再加一个条件：你还得烧一部分木材提供热能，让建造工程能够继续。
DR. JARED RUTTER：完全正确。
ANDREW HUBERMAN：好。我们到了这个关键分流点。对细胞来说，用丙酮酸维持自身运转——比如心肌细胞——与用它制造生物量，代谢成本一样高吗？哪一种成本更高？我又在想，正如你一开始讲得很清楚，整个身体的代谢是所有这些过程的总和。相对来说，有多少三明治被用于维持身体——
DR. JARED RUTTER：是啊。
ANDREW HUBERMAN：——以及重建身体——
DR. JARED RUTTER：是啊。
ANDREW HUBERMAN：——也就是你说的生物量——
DR. JARED RUTTER：是啊。
ANDREW HUBERMAN：相当于把木材分配给建造房屋本身，或者分配给燃烧取暖，我这是打个比方。
DR. JARED RUTTER：是啊。这很难计算，里面有很多细节需要考虑。
ANDREW HUBERMAN：大致说说比例就好。
DR. JARED RUTTER：是啊。
ANDREW HUBERMAN：我不会拿这个比例来要求你。
DR. JARED RUTTER：嗯。一种理解方式是，很多人可能都不幸地听说过 PET 成像，对吧？它常用于癌症诊断。
ANDREW HUBERMAN：正电子发射断层扫描。
DR. JARED RUTTER：对，正电子发射断层扫描。FDG-PET 是最常见的 PET 检查形式：给细胞提供一种葡萄糖形式，之后可以通过很多人熟悉的 PET 扫描观察到它。我们这么做的原因是，肿瘤会摄取大量葡萄糖。FDG-PET 中的 FDG 指氟代脱氧葡萄糖，是一种带有标记的葡萄糖。因此，做 FDG-PET 是为了查看身体哪些地方的细胞摄取了大量葡萄糖；肿瘤就会摄取大量葡萄糖。
ANDREW HUBERMAN：嗯。
DR. JARED RUTTER：所以，FDG-PET 经常用于诊断癌症，而且效果很好。这也提供了一种衡量方式。癌细胞同样一直在作出资源分配决定；但当细胞转变为癌细胞时，资源分配就极大地偏向制造更多细胞。肿瘤之所以成为肿瘤，是因为最初发生异常的那个细胞，不再做它本来应该做的事，而是决定复制自己，再复制一次，形成一团细胞，最后成为肿瘤。
ANDREW HUBERMAN：好。我有一个似乎有点伪哲学的问题——
DR. JARED RUTTER：是啊。
ANDREW HUBERMAN：——但实际上是个科学和医学问题，关于肿瘤。细菌有机会劫持细胞的基因组，病毒当然也能。
DR. JARED RUTTER：嗯，是啊。
ANDREW HUBERMAN：最容易让人理解的例子，可能是疱疹病毒，比如 HSV-1 之类的——
DR. JARED RUTTER：嗯。
ANDREW HUBERMAN：——它寄居在神经元上，却不会杀死神经元；这对病毒来说正好方便。
DR. JARED RUTTER：对。
ANDREW HUBERMAN：对吧？如果它杀死了神经元，自己也会死。
DR. JARED RUTTER：是啊。
ANDREW HUBERMAN：因为如果神经元表达这种病毒——
DR. JARED RUTTER：是啊。
ANDREW HUBERMAN：——它就劫持了基因组。所以我刚才说病毒有它们自己的、所谓的“智能”。
DR. JARED RUTTER：是啊。
ANDREW HUBERMAN：让自己活着，也让宿主活着，并继续传播。狂犬病就是最容易理解的例子之一。它会影响大脑中触发攻击行为的区域，进而引发——
DR. JARED RUTTER：对。
ANDREW HUBERMAN：——咬人。
DR. JARED RUTTER：是啊。
ANDREW HUBERMAN：有人会猜想，病毒知道自己在做这件事吗？
DR. JARED RUTTER：对。
ANDREW HUBERMAN：应该不知道，对吧？
DR. JARED RUTTER：对。
ANDREW HUBERMAN：它们又没有大脑。
DR. JARED RUTTER：对。
ANDREW HUBERMAN：但这种所谓的“适应性行为和智能”确实相当令人印象深刻。
§02文稿——第2部分
DR. JARED RUTTER：是啊。
ANDREW HUBERMAN：我觉得癌症从头到尾都是件坏事，对吧？这些细胞很贪婪，摄取葡萄糖、制造更多自身细胞。细胞更新失控了，肿瘤长大后开始侵入其他组织、发生转移，最后宿主就死了。
DR. JARED RUTTER：是啊。
ANDREW HUBERMAN：从肿瘤的角度看，这可不是什么好策略——
DR. JARED RUTTER：对。
ANDREW HUBERMAN：——肿瘤自身也会因此消亡。
DR. JARED RUTTER：是啊。
ANDREW HUBERMAN：所以它显然没有以适应性的方式思考自己的长期——
DR. JARED RUTTER：是啊。
ANDREW HUBERMAN：——结局。
DR. JARED RUTTER：是啊。
ANDREW HUBERMAN：有人从看待病毒的相同角度研究过肿瘤吗？这里的逻辑似乎一样。
DR. JARED RUTTER：是啊。
ANDREW HUBERMAN：只是看起来，肿瘤的目标是杀死整个有机体。
DR. JARED RUTTER：是啊。
ANDREW HUBERMAN：我不是想把细胞和细胞过程拟人化，但我在想，能不能借鉴刚才那些例子，找到一些应对肿瘤、理解癌症的新思路？
DR. JARED RUTTER：是啊。
ANDREW HUBERMAN：还是说我想错方向了？
DR. JARED RUTTER：这是个有意思的问题。病毒以及细菌——特别是寄生性细菌——也适用一些类似的原理，和你描述病毒的方式相近。正如你所说，如果要把病毒拟人化，它们的目标就是繁衍传播。它们处在进化压力之下。病毒存活的方式是制造更多自身，感染另一个有机体，再让那个有机体产生一大批新病毒；这些病毒接着去感染另一个有机体。这就是它们参与的进化博弈，而病毒非常擅长这件事。你刚才描述了一些非常有意思的生物学现象：病毒甚至会影响宿主行为，让病毒更容易进入下一个宿主。
ANDREW HUBERMAN：这太不可思议了。
DR. JARED RUTTER：确实令人惊叹。
ANDREW HUBERMAN：真希望我们有更合适的说法。
DR. JARED RUTTER：对。
ANDREW HUBERMAN：因为“智能”这个词并不准确——
DR. JARED RUTTER：确实不准确。
ANDREW HUBERMAN：——毕竟它们没有大脑。
DR. JARED RUTTER：是啊。
ANDREW HUBERMAN：但它们遵循这种适应性逻辑。
DR. JARED RUTTER：没错，“适应性逻辑”这个说法很好。它促使病毒生存并传播。当然，进化就是这样发生的。如果某种病毒发生了突变，让它更善于完成这些事，它就能更容易感染，也更容易进入宿主、更有效地繁殖；最终，它会在该病毒种群中占据优势。这就是进化过程。我觉得这在直觉上也说得通。你问到了癌症，但癌症有一个根本不同之处。如果我感染了病毒，来到这里，和你隔桌而坐，咳嗽一阵、把病毒喷到你这边，你可能就会感染——
ANDREW HUBERMAN：嗯。
DR. JARED RUTTER：——然后生病、制造出许多新病毒，再传给同事。这就是病毒传播，我们都很不幸地知道这一点。癌症在人与人之间传染的证据则非常少。
ANDREW HUBERMAN：那塔斯马尼亚恶魔呢？你知道这件事，对吧？
DR. JARED RUTTER：不知道，我不清楚。
ANDREW HUBERMAN：好。我不知道这个说法后来有没有得到证实，不过曾经有一种观点。评论里应该会有人告诉我们——
DR. JARED RUTTER：是啊。
ANDREW HUBERMAN：——互联网对话的乐趣就在这里：塔斯马尼亚恶魔会打斗，癌症可能通过伤口传播。这些画面非常令人难受，尤其是我喜欢动物——
DR. JARED RUTTER：是啊。
ANDREW HUBERMAN：——那些可爱的小动物露出小牙齿，看着让人很难受，但它们其实非常凶猛。它们的伤口处会长出肿瘤，而那些肿瘤后来被发现是癌症。所以似乎——
DR. JARED RUTTER：嗯。
ANDREW HUBERMAN：——打斗和伤口可能有关，而传播原因也许是病毒，也许是细菌。
DR. JARED RUTTER：是啊。
ANDREW HUBERMAN：这超出了我的专业范围。
DR. JARED RUTTER：是啊。
ANDREW HUBERMAN：不过当时有一种说法，认为它们会在打斗中彼此传播癌症。
DR. JARED RUTTER：有意思。
ANDREW HUBERMAN：我觉得这很令人难过，但也确实引人入胜。
DR. JARED RUTTER：是啊。
ANDREW HUBERMAN：澳大利亚真是个奇特的地方。
DR. JARED RUTTER：那里确实发生很多奇事。
ANDREW HUBERMAN：我很喜欢澳大利亚，那里的世界仿佛上下颠倒——不过你说得对。
DR. JARED RUTTER：一般来说是这样。
ANDREW HUBERMAN：是啊，我们实际上并不认为癌症会在人与人之间传播。
DR. JARED RUTTER：思考癌症的演化时，演化发生的范围有所不同。比如我体内一个细胞的演化——
ANDREW HUBERMAN：嗯。
DR. JARED RUTTER：——范围仅限于我自身。
ANDREW HUBERMAN：嗯。
DR. JARED RUTTER：癌细胞也以完全相同的方式发生演化。如果我体内一个细胞开始增殖，它获得了某种突变，使自己能够分裂得更快，也许还能逃避免疫系统及其他控制体内细胞增殖的系统所设下的限制。它随后继续分裂、再分裂。这基本上就是癌症持续发展的过程：不断获得突变，让这个细胞更善于躲避免疫系统、复制自身、躲避 DNA 损伤带来的问题——许多癌症都存在 DNA 损伤——并继续制造能够存活的细胞。从某种意义上说，这是一个在单个细胞层面展开的演化过程。但它与宿主之间的关系显然不同。病毒具有某种演化驱动力，促使它从一个有机体传播到另一个，再传播到下一个，以便延续自身。癌症并没有同样的动机，因为据我们所知，癌症极少、几乎从不从一个有机体传播到另一个有机体。因此二者的驱动力不同，但背后的演化过程遵循相同原理。
