饮食选择如何塑造记忆、认知与渴望 | Scott Kanoski 博士

本期开篇讲述了关于饮食如何影响神经认知和记忆的早期研究。最先研究的是高糖模型：动物可以随意（ad libitum）饮用一种糖溶液，其提供的热量占比与软饮料为人类提供的热量占比大致相同，除此之外它们吃健康食物、喝水。

在这一模型中，这些动物年龄增长后出现了依赖海马体的记忆缺陷，而且即便后来不再摄入糖，这些缺陷似乎仍会持续到生命后期。微生物组被提出作为一个可能的因素：糖模型导致了肠道细菌的变化，这些变化“可能与记忆损伤存在功能上的联系”。这一措辞是试探性的，把它作为一种可能性提出，而非已确立的机制。

第二条研究线使用的是所谓的“全垃圾食品饮食”：巧克力花生酱杯、波纹薯片，以及一种啮齿动物用的高脂高糖饲料。这些动物同样出现了记忆损伤，即便换成健康饮食后损伤仍然持续。所有这些发现都来自动物模型。

安德鲁·休伯曼（Andrew Huberman）自我介绍为斯坦福大学医学院神经生物学与眼科学教授，他介绍了本期嘉宾 Scott Kanoski 博士，南加州大学人类与进化生物学及神经生物学教授。据介绍，Kanoski 的实验室研究饥饿与记忆如何相互作用，心智与身体如何影响食欲、体重调节、食物渴望与食物选择，以及不同营养素如何影响大脑发育和日后的脑功能。

介绍中把 GLP 类药物列为计划讨论的话题之一：它们如何起作用，以及如何影响饥饿、长寿、认知和一般意义上的驱力。介绍把这场对话定位于大脑与身体之间涉及激素、神经递质、记忆和经验的相互作用。休伯曼还声明，该播客独立于他在斯坦福的教学和研究工作，并且本期节目包含赞助商内容。

第一个问题先交代了背景。饥饿、进食和饱腹是日常体验，而肥胖流行“似乎在一定程度上被 GLP 类药物所缓解”。讨论从天然形式的胰高血糖素样肽-1 是什么讲起，因为这些药物被如此广泛地使用或争论。正如提问所说，人们在服用它们、停用它们、考虑它们、反对它们，或者认识正在使用它们的人。

GLP-1 被描述为一种肠促胰素激素，在进食前后由远端肠道分泌。进餐开始前会分泌少量，进餐过程中分泌更多，并进入血液循环。脑干中另有一个来源：孤束核中有一群神经元会合成 GLP-1，并把 GLP-1 信号广泛地发送到全脑。

外周与中枢 GLP-1 系统的作用非常相似，包括抑制饥饿，但它们似乎是独立运作的。外周生理系统与脑内产生 GLP-1 的神经元之间“似乎没有很强的联系”，尽管两者都能抑制食欲。

GLP-1 还通过在血糖升高时刺激胰岛素分泌来帮助调节血糖。这就是为什么基于 GLP-1 的药物最初被用于治疗糖尿病，而不是肥胖。由于它们还会抑制食欲和食物摄入，从而导致体重下降，如今它们可能更以减重效果而闻名。

讨论确认，Ozempic 和 Wegovy 等药物使 GLP-1 活性远远超出天然水平。提问将这种提升描述为上千倍，回答表示同意：“没错。肯定是超生理水平。”

被问及利弊时，回答是目前所知的大多是积极的。人们服用基于 GLP-1 的药物已有十多年，临床试验支持其疗效。副作用是存在的，最常见的是恶心和呕吐（emesis）。这些副作用导致许多人停药：他们忍受一段时间后便终止治疗。