ANDREW HUBERMAN：我想短暂休息一下，感谢我们的赞助商 AG1。AG1 刚推出了最新配方 AG1 Pro，现在订阅首单可额外享受 20% 折扣。AG1 在获得临床研究支持的基础配方中加入了维生素、矿物质、益生菌和适应原；新版则增加了三种重要成分：一水肌酸、钙 HMB 和肌肽锌。其中含有 5 克一水肌酸，用于支持肌肉力量、运动表现和脑健康；钙 HMB 用于支持肌肉恢复、减少肌肉分解；肌肽锌则用于支持和改善肠道内壁。我以前就会在 AG1 配方之外单独服用其中一些成分，所以很高兴看到这三种成分都加入了新版 AG1 Pro。你可能知道，我每天服用 AG1 已经大约 14 年了。也就是说，我在知道播客是什么之前很久，就发现并开始每天服用它。我继续服用，也在播客里支持它，因为它是很出色的配方；现在有了 AG1 Pro 配方，效果更好了。限时优惠：访问 drinkag1.com/huberman 并使用优惠码 Back2Routine，订阅 AG1 Pro 首单可额外享受 20% 折扣。码里的数字是 2。访问 drinkag1.com/huberman 即可。本期节目还由 Eight Sleep 赞助。Eight Sleep 制造智能床垫套，具备制冷、加热和睡眠追踪功能。保证良好睡眠的最佳方式之一，是让睡眠环境保持合适的温度。这是因为，为了入睡并保持深睡，体温实际上需要下降大约 1 至 3 度；为了醒来时感到精神充沛，体温则需要上升大约 1 至 3 度。Eight Sleep 会根据你的独特需求，在整夜自动调节床铺温度。我使用 Eight Sleep 床垫套将近五年，它彻底改变并改善了我的睡眠质量。最新款是 Pod 5，我现在就睡在这款床垫套上，非常喜欢。它有许多很棒的功能。例如，Pod 5 有一项名为 Autopilot 的功能，它是一套 AI 系统，会学习你的睡眠模式，并根据不同睡眠阶段调节睡眠环境温度。它甚至会在你打鼾时抬高头部，并进行其他调整来优化睡眠。如果你想试试 Eight Sleep，请访问 eightsleep.com/huberman，购买新版 Pod 5 最高可省 350 美元。Eight Sleep 向全球许多国家发货，包括墨西哥和阿联酋。再说一次，访问 eightsleep.com/huberman，最高可省 350 美元。接下来我再沿着另一条支流往下讲一点，然后我们就会回到线粒体和丙酮酸，以及你对这个关键节点的研究——丙酮酸会把资源投入到建造更多细胞材料，还是用于获取能量。我在这档播客里很少遇到认真研究细胞生物学、或思考构成我们身体的各种部分的嘉宾，但每当遇到，我都会试着问这个问题。我一直被自己曾听过的一种说法困扰：人们很容易把进化理解为我们都在适应性地努力繁衍、照料幼崽、延续下去。这是几乎所有——
DR. JARED RUTTER：嗯。
ANDREW HUBERMAN：——哺乳动物都会做的事，这听起来都说得通。直到我从同事 Justin Sonnenburg 那里了解到肠道微生物组，他说：“如今每次握手，我们都会交换微生物组。”
DR. JARED RUTTER：嗯。
ANDREW HUBERMAN：我们通过空气、皮肤彼此分享微生物，你看，我们刚才还握了手。还有一种非常纯粹的生物学模型认为，我们其实只是微生物群的运输工具。
DR. JARED RUTTER：嗯。
ANDREW HUBERMAN：我们做的所有事情——比如造电动汽车、参加辩论和抗议、送孩子上学——都以为是为了我们自己。但也许微生物群已经劫持了这个过程。它们并不会坐在那里说：“哈，我们在偷走什么。”它们会觉得这一切都是为了它们；而我们只是在帮助它们传播、延续。也许等它们消失很久以后，我们还会继续做这些事。我想不出该怎么推翻这个观点。这个理论实在太有说服力了。
DR. JARED RUTTER：不。
ANDREW HUBERMAN：我一直希望有人至少能从纯生物学角度告诉我，这不是真的。但它听起来又挺像那么回事，让我有些害怕。我偶尔会想，也许我只是一群微生物。
DR. JARED RUTTER：是啊。你只是它们的载体。
ANDREW HUBERMAN：我们只是运输工具，但我们有一个大脑——
DR. JARED RUTTER：是啊。
ANDREW HUBERMAN：——这对它们来说非常方便，对吧？
DR. JARED RUTTER：是啊。
ANDREW HUBERMAN：因为这会让我想出门做事，也会让我思考失败与成功、如何做得更好，以及人生不同阶段想做什么。但也许这一切都只是为了让微生物传播得更广。
DR. JARED RUTTER：Andrew，很遗憾，我恐怕无法给你确凿证据，证明这不是真的。这是个很有意思的假说。
ANDREW HUBERMAN：而且有点诡异，对吧？
DR. JARED RUTTER：是啊，非常诡异。
ANDREW HUBERMAN：是啊。
DR. JARED RUTTER：我们当然不愿把自己看成进化的巅峰，或者万物存在的原因以外的任何东西。
ANDREW HUBERMAN：对。
DR. JARED RUTTER：不过，正如你所说，毫无疑问，微生物组——也就是生活在肠道和皮肤上的细菌——也受到我们刚才谈到的那些进化压力驱动，就像病毒和我们人类一样。它们试图繁衍、占据自己的生态位，也就是它们生活的宇宙中的一小块地方，并且比竞争的邻居做得更好。如果它们能做到这一点，它们的基因组就会被传下去，并一代接一代地延续。这很值得思考：我们对它们发挥什么作用，它们又对我们发挥什么作用。这种现象早已为人所知，不过我认为，直到最近十年左右，人们才真正开始以严肃的实验方式研究微生物组的影响。我觉得我们仍在认识它的含义，但毫无疑问，这些影响非常重大。
ANDREW HUBERMAN：给我们讲讲 MPC1 和 MPC2 吧。我想问的是能量产生与分配这一关键过程中的生化步骤；人们通常一听到缩写就不明白了。
DR. JARED RUTTER：是啊。
ANDREW HUBERMAN：他们会说：“天哪，我们在说什么？”但我觉得了解这件事很重要。无论是年轻人还是老年人、精力充沛还是精力较少、身体健康还是正在应对癌症，这种代谢过程中的能量分配都是一个关键节点。我真正想知道的是：你们究竟怎样发现这样的东西？我觉得这能很好地展示科学过程，而大多数人其实并不了解它。首先，你需要细胞；你需要找到线粒体；需要知道什么是 ATP、什么是丙酮酸。然后你知道它们会进入两条不同的通路，因为别人这么说过，而且你可以在显微镜下观察。
DR. JARED RUTTER：是啊。
ANDREW HUBERMAN：那你怎样找到这个东西——
DR. JARED RUTTER：是啊。
ANDREW HUBERMAN：——然后告诉我们它在做什么？也许你可以讲讲这一点。
DR. JARED RUTTER：是啊。
ANDREW HUBERMAN：或者直接告诉我们它在做什么。不过我觉得，让大家了解研究者如何做到这一点，会很有帮助。
DR. JARED RUTTER：是啊。
ANDREW HUBERMAN：因为我们会听到“这个分子，MPC”，人们就会问：“有没有针对它的肽？”
DR. JARED RUTTER：是啊。
ANDREW HUBERMAN：先等等。我们来想想，是怎样逐渐认识这些对我们至关重要的部分的。我觉得这会很有帮助。
DR. JARED RUTTER：谢谢你提出这个问题。这让我可以回忆一下发现它的过程，那段时间是我职业生涯中一段很愉快的经历；研究主要由实验室里那些才华横溢的人完成。MPC 这个缩写很贴切，它指的是线粒体丙酮酸载体（mitochondrial pyruvate carrier）。
ANDREW HUBERMAN：哦，谢谢。
DR. JARED RUTTER：所以你不必是科学家也能明白。
ANDREW HUBERMAN：是你们命名的吗？
DR. JARED RUTTER：不是我们命名的，它在那之前就有了。等我讲发现过程时再告诉你原因。
ANDREW HUBERMAN：谢谢当初给它命名的人。我不喜欢让人摸不着头脑的缩写。
DR. JARED RUTTER：是啊，MPC 这个名字恰如其分——
ANDREW HUBERMAN：没错。
DR. JARED RUTTER：MPC 就是让丙酮酸进入线粒体的载体——线粒体丙酮酸载体。这就是它的作用。它位于线粒体膜上，基本上在膜上形成一个特定的孔道，让丙酮酸进入线粒体，之后线粒体就能将其燃烧，再次从中提取全部能量并制造 ATP。大致就是这样。它的发现历程很有意思。人们早在六七十年前就知道，线粒体一定有一种载体帮助丙酮酸进入，但一直没找到这种蛋白质，也不知道它如何工作。后来到了大约 2008 或 2009 年，我们实验室最近开始对线粒体着迷。我觉得促使我们开始研究线粒体的关键信息是：组成线粒体、让它们发挥功能的许多蛋白质，我们并不知道其作用。这让我意识到，至少我曾觉得，线粒体作为“细胞动力工厂”已经被研究得很透彻，但其实那里还有许多未解之谜。于是我们开始挑选一些已知存在线粒体中、但不知道功能的蛋白质，努力弄清楚它们的作用。其中两个就是 MPC1 和 MPC2。
ANDREW HUBERMAN：很久以前，我观察过也学过一些相关方法，虽然我自己没有大量做过。如果你想知道细胞里有哪些蛋白质，可以先获取大量细胞，这做得到。
DR. JARED RUTTER：嗯。
ANDREW HUBERMAN：然后把细胞磨碎，再让它们通过一系列层析柱，也就是字面意义上的管子。
DR. JARED RUTTER：是啊。
ANDREW HUBERMAN：这些管子里的滤膜会放行不同大小的物质：大的、不那么大的、小的、很小的。这个过程叫分级分离，对吧？
DR. JARED RUTTER：是啊。
ANDREW HUBERMAN：然后你测试流出的不同组分，看它们能否在某种细胞应用中——
DR. JARED RUTTER：是啊。
ANDREW HUBERMAN：——发挥某种作用。你们究竟怎样找到 MPC2？是用——
DR. JARED RUTTER：是啊。
ANDREW HUBERMAN：——我们所说的硬核生化纯化吗？过去大概就是这么做的。或者我换个问题。
DR. JARED RUTTER：是啊。
ANDREW HUBERMAN：我们知道一个人类心肌细胞里总共有多少种蛋白质吗？
DR. JARED RUTTER：我觉得我们知道。
ANDREW HUBERMAN：我们知道心肌细胞里所有的东西吗？
DR. JARED RUTTER：我认为我们知道心肌细胞里的所有蛋白质。当然，稍微修饰过的不同版本——
ANDREW HUBERMAN：好。
DR. JARED RUTTER：——还需要更细致地区分。但我们知道有哪些蛋白质，因为它们由我们的基因组编码，对吧？人类基因组我们已经测序，知道它的内容。
ANDREW HUBERMAN：不过，我们并不知道某个具体细胞里表达了所有哪些蛋白质。
DR. JARED RUTTER：没错，的确如此。不过这里面有些很有意思的特点。
ANDREW HUBERMAN：抱歉，我故意打断一下。二十年前，你能像刚才那样说吗？
DR. JARED RUTTER：当时我可没法像现在这样有把握地说。
ANDREW HUBERMAN：那时我们会说，心肌细胞——
DR. JARED RUTTER：是啊。
ANDREW HUBERMAN：——但我们当时其实不知道里面的所有组成部分。
DR. JARED RUTTER：是啊。
ANDREW HUBERMAN：但现在知道了。
DR. JARED RUTTER：现在我认为，我们基本上知道了所有组成部分。当然，还有一些细微之处不清楚，但我觉得我们几乎什么都知道。
ANDREW HUBERMAN：那很好。
DR. JARED RUTTER：但这不代表我们知道它们各自做什么。
ANDREW HUBERMAN：对。
DR. JARED RUTTER：也许这正是下一代科学家在生物化学领域需要探索的前沿。我们并不知道它们的所有功能，但大致知道它们是什么。
ANDREW HUBERMAN：嗯。
DR. JARED RUTTER：我们知道它们是什么，却不知道它们的功能，因此就去研究这两种存在线粒体中的蛋白质。我们有很强的理由推测它们很重要，因为所有具有线粒体的细胞都有这两种蛋白质：从单细胞生物酵母，到植物和动物，凡是拥有线粒体的生物都有 MPC1 和 MPC2。我可能没法在这档播客里完整讲清楚我们为鉴定这两种蛋白质的功能所经历的过程。不过这是一次出色的合作，也是我职业生涯中的高光时刻之一。我实验室以及同事 Carl Thummel 实验室里不同的人一起合作。Carl 是一位果蝇遗传学家，他运用了自己独特的技能和资源；我们则同时使用酵母模型系统和人类细胞。把这些数据结合起来后，我们得到了支持性证据，认为这可能就是线粒体丙酮酸载体。它们是当时功能未知的两种蛋白质，恰好位于线粒体中。后来这一结论得到反复验证：这两种蛋白质负责把丙酮酸转运进线粒体。作为一名科学家，亲眼看到这件事发生，对我来说非常有意思。你刚才问问题时其实也提到了，比发现线粒体丙酮酸载体本身——Carl 和我完成了这项发现；日内瓦 Jean-Claude Martinou 实验室也在同一时间发表了同样的发现——更令人兴奋的也许是之后看到它的影响，并开始进一步了解这种蛋白质如何参与我们一直讨论的丙酮酸分配。现在我们知道，MPC 是丙酮酸通往其中一个目的地的第一步。可以说，它会把丙酮酸拉进线粒体。一旦丙酮酸进入线粒体，就会在其中参与某些过程，而不是留在细胞质里参与其他过程。此后我们做了很多相关研究，想知道这会带来什么影响。我觉得看到它在不同细胞类型中的作用很令人振奋。比如心肌细胞需要制造 ATP，才能持续收缩；它们需要尽可能多地提取能量、制造 ATP，因此会大量使用 MPC。
ANDREW HUBERMAN：心肌细胞怎样确保自己制造的物质恰到好处，不会忙着把所有木材都烧掉，结果突然发现“天哪，房子都塌了”？
DR. JARED RUTTER：是啊。
ANDREW HUBERMAN：它们会持续把 ATP 的 90% 用于能量消耗，同时知道要留 10% 吗？
DR. JARED RUTTER：是啊。
ANDREW HUBERMAN：这些通路的定量调节有多精确——
DR. JARED RUTTER：是啊。
ANDREW HUBERMAN：——它们的量化程度如何？
DR. JARED RUTTER：这个——
ANDREW HUBERMAN：因为不能让房屋的墙壁塌下来。
DR. JARED RUTTER：正是如此。
ANDREW HUBERMAN：制造多少能量并不重要，对吧？
DR. JARED RUTTER：这是个非常出色的问题。细胞并不是按照预先设定的程序运作，好像有个水龙头和分流阀，把 90% 的物质送往一边、10% 送往另一边。实际情况是——这不只发生在心肌细胞里，而是发生在每个细胞中——细胞基本上会测量各种结果。这里我又要拟人化地说了；得承认，有些科学家很讨厌我们把细胞拟人化，但我还是要这么说。
ANDREW HUBERMAN：我说的是，人类拥有智能——
DR. JARED RUTTER：对，没错。
ANDREW HUBERMAN：——或者具有适应性逻辑，所以这么说没问题。
DR. JARED RUTTER：你已经给了我足够的空间，让我也可以这么描述细胞了。
ANDREW HUBERMAN：当然，完全可以。
DR. JARED RUTTER：细胞基本上会一直测量自身资源。
ANDREW HUBERMAN：嗯。
DR. JARED RUTTER：我觉得有充分理由认为，每个细胞——至少几乎所有细胞——都会一直感知自己拥有多少可用能量，也就是 ATP。一旦 ATP 降低，它们就会启动一系列化学反应和应答，让 ATP 回升。它们会关闭消耗 ATP 的过程，并开始从血液循环中摄取葡萄糖，以制造更多 ATP。ATP 耗竭会引发非常强烈的应答。我认为，代谢图谱中许多最终产物也是如此。代谢图谱的产物包括氨基酸——用来制造蛋白质——以及制造 DNA 和 RNA、也就是我们基因组所需的核苷酸。
ANDREW HUBERMAN：这些细胞都带有某种贪婪性。如果脂肪细胞贪婪起来，确实可能造成问题。比如我们摄入的葡萄糖不够时——我们先暂且不谈酮症——
DR. JARED RUTTER：是啊。
ANDREW HUBERMAN：——以及其他代谢通路——
DR. JARED RUTTER：是啊。
ANDREW HUBERMAN：——我们等会儿会谈到。但如果脂肪细胞也非常自利，到某个时候，它们是不是不得不释放储存的东西？毕竟脂肪细胞只想变得越来越大。但如果心肌细胞得不到足够葡萄糖，最终就可能不得不关闭许多功能。就像你可以把房子改造到只剩壁炉和一点——
DR. JARED RUTTER：是啊。
ANDREW HUBERMAN：——围绕壁炉的结构。但你最终还是需要资源。那之后会怎样？脂肪细胞会释放能量。
DR. JARED RUTTER：是啊。
ANDREW HUBERMAN：细胞们分到一点点，大家撑下去，进入饥荒——
DR. JARED RUTTER：是啊。
ANDREW HUBERMAN：——那样的情形。
DR. JARED RUTTER：是啊。
ANDREW HUBERMAN：大家都能分到一点，然后勉强维持下去。
DR. JARED RUTTER：是啊。
ANDREW HUBERMAN：就像饥荒一样。
DR. JARED RUTTER：没错。正如胰岛素会告诉身体“我刚吃过东西”——
ANDREW HUBERMAN：嗯，是啊。
DR. JARED RUTTER：——“我们状况很好。把葡萄糖形式的可用能量储存起来，再使用它。”也有激素会产生相反作用，其中一种是胰高血糖素。胰高血糖素最近又变得更受关注，因为现在有些 GLP-1——
ANDREW HUBERMAN：嗯。
DR. JARED RUTTER：——较新的 GLP-1 药物中会把它结合进去。胰高血糖素被称为禁食激素。
ANDREW HUBERMAN：嗯。
DR. JARED RUTTER：胰高血糖素在许多方面都与胰岛素作用相反。它会到达脂肪细胞并与之结合，告诉脂肪细胞把先前储存起来的脂肪释放出来。这样，这些脂肪就能到达身体里的其他细胞，比如心脏。心脏很善于利用来自脂肪组织的脂肪酸。所以——
ANDREW HUBERMAN：这很好。
DR. JARED RUTTER：没错。
ANDREW HUBERMAN：听到这个我真的松了口气。
DR. JARED RUTTER：是啊。
ANDREW HUBERMAN：对吧？万一食物短缺持续了很久——
DR. JARED RUTTER：是啊。
ANDREW HUBERMAN：——那确实——
DR. JARED RUTTER：是啊。
ANDREW HUBERMAN：——有一个器官是我不想让它停摆的。
DR. JARED RUTTER：正是如此。我们大多数人的脂肪细胞里都储存着脂肪。你可以说，这些脂肪的一个关键去向就是心脏，用来维持心脏活动。我认为，估计显示，在普通人身上，心肌细胞从脂肪中获取能量的比例约为 70% 至 80%。
ANDREW HUBERMAN：你刚才说的是禁食状态下。是这样吗？
DR. JARED RUTTER：尤其是在禁食状态下。
ANDREW HUBERMAN：是啊。
DR. JARED RUTTER：不过即使在进食状态下，心脏也能利用脂肪——
ANDREW HUBERMAN：是饮食中的脂肪，还是脂肪细胞里的脂肪？
DR. JARED RUTTER：两种都有。血液循环中有什么脂肪，心肌细胞都很善于摄取并燃烧它，从中制造 ATP。
ANDREW HUBERMAN：是啊。大脑喜欢葡萄糖。
DR. JARED RUTTER：是啊。
ANDREW HUBERMAN：不过大脑也能利用——我对酮体代谢途径了解不多，但我知道大脑可以依靠酮体良好运作。
DR. JARED RUTTER：嗯。
ANDREW HUBERMAN：所以碳水化合物并不是所谓的“必需营养素”。
DR. JARED RUTTER：是啊。
ANDREW HUBERMAN：所有生酮饮食爱好者都喜欢这么说：不存在所谓的必需碳水化合物。
§03文稿——第3部分
DR. JARED RUTTER：是啊。
ANDREW HUBERMAN：但这并不改变这样一个事实：大多数细胞偏好的燃料来源——
DR. JARED RUTTER：是啊。
ANDREW HUBERMAN：——都是葡萄糖。
DR. JARED RUTTER：是啊。
ANDREW HUBERMAN：不过那是另一个话题。我们也不希望大脑停摆。
DR. JARED RUTTER：是啊。
ANDREW HUBERMAN：所以，如果能量形式发生变化——到了线粒体、丙酮酸、MCP，以及更下游的环节——它们还都一样吗？到那个阶段，能量是不是就是能量？还是会根据燃料来源走不同通路？
DR. JARED RUTTER：是啊。神经元利用脂肪酸的能力有限。传统观点认为几乎为零。
ANDREW HUBERMAN：嗯。
DR. JARED RUTTER：现在我觉得这一点正在受到质疑，但这种能力仍然有限。正如你所说，神经元特别喜欢消耗葡萄糖，并利用葡萄糖制造 ATP。这显然让身体承受了非常严格的要求：必须始终确保有葡萄糖可用。葡萄糖很有意思，我们身体有一整套系统来维持它的水平。糖尿病的定义是血糖偏高，这是糖尿病的临床定义：身体不能充分限制血液循环中的葡萄糖。这会造成破坏和损伤，但损伤是在多年中逐渐发生的，对吧？一个人患糖尿病多年后才可能因此死亡。如果血糖太低，人可能在几分钟内、甚至几秒钟内就会死亡。我觉得这有几个原因，但最重要的可能是大脑需要一定量的葡萄糖才能维持运作。正如我刚才暗示的，我们身体里的各个细胞一直在进行一场精密的协作：它们从血液循环中摄取不同营养物质，再按照各自独特的用途使用它们。神经元非常擅长摄取葡萄糖、燃烧葡萄糖并从中制造 ATP。我觉得心脏也很有意思，因为它什么都吃，简直是个杂食者。脂肪、葡萄糖、乳酸、酮体、氨基酸——只要能制造 ATP，它几乎什么都能用来制造 ATP。这也让我们无论刚刚吃过东西与否都能生存；心脏很擅长这件事。所以我认为，我们身体一直在发生这种精密协作：不同细胞以不同方式运作，摄取不同燃料，并用于各自独特的功能。
ANDREW HUBERMAN：去掉 MCP 转运系统会有什么后果？比如你们在犹他大学，做一只小鼠——我们也向 Mario Capecchi 致敬——
DR. JARED RUTTER：是啊。
ANDREW HUBERMAN：——他的生平故事很精彩——
DR. JARED RUTTER：是啊。
ANDREW HUBERMAN：——他因发展出所谓的基因敲除小鼠而获得诺贝尔奖——
DR. JARED RUTTER：是啊。
ANDREW HUBERMAN：——以及其他贡献。你可以敲除某个基因，以检验这个基因下游某种蛋白质的作用。
DR. JARED RUTTER：是啊。
ANDREW HUBERMAN：如果制造一只缺少这些蛋白质的小鼠，它会死吗？
DR. JARED RUTTER：嗯。
ANDREW HUBERMAN：也就是说，它们——
DR. JARED RUTTER：它们无法存活到出生，是的。
ANDREW HUBERMAN：你可以获得精子和卵子，然后不知怎么地——
DR. JARED RUTTER：它会，是的。
ANDREW HUBERMAN：——它就能发育成一只小鼠。
DR. JARED RUTTER：是啊。胚胎会开始发育。若我没记错，大约发育 12 或 13 天——这相当于小鼠从受精到出生过程的三分之二——它就会死亡，最终不会有活的小鼠出生。不过，正如你可能正要说的，Mario 开发的技术以及后来其他人继续发展的技术，让我们现在可以只在肝脏、心脏、肌肉或大脑中敲除 MPC。这样的实验已经做过很多。
ANDREW HUBERMAN：抱歉，我应该把功劳归给他。
DR. JARED RUTTER：是啊。
ANDREW HUBERMAN：他开发了能针对特定器官和细胞类型删除——
DR. JARED RUTTER：是啊。
ANDREW HUBERMAN：——或增加基因的技术。抱歉。
DR. JARED RUTTER：是啊。
ANDREW HUBERMAN：不过你刚才让我想起了——
DR. JARED RUTTER：是啊。
ANDREW HUBERMAN：——借此向他致敬。
DR. JARED RUTTER：是啊。几十年来，许多人一直在改进这项技术，并探索不同的应用方式。正如你想的那样，由于不同细胞有不同需求，实验结果也不同。心脏的代谢程序非常专一，主要目标是制造 ATP。如果我们在心脏中敲除 MPC 会怎样？我们会让葡萄糖用于制造 ATP 的效率降低，也切断了通过常规途径利用线粒体的能力。我觉得这个实验的结果非常有意思，几个实验室都做过相关研究。Ahmed Clinton——他现在是博士后，也在 Rutgers 创立了自己的实验室——最先开展了这项工作，之后还有其他人参与。结果大致是：心脏仍然能工作，动物也能在此后存活数周，但最终会死亡。检查死因时发现，它们的心脏严重肿大，死于心力衰竭。我们进一步、更加精细地分析这些心脏及其死亡原因后，逐渐明白，它们死亡的原因似乎并非不能制造 ATP，因为它们可以燃烧其他物质来制造 ATP。我们谈过，它们可以燃烧脂肪，而且燃烧脂肪没有问题。看起来——我在这里有些推测，因为我们并没有所有问题的答案——它们作出了对自己有害的资源分配决定。它们不再把摄取的葡萄糖用于燃烧和制造 ATP，而是开始制造生物量。我们谈到过这种分流：我们降低了它们利用葡萄糖制造 ATP 的能力，于是它们转而制造生物量、长大。心肌细胞长大后会造成心脏结构问题。几乎所有因心力衰竭死亡的人，最终都会出现心脏扩大、扩张，泵血效率下降；我们在小鼠身上观察到的正是这种情况。
ANDREW HUBERMAN：真的吗？
DR. JARED RUTTER：这或许告诉我们，这种资源分配决定有多么根本、重要。
ANDREW HUBERMAN：嗯。
DR. JARED RUTTER：这显然只是在谈心肌细胞。但我们身体里每个细胞都一直在作出资源分配决定。我对这个领域着迷的原因之一是，我们才刚开始了解这些决定是如何作出的，正确或错误地作出决定分别会有什么影响——
ANDREW HUBERMAN：嗯。
DR. JARED RUTTER：——也许更令人兴奋的是，我们能否纠正它们？如果心肌细胞，或者更准确地说，整个心脏，作出了病理性的资源分配决定，我们能否修复？能否找到一种疗法来纠正这个决定、以健康适当的方式重新调整代谢线路，从而恢复心脏正常功能？我认为我们正处于这个领域的前沿。这是一个非常令人振奋的阶段：我们开始理解问题，也开始——我会说还处在早期——研发合适的药物，去影响和调节代谢图谱，或许能由此修复问题。
ANDREW HUBERMAN：我想短暂休息一下，感谢本期赞助商 Function。Function 提供 160 多项高级实验室检测，帮助你清晰了解自己的身体健康状况。这份概览能让你了解心脏健康、激素健康、自身免疫功能、营养水平等许多方面。他们最近还增加了高级 MRI 和 CT 扫描服务。Function 不仅检测 160 多项与身心健康相关的重要生物标志物，还会分析结果，并由顶尖医生提供改善健康的建议。例如，我最近一次使用 Function 检测时，发现有些血脂指标略微超出范围。因此，我决定开始补充纳豆激酶；它可以自然地帮助降低 LDL 胆固醇，而且确实起到了作用。后续检测证实这个办法有效，我的血脂现在已经回到了我期望的范围。Function 提供的这类全面实验室检测对健康非常重要。否则你怎么知道身体内部发生了什么？我做血液检查很多年了，但过去这既耗时又复杂，还很贵。事实上，以前我每年会花几千美元来获取这类数据；坦白说，数据质量也没有那么好。现在使用 Function 就非常方便、价格也实惠。Function 会员每天只需 1 美元，每年 365 美元。考虑到它提供的信息、能帮助你避免的健康问题，以及它能协助你主动改善健康的方式，我确实把它看作一项省钱的投资。详情请访问 functionhealth.com/huberman，并使用优惠码 Huberman，领取 50 美元会员抵扣额。再说一次，访问 functionhealth.com/huberman。你觉得可以这样说吗：这种能量分配在突变小鼠中变成了病理状态；在人身上也会发生类似变化，最终出现心脏问题。细胞的身份似乎都搞乱了。它们仍是心肌细胞——
DR. JARED RUTTER：是啊。
ANDREW HUBERMAN：——但它们把太多能量用于制造更多自身细胞，而没有足够资源去做本职工作。我还想举两个例子，可能有点牵强，但我很喜欢狗。我现在养了一只中型犬，以前养过大型犬。大型犬的寿命实际上比小型犬短。我们知道，这和 IGF-1 的剂量有关——
DR. JARED RUTTER：嗯。
ANDREW HUBERMAN：——它是一种生长通路相关因子。
DR. JARED RUTTER：嗯。
ANDREW HUBERMAN：所以这里有个故事——
DR. JARED RUTTER：嗯。
ANDREW HUBERMAN：——在同一物种内，体型较大的动物往往比体型较小的同类寿命短。有一些例外，但在某些物种中，似乎确实有一种规律：要么体型大、寿命短，要么体型小、寿命长。还有一种关于心跳的说法，对吧？就是人一生的心跳次数有限。我喜欢这些较宏观、也许比较恰当的类比，当然有很多需要保留的地方。因为归根结底，我想到生命、进化、物种繁衍、健康与疾病时，核心似乎都是能量，对吧？关键是你怎样分配能量。这很容易引向某种神秘主义或灵性层面；我现在提起它，并不是要讨论那个——至少那不是我的目的——
DR. JARED RUTTER：嗯。
ANDREW HUBERMAN：——不过在细胞层面、以及你所说的亚细胞层面，能量的分配似乎能决定生死。但你并不是在说：“我和其他人发现的这些通路——
DR. JARED RUTTER：是啊。
ANDREW HUBERMAN：——有 50 种不同选择。”你说的是两个方向：制造更多生物量、增加自身的细胞物质，或者使用能量来维持自身。
DR. JARED RUTTER：嗯。
ANDREW HUBERMAN：这两者之间似乎有一种关键平衡。我还可以举另一个例子：如果你看不同运动员的寿命数据，体操运动员和短跑运动员的平均寿命似乎比其他人长三到六年；耐力跑运动员大致居中。再看体型非常大的运动员，比如力量举运动员；先不谈运动中使用药物之类的因素，你会发现，体型特别大的运动似乎——
DR. JARED RUTTER：嗯。
ANDREW HUBERMAN：——不利于长寿。
DR. JARED RUTTER：嗯。
ANDREW HUBERMAN：确实如此。
DR. JARED RUTTER：是啊。
ANDREW HUBERMAN：所以，在体型、把燃料用于制造更多自身，与把燃料用于维持自身之间，似乎存在一种平衡。这里说的“自身”可以是一颗细胞。
DR. JARED RUTTER：是啊。
ANDREW HUBERMAN：也可以是一个器官。
DR. JARED RUTTER：是啊。
ANDREW HUBERMAN：也可以是整个有机体。我觉得这并非偶然，不过也许我把类比延伸得太远了。
DR. JARED RUTTER：这是个复杂的类比。不过，你提到的一个重要方面是细胞的身份。这是一个从根本上很重要的现象，我们早已知道它的存在，也在某些细胞类型、某些层面上了解了细胞身份是如何建立和维持的。但我觉得你的问题很有意思：疾病在多大程度上与细胞身份丧失有关？而“细胞身份”本身是个有些模糊的——
ANDREW HUBERMAN：当然。
DR. JARED RUTTER：——指标。你怎么测量一个细胞认为自己是什么？你没法问它。
ANDREW HUBERMAN：是啊。你说的是功能，对吧？
DR. JARED RUTTER：是啊。
ANDREW HUBERMAN：所以，是啊，就像 Max Crummle 上我们播客时说的：“等你到了我们这个年龄——大概三十来岁——你的每个细胞——”
DR. JARED RUTTER：是啊。
ANDREW HUBERMAN：不，我开玩笑的。到了五十多岁、五十出头时，我们的身体就是原始基因构成的镶嵌——
DR. JARED RUTTER：是啊。
ANDREW HUBERMAN：——再加上后来累积的所有这些突变——
DR. JARED RUTTER：是啊。
ANDREW HUBERMAN：——它们都累积起来了。
DR. JARED RUTTER：是啊。
ANDREW HUBERMAN：没人喜欢这种描述。
DR. JARED RUTTER：是啊。
ANDREW HUBERMAN：确实如此。
DR. JARED RUTTER：是啊。
ANDREW HUBERMAN：我们是由不同部分拼成的——
DR. JARED RUTTER：对。
ANDREW HUBERMAN：——既有原来的自己，也有后来变化的自己。这是细胞身份的一种形式。我觉得有意思的是，你在谈同一个器官、同一种细胞类型内部的选择：A，制造更多自身——
DR. JARED RUTTER：是啊。
ANDREW HUBERMAN：——或者 B，只是维持自身。
DR. JARED RUTTER：是啊。
ANDREW HUBERMAN：所以对我来说，“体型与用途”这个概念很容易让人印象深刻。
DR. JARED RUTTER：是啊。正如你所说，我们其实又在谈资源分配：把资源用于产生能量，还是用于制造更多物质。后者可能意味着生成另一个细胞，或者让一个细胞长得更大。
ANDREW HUBERMAN：嗯。
DR. JARED RUTTER：有很多例子表明，制造更多物质而不是制造更多能量，会成为病理状态。
ANDREW HUBERMAN：嗯。
DR. JARED RUTTER：我们谈过癌症，也谈过心脏病理性增大。免疫细胞过度活化则可能引发炎症性疾病。这类例子很多。
ANDREW HUBERMAN：嗯。
DR. JARED RUTTER：所以我认为，这一切都发生在单个细胞层面。你所说的是一个更宏观的概念框架，可以用来思考这些问题，但二者确实有关联。我不知道，这有点不太科学，不过我觉得，了解祖先在历史和哲学上如何看待世界，也很有意思。
ANDREW HUBERMAN：嗯。
DR. JARED RUTTER：今天的科学中也能找到那些思想留下的痕迹，对吧？它们会反映在当今的科学发现里。
ANDREW HUBERMAN：我不想把话题带离生物学，但如果我们能沿着这条思路再往下谈一点。我有时会用“能量”来思考人与人之间的互动；我想大多数人都能想到善意与恶意能量交换的两个极端。比如说，有人……金钱只是一种工具，对吧？
DR. JARED RUTTER：嗯。
ANDREW HUBERMAN：人们会说金钱就是能量。
DR. JARED RUTTER：是啊。
ANDREW HUBERMAN：这听起来非常——
DR. JARED RUTTER：是啊。
ANDREW HUBERMAN：——像网络流行说法，但金钱确实能换取某些东西，对吧？
DR. JARED RUTTER：是啊。
ANDREW HUBERMAN：我们已经约定好这一点。如果有人偷了我们的钱，或者承诺某件事，结果却向我们多收费之类，我们基本上都明白这里的计算方式：你说要花这么多，结果我付得更多；你说会给我这个，结果给了另一个东西，而这不是我花钱买的，对吧？
DR. JARED RUTTER：嗯。
ANDREW HUBERMAN：但如果观察人的互动和行为，我们认为带有恶意的行为，通常发生在人们觉得自己的能量被夺走时。
DR. JARED RUTTER：嗯。
ANDREW HUBERMAN：通常是时间——
DR. JARED RUTTER：嗯。
ANDREW HUBERMAN：——但很多时候也是体力。
DR. JARED RUTTER：是啊。
ANDREW HUBERMAN：因为时间就是体力，对吧？
DR. JARED RUTTER：是啊。
ANDREW HUBERMAN：而人们通常认为，善意行为会带来能量交换上的平衡，甚至是净收益。
DR. JARED RUTTER：嗯。
ANDREW HUBERMAN：很多人际互动都由此形成。我不想把话题扯太远，毕竟这不是心理学播客。
DR. JARED RUTTER：是啊。
ANDREW HUBERMAN：但我总会想到这件事。我喜欢把镜头拉近到细胞层面，是因为我们能看到：细胞与宏观的人际互动不可能完全对应，但如果一个细胞想要自身利益最大化——进而也有利于它所在的器官、以及整个有机体——
DR. JARED RUTTER：是啊。
ANDREW HUBERMAN：——它才有可能真正欺骗自己。
DR. JARED RUTTER：没错。
ANDREW HUBERMAN：把视角缩小到单个细胞，细胞承受不起欺骗自己。
DR. JARED RUTTER：对。
ANDREW HUBERMAN：如果太多细胞这么做，最后就会导致心脏变大、无法泵血。
DR. JARED RUTTER：正是如此。
ANDREW HUBERMAN：所以它欺骗了自己。
DR. JARED RUTTER：是啊。
ANDREW HUBERMAN：这对我来说非常有帮助，不知道对别人是不是也这样。我想，研究关键生物学时，面对这么多蛋白质，你会选择研究哪些？现在我明白了这组蛋白质为何如此重要。
DR. JARED RUTTER：是啊。
ANDREW HUBERMAN：非常、非常重要。我之前不明白的是，你们究竟怎么找到它的？你们是不是先知道那里有个基因，会编码一种特定大小的蛋白质，然后开始制造某种所谓的重组版本——
DR. JARED RUTTER：是啊。
ANDREW HUBERMAN：——把它放到细胞里，看看会发生什么？研究大致是这么推进的吗？
DR. JARED RUTTER：我们知道这种蛋白质在那里，却不知道它做什么。
ANDREW HUBERMAN：嗯。
DR. JARED RUTTER：我认为，关键发现来自遗传学。基本上，Carl 的实验室制造了缺少 MPC 的果蝇，然后我们就可以——
ANDREW HUBERMAN：死掉的果蝇？
DR. JARED RUTTER：它们居然活着。其中有个有意思的故事，可能讲得太细了，但它们确实活着。
ANDREW HUBERMAN：嗯。
DR. JARED RUTTER：但它们出现了一些特定表现——
ANDREW HUBERMAN：是啊。
DR. JARED RUTTER：——我们可以用化学方法分析这些表现，接下来我会告诉你结果。我们还研究了其他类型的细胞，比如酵母细胞和人类细胞，并观察敲除这些基因后的影响。这就是遗传学带给我们的能力。Mario Capecchi 和他的同事找到了在小鼠中做到这一点的方法，让我们能够制造基因敲除小鼠。其他研究人员也在其他物种中实现了这种方法。通过制造这些动物并分析结果，我们可以推断：酵母细胞、果蝇以及培养皿中的人类细胞都无法把丙酮酸送进线粒体。通过精密的化学分析，我们看到它们从葡萄糖到丙酮酸、再到线粒体中的丙酮酸、再到 ATP 的代谢通路被阻断了，而且阻断点恰好就在丙酮酸这一步。
ANDREW HUBERMAN：嗯。
DR. JARED RUTTER：这就给了我们最初的假设：这些蛋白质可能正是负责这个过程的。随后我们通过多项实验验证了假设。正如我刚才所说，在之后大约十年里，许多其他人也验证了这一发现。这就是那些实验——
ANDREW HUBERMAN：明白了。
DR. JARED RUTTER：正是这些方法让我们找到了答案。真正让我们做到这一点的是遗传学。
ANDREW HUBERMAN：能在酵母、果蝇和哺乳动物细胞——包括人类细胞——中获得发现，确实很令人满足。整个过程大约发生在哪几年？如果要把时间范围缩小到——
DR. JARED RUTTER：是啊。我们在 2012 年发表了论文。整个过程大概从 2008 或 2009 年开始，一直持续到 2012 年左右。
ANDREW HUBERMAN：我觉得这是一个很重要的时刻，大家需要理解这一点。人们听到酵母或果蝇，可能会说：“我们为什么要研究这些？”
DR. JARED RUTTER：是啊。
ANDREW HUBERMAN：我不是要在这里为联邦研究经费做宣传。我觉得这或许是播客自然带来的效果，至少我希望如此。不过我的研究生导师告诉我，酵母繁殖更新很快，所以适合用来——
DR. JARED RUTTER：嗯。
ANDREW HUBERMAN：——做研究。她喜欢喝葡萄酒，于是她说：“酵母比我们聪明多了，它们知道怎么酿自己的酒。”所以现在我们知道生物学家为什么用酵母了。至于果蝇，是因为它们的世代周期很短。
DR. JARED RUTTER：是啊。
ANDREW HUBERMAN：这样就能做很多实验。
DR. JARED RUTTER：是啊。
ANDREW HUBERMAN：是啊。
DR. JARED RUTTER：而且果蝇有许多与人类相同的结构。当然，不是完全一样——
ANDREW HUBERMAN：嗯，对。
DR. JARED RUTTER：——但它们确实有许多相同结构，而且有些方面特别适合研究。你可以在显微镜下观察整个果蝇，看到不同细胞和特征。再强调一次，这不是为了宣传我们自己的实验，但如果只用一种生物，我们不可能做出那项发现。
ANDREW HUBERMAN：嗯。
DR. JARED RUTTER：如果我们只有酵母数据，就不会弄明白；只有果蝇数据也不行，人类细胞的数据单独来看也一样。但把所有数据结合起来后，我们就能对照一种生物中的观察与另一种中的观察，逐步锁定最值得验证的假设。科学家长期以来一直有效使用这种策略：针对复杂问题采用多种研究方法和模型系统。
ANDREW HUBERMAN：我们来谈谈乳酸。
DR. JARED RUTTER：嗯。
ANDREW HUBERMAN：以前乳酸每次出现在这档播客里，都是在运动生理学的语境下。我们请来过很棒的 Andy Galpin，我不指望你认识他；他是顶尖的科学传播者之一，也是生理学和运动生理学教授。他告诉我们，也告诉所有人，大家总在谈“乳酸”，但我们实际上并不会制造乳酸。
DR. JARED RUTTER：嗯。
ANDREW HUBERMAN：我们制造的是一种叫作乳酸盐的物质。但在细胞内部，乳酸盐在这条代谢通路中发挥非常关键的作用。我知道你花了一些时间研究乳酸盐。
DR. JARED RUTTER：嗯。
ANDREW HUBERMAN：那么你想到乳酸盐时——你会想到什么？
DR. JARED RUTTER：我们详细谈过丙酮酸。首先可以这样理解——虽然实际情况更复杂一些，但这是个不错的起点——丙酮酸生成后，粗略地说有两种去向。我们谈过它可以进入线粒体。我们还没谈到的另一个主要去向，是转化成乳酸盐并被排出。细胞总在作出这个选择：把丙酮酸燃烧掉，还是转化成乳酸盐。我认为有充分理由说，这是细胞一直在作出的最重要代谢决定之一。
ANDREW HUBERMAN：为什么细胞不把它燃烧掉，或用它制造更多自身？是因为它有多余的丙酮酸吗？
DR. JARED RUTTER：乳酸盐的生成似乎有助于生物量持续产生。实际情况比这稍复杂一些。如果你把丙酮酸燃烧掉，它就会转变成二氧化碳，再被我们呼出去，物质就消失了；剩下的只有能量。如果不把它燃烧掉，它就不会作为二氧化碳被排出，还可以转化成蛋白质、参与蛋白质或碳水化合物的生成，或者成为能制造新细胞的脂肪酸。这正是我们反复谈到的资源分配决定：建造，还是燃烧。乳酸盐可以说是促使细胞选择建造的一种中介。因此，历史上乳酸盐通常被看作废物，认为它是细胞不能燃烧燃料时——通常是缺氧时——产生的。我们还没有太多讨论氧气的作用。我说“燃烧”时，真正的意思是利用氧气氧化丙酮酸、脂肪酸或其他物质，从而提取能量，完成线粒体令人难以置信的化学过程，有效捕获这些能量并以 ATP 的形式转化为可用能量。氧气不足时，丙酮酸就不能燃烧，基本上必须转化为乳酸盐。这就是为什么运动时肌肉会缺氧、得不到足够氧气，进而产生乳酸盐；我们感到的灼烧感就是由它造成的。过去我们通常把它看作废物。最近五到十年，有一些很出色的实验表明，乳酸盐本身也是重要燃料。比如心脏就很善于摄取和燃烧乳酸盐。
ANDREW HUBERMAN：心脏似乎能消耗各种各样的燃料，像一锅什锦炖菜。它喜欢脂质，也能用葡萄糖，还喜欢乳酸盐。
DR. JARED RUTTER：什么都能用。这对我们有好处，因为不管机体处于什么代谢状态，心脏都能继续跳动。只要我们还活着，它就总有可燃烧的东西。乳酸盐也是在体内转运能量的重要中介。
ANDREW HUBERMAN：它可以是燃料，也可以是运输工具。
DR. JARED RUTTER：嗯。
ANDREW HUBERMAN：关于运动和大脑，我知道我们今天不是在谈实用建议，但我以前在播客里说过：做强度很高、通常是有氧的运动时，身体会生成足够多的乳酸盐；它似乎会向大脑发出信号，促进脑源性神经营养因子。结合今天的讨论，这就说得通了，因为 BDNF 的目的就是制造更多东西、通常是增加连接，而不是拆除连接。想到我们曾把这些东西视为废物，就很惊人，就像以前把所谓的“垃圾 DNA”称作垃圾一样。现在已经没人这么说了。
DR. JARED RUTTER：是啊。
ANDREW HUBERMAN：我意识到，在生物学里我们必须非常谨慎地使用语言。
DR. JARED RUTTER：是啊。
ANDREW HUBERMAN：一旦我们在概念上给某样东西贴了标签，就会让一个领域和一条研究路线停滞；而这条路线几乎总会在后来被证明非常重要。
DR. JARED RUTTER：是啊。我们在线粒体领域经常拿“细胞的动力工厂”开玩笑，对吧？
ANDREW HUBERMAN：是啊。
DR. JARED RUTTER：线粒体确实非常善于充当动力工厂、制造 ATP，但它们做的事情多得多。再次说明，当我们把某种东西归类成单一功能，说“它就是做这个的”——
ANDREW HUBERMAN：嗯。
DR. JARED RUTTER：——我们几乎总会被证明错了，实际情况通常更复杂。
ANDREW HUBERMAN：有一件事我想不通：如果我有多余能量、因此生成了乳酸盐，是不是会优先利用乳酸盐？它会不会排在能量利用优先级的最前面、首先被燃烧？
DR. JARED RUTTER：这是个好问题，我觉得我们没有明确的答案，不过能量利用确实有优先顺序。最重要的待燃烧物质之一是脂肪酸，因为脂肪酸过多时可能具有毒性，而且会迅速产生急性毒性。葡萄糖过多也有毒，不过通常是长期影响。高血糖持续一段时间可能没那么危险，但游离脂肪酸升高会立即带来危险。
ANDREW HUBERMAN：而且不只是因为它们会堵塞动脉。
DR. JARED RUTTER：当然，没错。
ANDREW HUBERMAN：是啊。
DR. JARED RUTTER：其中的细节我们不必深入，但脂肪酸会扰乱细胞结构，等等。
ANDREW HUBERMAN：嗯。
DR. JARED RUTTER：因此，大多数细胞有脂肪酸时会优先燃烧脂肪酸，大概是为了应对“这东西可能害死我们，先处理它”。
ANDREW HUBERMAN：我们摄入的脂肪酸也适用吗？
§04文稿——第4部分
DR. JARED RUTTER：我们摄入的脂肪酸也是如此，只要它们进入了细胞。
ANDREW HUBERMAN：是啊。
DR. JARED RUTTER：可以这样想——实际情况稍微复杂一些——我们摄入的脂肪酸和身体制造的脂肪酸，最终都会进入同一类通路，对吧？它们都会进入身体其他细胞。进入后，就需要得到妥善处理。乳酸盐可能更接近这一类物质。它会对细胞化学产生一些重要影响，因此身体必须处理它。乳酸盐在体内过高时可能有毒。乳酸性酸中毒，基本上就是血液循环中乳酸、乳酸盐过多的现象。这种情况不好，可能致命。因此处理乳酸盐很重要。是啊，我觉得身体内部确实存在一种优先顺序，这可能是进化压力的结果。我们的祖先中，或许有人不太会处理脂肪酸，因此没有活下来；但也可能有一位个体学会了更有效地处理它们，于是存活得更好，这个特征被选择下来。我们如今就很擅长处理脂肪酸。
ANDREW HUBERMAN：我们曾请来过一位研究缺氧和脾脏功能的同事。
DR. JARED RUTTER：嗯。
ANDREW HUBERMAN：当时我们谈到，大家一听“突变”，就会觉得：“哦，突变总是有害的。”
DR. JARED RUTTER：嗯。
ANDREW HUBERMAN：但有些突变能让生命得以延续，具有适应性——
DR. JARED RUTTER：嗯。
ANDREW HUBERMAN：——这一点我们再怎么强调都不为过。
DR. JARED RUTTER：是啊。
ANDREW HUBERMAN：突变就是我们之所以存在的原因。
DR. JARED RUTTER：没错。
ANDREW HUBERMAN：是啊。看来《X 战警》说得有道理。
DR. JARED RUTTER：是啊，确实如此。
ANDREW HUBERMAN：这系列电影挺值得看的。再说另一种适应不良的情况，你能给我们讲讲沃伯格效应——
DR. JARED RUTTER：是啊。
ANDREW HUBERMAN：——以及它在癌症中的作用吗？我想先把问题的背景说清楚，因为如今我们正处在一个很奇怪的时期：网上有些圈子不相信癌症，也不相信病菌学说，真的就是不信。有些观点甚至开始传播开来。我相信癌症确实存在，也相信癌症可以通过多种机制形成。所以，只有你也认同癌症能够通过多种机制发生——
DR. JARED RUTTER：嗯。
ANDREW HUBERMAN：——我才会请你——
DR. JARED RUTTER：是啊。
ANDREW HUBERMAN：——同意这一点。如果你不同意——
DR. JARED RUTTER：是啊。
ANDREW HUBERMAN：——请直接说不同意。不过确实如此，对吧？癌症有很多形成路径。
DR. JARED RUTTER：是啊。
ANDREW HUBERMAN：对吧？
DR. JARED RUTTER：毫无疑问，癌症有一些根本特征。据我所知，所有癌症的基因组中都有突变。
ANDREW HUBERMAN：嗯。
DR. JARED RUTTER：而且突变很多，但它们往往会协同作用，让细胞开始分裂——
ANDREW HUBERMAN：嗯。
DR. JARED RUTTER：——让细胞更快地复制自身、逃避免疫系统。免疫系统会巡查并寻找行为异常的细胞，将它们清除；但癌细胞不知怎么就能避开它。对此的理解非常重要。过去十到十五年里，癌症治疗最令人振奋的进展之一，是 PD-1、PD-L1 等免疫检查点抑制剂，它们基本上能够逆转这种情况。可以说，癌细胞很善于把自己伪装起来、躲过免疫系统；这些疗法会揭开伪装，让免疫系统发现癌细胞并将其清除。新疗法带来了令人惊叹的效果。当然，它们对每种癌症的治疗效果并不一样，但确实有许多疗效很好的例子。所以，癌症可以通过许多不同通路形成，但都与突变有关。癌症的一个常见特征是代谢变化，而你提到沃伯格效应时，基本上说的就是这个现象。沃伯格效应以德国科学家 Otto Warburg 命名；在 1920 年代，他观察到癌细胞消耗的氧气比周围细胞预期的更少。这个现象后来就被称为沃伯格效应。Warburg 认为，这是因为线粒体出了问题，并由此推断，线粒体故障可能是癌症的原因。从 1920 年代起，这种思路持续了很多年。
ANDREW HUBERMAN：你说的“出问题”，是指它们不制造 ATP，还是会做一些——
DR. JARED RUTTER：是啊。
ANDREW HUBERMAN：——古怪的事？
DR. JARED RUTTER：是啊。它们不消耗氧气。
ANDREW HUBERMAN：嗯。
DR. JARED RUTTER：这就是当时的观察结果：氧气消耗很低。我们说线粒体是细胞的动力工厂，因为它们消耗氧气来制造 ATP、发挥动力工厂的作用。这就是观察到的现象。但当时的解释是，线粒体大概出了故障。如今我们知道——我们前面谈过——线粒体做的事不止是制造 ATP。事实证明，癌细胞中的线粒体并没有坏。它们其实很擅长制造东西，虽然未必特别擅长制造 ATP。而制造物质对癌细胞至关重要，因为它要分裂、复制自身，最终形成肿瘤。因此，简单地说，沃伯格效应是一个确实存在的现象：许多癌细胞、很多肿瘤消耗的氧气比你预期的少，因为它们没有把燃料燃烧掉。我们谈过这种分流。癌细胞通常不燃烧燃料；“燃烧”意味着消耗氧气，而它们把资源分配给建造物质、建造一个新细胞。我觉得这和我们前面的讨论很好地衔接起来。耗氧量、也就是沃伯格效应，基本上是资源分配问题的一个替代指标。
ANDREW HUBERMAN：嗯。
DR. JARED RUTTER：癌细胞非常善于利用资源来复制自身。
ANDREW HUBERMAN：现代癌症治疗包括放疗、化疗和免疫疗法；现在还有一些新方法，我之前请过嘉宾谈 CAR-T 细胞之类的技术。你有没有觉得，有什么新进展即将出现——也许还要两年、五年或十年——如果我们能解决它，就能治疗、治愈更多癌症？
DR. JARED RUTTER：是啊。
ANDREW HUBERMAN：这里的关键环节是什么？是否能重新分配丙酮酸的用途？如果我们能做到这一点，比如把它变成可用药物的靶点、进行基因治疗，或者使用超声、光之类的非侵入性工具——
DR. JARED RUTTER：是啊。
ANDREW HUBERMAN：——这些本质上都是各种作用力，对吧？
DR. JARED RUTTER：是啊。
ANDREW HUBERMAN：化学作用，或者——
DR. JARED RUTTER：是啊。
ANDREW HUBERMAN：如果可以，我一直喜欢把事情解释得简单一些，让大家容易理解。
DR. JARED RUTTER：是啊。
ANDREW HUBERMAN：要在身体里改变某些东西，无论让它变得健康还是不健康，大致有两种办法：机械手段和化学手段。
DR. JARED RUTTER：是啊。
ANDREW HUBERMAN：对吧？人可以因为胃被撑开而觉得更饱，也可以因为下丘脑发出信号——
DR. JARED RUTTER：对。
ANDREW HUBERMAN：——告诉你“你已经饱了”而觉得更饱。
DR. JARED RUTTER：对。
ANDREW HUBERMAN：当然还涉及许多其他因素。
DR. JARED RUTTER：是啊。
ANDREW HUBERMAN：但我们能做的——
DR. JARED RUTTER：是啊。
ANDREW HUBERMAN：——也就是运用机械力和化学力。
DR. JARED RUTTER：是啊。
ANDREW HUBERMAN：那么假设我们有这样的工具。有没有哪个环节，只要我们拧动那个螺栓——
DR. JARED RUTTER：是啊。
ANDREW HUBERMAN：——就能更好地治疗甚至治愈许多癌症？
DR. JARED RUTTER：我们先退一步，稍后再回答这个问题，先谈谈癌症是什么、为什么难以治疗。如果一种细菌入侵人体，免疫系统很容易识别：“这不是我们自己人，去把它杀掉。”
ANDREW HUBERMAN：嗯。
DR. JARED RUTTER：如果癌细胞开始过度增殖，它仍然是我们自身的一部分，对吧？它是我们的细胞。它不一定带有抗原——这是免疫学上的专业术语，指能被免疫系统识别的分子特征——也不一定带有会被识别为“非我”的抗原。这是癌症的一大挑战。在我看来，我们需要找到一种方法杀死这些细胞——它们仍然是我们自己的细胞——同时不杀死身体其余细胞；否则，如果其余细胞都死了，我们自己也会死，对吧？这就是癌症治疗的难题。当然我说得过于简化了，但这确实是一个重大挑战。癌细胞的许多特征并不是它们凭空创造出来的新东西，而是利用正常细胞已有的功能。例如，癌细胞常见但并非普遍会出现的一个特点，是变得更像干细胞，具有许多干细胞特征。好，那我们找到一种方法，针对某条特定干细胞通路，把所有具有这种特征的细胞都杀掉。但这样一来，我们也会杀死许多自身的干细胞；而正如前面谈过的，肠道内壁就无法再生，因为这一过程由干细胞驱动。
ANDREW HUBERMAN：头发会掉——
DR. JARED RUTTER：头发会掉。没错。
ANDREW HUBERMAN：是啊。
DR. JARED RUTTER：这也是许多化疗副作用的原因之一：化疗会针对那些正在增殖的细胞，而它们与癌细胞有很多共同特征。这就是癌症治疗的难题。此外，还有第二个问题也值得讨论。我们已经多次谈到进化，我觉得用进化的框架来思考生物学很有帮助。癌细胞、肿瘤都受到进化压力，对吧？举例来说，我们有一个肿瘤，并且找到了一种很好的药物，能杀死其中 99.9% 的细胞。但其中 0.1% 的细胞可能因为突变或某种适应而逃过药物攻击。这 0.1% 的细胞之后就能重新繁殖，形成新的肿瘤。癌症治疗中就会发生这种情况。我们都听说过令人痛心的例子：亲友长了肿瘤，接受治疗后进入缓解期，肿瘤缩小、消失，甚至在现有成像检查中都看不见；但后来又复发了。这是因为这些细胞承受着进化压力。理论上，只要其中一个细胞获得了耐药突变、不会被这种药物杀死，它就能重新繁殖、形成新的肿瘤，造成同样大的伤害，而且现在对这种药物有抗性，药物不再起作用。这是癌症治疗的第二个重大难题。这本身并非我的专业领域，但我觉得这种情况和病毒很相似。如今 HIV 已经可以、而且经常通过三联联合疗法控制。原因是给患者三种药物，杀死病毒或阻止它传播；病毒同时对三种药物产生抗性的难度很大。我认为这个类比也适用于癌症。至少按照我的看法，癌症治疗的未来会是：我们拥有许多安全有效的药物，针对癌细胞生化过程中的不同特征。了解某个患者的肿瘤的具体特征后，精明的肿瘤科医生就可以说：“考虑到这种肿瘤独特的生化特征，这三种药物可以协同作用，一起消灭肿瘤。”
ANDREW HUBERMAN：嗯。
DR. JARED RUTTER：这样一来，肿瘤同时对所有药物产生抗性的可能性就会很低。因此，这种疗法或许能达到近似治愈的效果。我认为我们需要朝这个方向发展。如今已经出现了一些很出色的疗法，其中最近令人振奋的一类，是针对特定致癌突变的药物，也就是针对会导致癌症的特定突变。例如 KRAS 突变就很有前景；有些药物专门靶向参与癌症发展的特定蛋白质，作用非常精准，不会影响身体里的其他正常细胞，只针对这些致癌突变。不过，最终仍可能出现耐药性。因此，如果我们能够研发出更多这类精准且安全的药物，并将它们组合使用，治疗癌症的能力就会大幅提升。
ANDREW HUBERMAN：这非常令人鼓舞。我们请过一位名叫 David Fajgenbaum 的嘉宾，他是一位医学博士。
DR. JARED RUTTER：嗯。
ANDREW HUBERMAN：你了解他的研究吗？他在宾夕法尼亚大学。他曾患有 Castleman 病——
DR. JARED RUTTER：嗯。
ANDREW HUBERMAN：——因为当时已经病危，他后来成功治好了自己的 Castleman 病。他基本上开始尝试不同的、已经获批的药物组合——
DR. JARED RUTTER：嗯。
ANDREW HUBERMAN：——这是为了救命而进行的一种绝望尝试。他找到了能够延长生命的药物组合——
DR. JARED RUTTER：嗯。
ANDREW HUBERMAN：——如今他已经活了 11 年。
DR. JARED RUTTER：嗯。
ANDREW HUBERMAN：他还经营着一个实验室，是我们所说的严肃科学家；同时还创办了一个名叫 Every Cure 的非营利组织。他们成功地利用 AI、细胞检测等方法，获取肿瘤活检样本并尝试寻找合适疗法。比如，一个孩子患有某种癌症、命悬一线，这是场悲剧。他们会把一大批药物——不是随便乱用，而是已经获批的药物——放到这个肿瘤样本上逐一测试——
DR. JARED RUTTER：是啊。
ANDREW HUBERMAN：——看看哪些有效；如果家长同意、又没有其他希望，就使用有效方案。有些情况下，他们甚至能治愈患者。
DR. JARED RUTTER：是啊。
ANDREW HUBERMAN：很多情况下，他们也能延长生命。
DR. JARED RUTTER：是啊。
ANDREW HUBERMAN：这和你刚才说的很吻合。整个过程需要 AI 来反复运行、筛选方案，因为药物目录非常庞大，甚至肿瘤科医生也可能不了解其中所有药物。
DR. JARED RUTTER：是啊。
ANDREW HUBERMAN：他的研究有一项特别值得关注：现在我们知道，对接受手术的乳腺癌患者，如果术中使用利多卡因，癌症复发率会显著降低。
DR. JARED RUTTER：嗯。
ANDREW HUBERMAN：结果发现，利多卡因会影响局部环境。这不是我的研究领域，不过 David 谈过这件事。
DR. JARED RUTTER：是啊。
ANDREW HUBERMAN：这类发现以及你刚才讲的内容让我很受鼓舞：我们未必会找到一种神奇药物，但或许能为某个患者、某种癌症找到神奇的药物组合。
DR. JARED RUTTER：关键就在于——
ANDREW HUBERMAN：是啊。
DR. JARED RUTTER：——David 的情况是他个人特有的。
ANDREW HUBERMAN：对。
DR. JARED RUTTER：而且每个肿瘤都略有不同。
ANDREW HUBERMAN：是啊。
DR. JARED RUTTER：我认为，过去谈论肿瘤的方式有一个不太理想的结果：我们会把它们称作乳腺癌、肝癌或——
ANDREW HUBERMAN：嗯。
DR. JARED RUTTER：——结肠癌。其实有些乳腺癌在特征上比其他乳腺癌更接近某些肝癌，对吧？过去我们主要根据癌症所在的位置分类。这种分类方式源于外科医生切除肿瘤的部位。但导致癌症发生并维持癌症状态的具体突变各不相同；它们会让癌症逃避免疫系统、持续增殖、避免细胞死亡，等等。如果我们了解某个肿瘤独特的突变图谱，就能在一个理想的未来——虽然还不是今天，倒希望不久之后就能实现——判断：“这几种药物组合能有效杀死这个肿瘤里的细胞。”
ANDREW HUBERMAN：你强调了一件非常重要的事，它既涉及医学和科学，也涉及社会学。
DR. JARED RUTTER：是啊。
ANDREW HUBERMAN：这不是在贬低医学和科学；只是由于历史原因，事情一直如此。
DR. JARED RUTTER：是啊。
ANDREW HUBERMAN：医学和科学里的很多做法，都可以用一句大家都讨厌的话来解释：“我们一直都是这么做的。”
DR. JARED RUTTER：完全正确。
ANDREW HUBERMAN：除非某种做法效果好得惊人，否则这就是最糟糕的理由。但这么说是否太牵强：有些肝癌虽然被称作肝癌，但由于例如 MPC1 发生了变化，它们在细胞表型上其实更接近心肌细胞癌症？换句话说，我们是否应该按照癌症类型来分类，比如细胞制造了过多自身细胞？
DR. JARED RUTTER：是啊。
ANDREW HUBERMAN：而不是按它们过度消耗能量来分类。
DR. JARED RUTTER：是啊。
ANDREW HUBERMAN：或者丙酮酸过多。这些都是我临时想的。
DR. JARED RUTTER：是啊。
ANDREW HUBERMAN：显然这不是我的研究领域。
DR. JARED RUTTER：是啊。
ANDREW HUBERMAN：但我们是不是应该不再只根据身体里的位置——
DR. JARED RUTTER：是啊。
ANDREW HUBERMAN：——来分类？
DR. JARED RUTTER：毫无疑问，我们应该考虑癌症的具体特征。我前面一直在谈癌症的突变。
ANDREW HUBERMAN：嗯。
DR. JARED RUTTER：决定癌症特征的具体突变；我觉得这是一个有用的分类方式。
ANDREW HUBERMAN：嗯。
DR. JARED RUTTER：因为从某种意义上说，这些突变就是制造新细胞的指令，对吧？
ANDREW HUBERMAN：嗯。
DR. JARED RUTTER：细胞的基因组就是制造新细胞的指令。
ANDREW HUBERMAN：嗯。
DR. JARED RUTTER：这些指令告诉细胞如何制造新细胞的组成成分。不过，你提到的另一项重要特征是，在这些指令之外，还叠加着构成该细胞的独特代谢。代谢让那些指令得以执行。一个细胞可能具备制造新细胞的所有正确指令，但如果它没有构件——没有木材、砖块和砂浆——它就造不出新细胞。我觉得这是非常重要的一点，需要专门讨论。过去十年或十五年里，也许是十年以内，这个领域投入了大量精力，试图专门阻断癌细胞把资源分配到制造新细胞的过程。问题在于，这种情况下也很容易产生抗药性。癌细胞只要发生突变，就能重新调整代谢，用不同方式制造相同物质。但这同样是癌症的一个重要特征：除突变外，还有代谢过程能让这些突变体现为具体行为，最终形成肿瘤。
ANDREW HUBERMAN：距离这样一个未来还有多远：我喝下一种安全的液体——我们在其他成像检查中也会这样做——然后走进扫描仪，五岁时做一次，五十岁时再做一次？
DR. JARED RUTTER：嗯。
ANDREW HUBERMAN：这样我就能看到红色和绿色信号分布在每个细胞里。
DR. JARED RUTTER：嗯。
ANDREW HUBERMAN：我就能看到身体不同器官中，代谢资源的分配比例；甚至可以放大到单个细胞。这并非科幻小说里完全无法实现的东西。
DR. JARED RUTTER：嗯。
ANDREW HUBERMAN：比如我们能说：“这是健康的心肌细胞，它把 65% 的能量用于维持泵血功能，再留一部分确保能制造自身所需的物质，还把一部分用于另一条通路。”这就是健康心肌细胞的样子。我们可以根据——
DR. JARED RUTTER：嗯。
ANDREW HUBERMAN：——年龄相仿的一群人得到这类数据。然后到了四十岁或五十岁时，你会说：“你的心脏看起来绿色比红色多一些。”大概就是这种意思。
DR. JARED RUTTER：嗯。
ANDREW HUBERMAN：那时我们就可以把旋钮往回调。细胞里有可以作为药物靶点的目标，我们能调整能量分配。
DR. JARED RUTTER：是啊。
ANDREW HUBERMAN：我说的这些是不是太离谱了？我能想象，关于这个方向的小鼠实验或论文下周就会出来——除非已经发表了。
DR. JARED RUTTER：是啊。
ANDREW HUBERMAN：这大致就是你想要的：达到亚细胞分辨率。
DR. JARED RUTTER：是啊。
ANDREW HUBERMAN：因为我觉得我们已经从早期功能性磁共振——
DR. JARED RUTTER：是啊。
ANDREW HUBERMAN：——成像技术的时代走了过来：当时的画面可能就是“某个人在看一根香蕉”。
DR. JARED RUTTER：是啊。
ANDREW HUBERMAN：“这是一个人在听笑话。”现在我们能看到动态过程，也能看到轴突通路；但如果再放大到细胞层面，画面就很酷，也很像盐和胡椒混在一起。
DR. JARED RUTTER：嗯。
ANDREW HUBERMAN：再深入到细胞内部运作时，你又看不到所有东西。如果把所有细节都看进去，画面就会像一团混乱。
DR. JARED RUTTER：是啊。
ANDREW HUBERMAN：今天早上有人在 X 上发了一张 AI 生成的图，呈现细胞某个微小区域内的所有蛋白质，画面令人目不暇接。
DR. JARED RUTTER：是啊。
ANDREW HUBERMAN：你只会想：“天哪，这里东西也太多了。”但如果你能说：“我们只看这个关键节点上的代谢；我们知道健康状态应该是什么样；现在你的情况是这样。”
DR. JARED RUTTER：是啊。
ANDREW HUBERMAN：然后你只要试着把平衡稍微调整一下。对我来说，这似乎是可以实现的。
DR. JARED RUTTER：是啊。
ANDREW HUBERMAN：有聪明的人正在研究这个问题。我们需要更多资金——
DR. JARED RUTTER：是啊。
ANDREW HUBERMAN：——让科学家研究这些问题。
DR. JARED RUTTER：是啊。
ANDREW HUBERMAN：还需要更多科学家参与。我觉得这件事是可行的。
DR. JARED RUTTER：从概念上说，其中一些步骤是可行的。你问我们能否以细胞分辨率给代谢成像时，我应该说清楚：这是个非常困难的问题。空间分辨率，也就是能否看清单个细胞或更小结构的细节，是一项挑战；要在人体内做到这一点确实非常困难。另一个挑战是找到一种我们能够实际观测到的代谢替代指标。当然，代谢本身没有可供肉眼观察的东西。对吧？我无法直接看到一个细胞的代谢。那我们能制造什么来帮助它显影？现在正在研发许多令人振奋、类型各异的工具，用来对细胞代谢的不同特征进行成像。
ANDREW HUBERMAN：嗯。
DR. JARED RUTTER：——要让这些特征可视化。
ANDREW HUBERMAN：神经科学也有类似过程。我很幸运，曾赶上那波技术进步，虽然我没参与其中任何技术的开发。当时的问题是：如何知道哪些脑区处于活动状态？可以插入电极，或者切除一部分组织，然后说：“失去这部分后，你失去了某项功能，看来它原本参与了那项功能。”
DR. JARED RUTTER：对。
ANDREW HUBERMAN：不过很多成像方法利用的是血流。
DR. JARED RUTTER：是啊。
ANDREW HUBERMAN：含氧血与脱氧血对光的反射不同。
DR. JARED RUTTER：是啊。
ANDREW HUBERMAN：这样你就能得到这些漂亮的图谱，但当时看到的只是血流。后来又有了 2-脱氧葡萄糖。
DR. JARED RUTTER：是啊。
ANDREW HUBERMAN：你可以观察葡萄糖摄取，但空间分辨率非常粗糙。
DR. JARED RUTTER：是啊。
ANDREW HUBERMAN：或者时间分辨率不够好。不过我觉得我们已经进步了不少。
DR. JARED RUTTER：是啊。
ANDREW HUBERMAN：现在可以观察电压、钙离子。我觉得化学家、生物工程师、物理学家和计算机科学家进入生物学领域之后，情况就好多了。
DR. JARED RUTTER：是啊。
ANDREW HUBERMAN：有人说情况反倒变糟了。
DR. JARED RUTTER：是啊。
ANDREW HUBERMAN：不过他们现在都退休了。
DR. JARED RUTTER：是啊。
ANDREW HUBERMAN：所以情况变好了，因为我们能看到真正发生了什么。也许我过于乐观了。
DR. JARED RUTTER：不，我觉得我们必须弄清楚该测量什么，这显然是关键。要用什么代谢参数？如果你要判断一个细胞是否健康，最想测量的代谢参数是什么？很难确切知道单靠哪一个指标就能做到。
ANDREW HUBERMAN：或者是一组指标。
DR. JARED RUTTER：或者一组指标。
ANDREW HUBERMAN：对。
DR. JARED RUTTER：然后还要想办法尽可能无创地测量。比如说，如果要测这个指标，难道得把我的胳膊切下来吗？
ANDREW HUBERMAN：不用。
DR. JARED RUTTER：再把它切成薄片来测量。
ANDREW HUBERMAN：没人想这么做。
DR. JARED RUTTER：没人想这么做。
ANDREW HUBERMAN：对。
DR. JARED RUTTER：所以，怎样才能在测量时不损伤身体？这些问题很难解决。不过正如你所说，各种技术都在不断进步。我们在小鼠或培养细胞中使用的实验工具也越来越好。这正是代谢研究令人兴奋的一面：如今我们能在单个细胞中的特定位置，观察特定分子，以及代谢图谱里的中间产物、产物和底物。这教会了我们很多关于单个细胞如何进行代谢的知识，之后也能帮助我们理解人体中的代谢。
ANDREW HUBERMAN：我很好奇一件很奇特的事：新闻里偶尔会有报道，说有些狗，甚至偶尔有人，能以高于随机水平的准确率闻出癌症。我相信这类现象确实存在，但没人能解释原因。最近有个例子，据我所知已经得到验证，一位女性能闻出帕金森病，闻到一种霉味。
§05文稿——第5部分
DR. JARED RUTTER：嗯。
ANDREW HUBERMAN：闻起来像麝香，抱歉我刚才说错了。现在有些帕金森病患者的配偶，尤其是妻子会说：“对，我现在想起来了。”当然，这里面也可能有很多安慰剂效应和事后拼凑出的关联。
DR. JARED RUTTER：是啊。
ANDREW HUBERMAN：不过听你刚才讲这些，我在想，如果细胞代谢是某些癌症或神经退行性疾病的核心，那么我们呼出的气体里出现相关代谢产物，似乎也说得通。当然，人们闻到的气味只是相关性，对吧？
DR. JARED RUTTER：是啊。
ANDREW HUBERMAN：这些气味与变化只是相关，对吧？
DR. JARED RUTTER：是啊。
ANDREW HUBERMAN：父母对婴儿身上的变化也非常敏锐，能察觉“哪里不对劲”。
DR. JARED RUTTER：是啊。
ANDREW HUBERMAN：因为婴儿还不能用语言跟我们沟通，对吧？可能是粪便或肤色出现了不明显的异常，父母却能非常敏锐地发现潜在问题。
DR. JARED RUTTER：是啊。
ANDREW HUBERMAN：那么你认为，我们呼出的空气中是否可能包含有用信息？
DR. JARED RUTTER：是啊。
ANDREW HUBERMAN：这些信息能否从全身，甚至细胞层面，反映我们的能量调节得好不好？
DR. JARED RUTTER：是的。正如你刚才所暗示的，这显然仍处于科学前沿，我认为我们还不太了解具体机制。但可以设想，气味本质上就是化学物质，也就是人体释放出来的化合物。人在代谢状态不同时，会产生不同种类、不同比例的化学物质。我认为这些差异有可能被特定方法检测出来。这与我们目前使用的一些诊断方式并非完全不同，比如测量血液化学成分。
ANDREW HUBERMAN：嗯。
DR. JARED RUTTER：不同疾病患者与健康人群的血液化学成分确实不同。呼出气体也能在一定程度上反映人体内的化学状态。当然，它与血液不同，但这是个很有意思的话题。
ANDREW HUBERMAN：嗯。
DR. JARED RUTTER：随着检测的化学特异性提高，可能会更清楚其中发生了什么，以及为什么会这样。比如，为什么帕金森病会特别容易出现这种可以通过气味察觉的化学变化？
ANDREW HUBERMAN：嗯。
DR. JARED RUTTER：……这种能够通过气味检测到的化学变化？
ANDREW HUBERMAN：刚才我们谈到了能量过剩的毒性。
DR. JARED RUTTER：是啊。
ANDREW HUBERMAN：Lane Norton 博士曾在本节目谈到这一点。他是一位严谨的生物化学家，也从事营养、运动科学和科普工作，特别重视随机对照试验和荟萃分析。如果没有这些证据，他就不感兴趣；至少，他会把其他证据都先放在一边。这可以说是他的鲜明特点。所以你听到这个应该会觉得欣慰——
DR. JARED RUTTER：嗯。
ANDREW HUBERMAN：……只要知道这一点就够了。
DR. JARED RUTTER：是啊。
ANDREW HUBERMAN：不过，他谈到能量毒性，认为热量摄入过多会带来问题，不只是因为体脂增加，也因为能量过剩从源头上就会引发全身下游的生化问题。这和我们刚才讨论的内容有什么关系？
DR. JARED RUTTER：有一种广为接受、但并非人人认同的假说认为，线粒体能量过剩会造成问题。很多听众可能听说过活性氧，它们是具有反应性的氧形式，会连锁反应并损伤蛋白质和核酸。我认为，线粒体能量过剩被广泛认为是促成这一现象的因素之一。食物中的能量被提取出来、但尚未转化为 ATP 之前，所处的形式会驱动线粒体。当线粒体承受的能量过多时，就容易产生这些活性物质，进而损伤基因组、造成突变并损伤蛋白质，引发我们看到的许多问题。不少研究提示，这可能与多种病理状况有关，包括衰老。因此，我们需要考虑能量过剩这一问题，从整个生物体、单个细胞，一直到细胞内的线粒体。
ANDREW HUBERMAN：我又想到“凡事都得付出代价”这句话：无论是单个个体还是群体、单个细胞还是一群细胞，都无法真的逃过代价。
DR. JARED RUTTER：是啊。
ANDREW HUBERMAN：细胞会为欺骗自己而付出代价——
DR. JARED RUTTER：是啊。
ANDREW HUBERMAN：——比如摄取过多能量，或者没有正确分配能量。其实我觉得我们可以从单细胞分析一路类比到社会层面。
DR. JARED RUTTER：嗯。
ANDREW HUBERMAN：这次谈话有很多令人着迷的地方。首先，我们终于认真讨论了线粒体除了帮助产生能量之外究竟做什么。谢谢你告诉我们，它们如何把资源分配给其他用途，而不只是制造更多能量来构建自身；也谢谢你从疾病和健康的角度来解释这一点，并提醒我们：如果我们只说“这是某种组织的癌症”，却不追问这些细胞具体发生了什么、这种变化是否也存在于其他部位的癌症中，就会错过重要信息。我希望我们能改变命名方式和分类边界，拓宽思路。
DR. JARED RUTTER：嗯。
ANDREW HUBERMAN：也要把全身看成由许多微型工厂组成的整体，而它们共同构成了我们。
DR. JARED RUTTER：嗯。
ANDREW HUBERMAN：我相信听众今后不会再只把代谢看作“我的代谢”，而会想到由许多细胞各自的代谢以及它们的健康状态共同构成的整体。能让公众听到一位世界级生物学家分享这些具体问题，以及数十年来相关领域的研究成果，是难得的机会。你非常忙，我非常感谢你，也感谢犹他大学和霍华德·休斯医学研究所支持并鼓励科普。当然，他们没有让我说这些，但我认为人们需要知道，向研究者学习是多么难得。这个领域还有其他研究者，你很擅长注明他人的贡献，他们也在努力解决这些对健康、疾病乃至治疗疾病至关重要的生物学难题，推动领域向前发展。你在自己的 workshop——你称之为——
DR. JARED RUTTER：是啊。
ANDREW HUBERMAN：——实验室里做着这些工作。
DR. JARED RUTTER：是啊。
ANDREW HUBERMAN：你本来不必做这些科普，但我非常感激。我也代表许多同样感激你的人向你致谢。信息有普通的，也有非常出色的；谢谢你。
DR. JARED RUTTER：谢谢 Andrew。这次聊得很开心。
ANDREW HUBERMAN：我们再聊。
DR. JARED RUTTER：随时欢迎。
ANDREW HUBERMAN：回头见。
DR. JARED RUTTER：谢谢。
ANDREW HUBERMAN：感谢你收听今天与 Jared Rutter 博士的对谈。想了解他的工作，请查看节目说明中的链接。如果你从这个播客中有所收获或喜欢节目，欢迎订阅我们的 YouTube 频道，这是零成本支持节目的好办法。也请在 Spotify 和 Apple 上关注播客，并留下最高五星评价；现在你还可以在两家平台留言。请支持本期节目开头和过程中提到的赞助商，这是支持播客的最佳方式。如果你对我、播客、嘉宾或希望我探讨的主题有问题或建议，请在 YouTube 评论区留言，我会阅读所有评论。听说了吗？我的第一本书即将出版，书名是《Protocols: An Operating Manual for the Human Body》。这本书我写了五年多，内容基于三十多年的研究和经验，涵盖睡眠、运动、压力管理、专注与动机等方面，并为书中方案提供科学依据。现在可以在 protocolsbook.com 预购，网站上有不同销售商的链接，你可以自行选择。这本书叫《Protocols: An Operating Manual for the Human Body》。如果你还没有在社交媒体上关注我，我在所有平台上的账号都是 Huberman Lab，包括 Instagram、X、Threads、Facebook 和 LinkedIn。我会在那里分享科学及科学相关工具，其中一些内容与播客重合，更多内容则不同。如果你还没有订阅 Neural Network Newsletter，这是一份免费的月刊，包含播客摘要，以及我们所说的方案资料，通常是 1 到 3 页的 PDF，涉及优化睡眠、多巴胺、刻意冷暴露等主题。我们也提供涵盖心肺训练和抗阻训练的基础健身方案。所有内容完全免费。你只需前往 hubermanlab.com，打开右上角菜单，找到 Newsletter 并填写邮箱。我还要强调，我们不会与任何人分享你的邮箱。再次感谢你收听今天与 Jared Rutter 博士的谈话。最后，也感谢你对科学的兴趣。