所以如果说这些药物有什么主要局限，那就是要设法减轻这些副作用，并在最初的减重之后实现更长期的疗效。

对话转向有报道称有人服用远低于处方剂量的药量。“微剂量”（microdosing）一词借自迷幻药群体。人们这样做是为了减少副作用，同时保留一定的食欲抑制效果，也可能是为了降低费用，尽管许多药物正在转向仿制药形式。被问及是否有关于这种做法的动物或人类数据时，回答是：“我不知道有任何这方面的数据。”

回答提出，安慰剂效应可能是人们所体验到的效果的一部分。它为证据设定了明确标准：“我比较老派，我希望看到大型临床试验”，即在相信某种东西有效之前，要先看到随机对照临床试验。目前还没有这类针对微剂量的研究。

讨论还暗示，这类试验可能永远不会进行。制药公司缺乏动力，因为让人们少用、少买并不是好的商业策略，而且这类研究极其昂贵，现在或不久的将来都不太可能有人开展。结论是：“所以在这个领域，我们基本上只剩下一些轶事性的报告。”

接下来提到了与减重无关的益处的轶事。提问描述了一些体重健康的人为了所声称的认知和精力益处而服用微剂量或全剂量，以及一位患有慢性疲劳综合征、在医生指导下使用微剂量的朋友。她喜欢这种效果，但不喜欢食欲抑制，因为她本来就很瘦，接近体重不足。这些内容被作为说法和个人轶事呈现，而非数据。

这类效果的生物学基础在于，GLP-1 受体并不局限于控制食欲、食物摄入和血糖调节的脑区。它们在全脑中密集表达，包括中脑纹状体通路的奖赏回路：中脑腹侧被盖区（VTA）、纹状体和伏隔核。被称为“最喜欢的脑区”的海马体也有大量 GLP-1 受体。

基于这种受体分布，讨论认为这些药物或其他 GLP-1 受体激动剂可能用于物质使用障碍，并可能用于记忆障碍和痴呆。证据并不均衡。大量临床前数据支持这一想法，但临床数据仍在收集中，“正在进行，现在才开始陆续出来”。

GLP-1 受体激动剂在食欲之外是否还有帮助，部分取决于它们能否进入大脑，这在该领域被称为“一个有些争议的话题”。对于 2005 年至 2012 年的第一代 GLP-1 药物，临床前啮齿动物证据表明，它们对食物摄入的影响很大程度上是通过大脑起作用的。对于 Ozempic 和 Wegovy 等较新的药物，“情况就不那么清楚了”。

研究方法存在局限。一些研究（全部是临床前研究）用荧光分子标记这些肽，并追踪它们在何处聚集。大部分信号集中在室周器，那里没有血脑屏障把大脑与血液循环隔开。这支持了一派观点，即这些药物主要在那里起作用。但荧光分子会褪色，而脑组织本身会产生自发荧光信号，因此这些研究可能会遗漏一些东西。

一种更好但更昂贵、更复杂的方法是用放射性同位素标记这些肽，例如碳-14，以确定它们是否进入大脑以及进入哪里。华盛顿大学的 Elizabeth Rhea、Bill Banks 及其同事被提到是这项工作的开创者。早期结果表明，一些早期一代的 GLP-1 药物很容易进入大脑，而对于一些较新的药物，情况则不那么清楚。

也许只是需要更长一点的时间，但目前还没有定论。

药物最终到达大脑中的哪些部位，同样被描述为目前尚无清晰认识的问题。

赞助商环节之后，讨论转向奖赏、强化与记忆。要点是，这些话题既适用于寻求药物，也适用于食物：我们觉得什么有奖赏性与我们渴望什么密切相关，而记住哪些食物能安抚或满足我们，似乎是一个很强的因素。

随后提问暂且搁置药物是否入脑的问题，转而问人们在全剂量或微剂量下实际感受到的是什么。那是饱腹感吗？那意味着饱胀吗？使用者所说的变得安静的“食物噪音”在生物学上是什么？提问者表示自己从未服用过这类药物。

回答描述了身体天然 GLP-1 一种可能的旁分泌机制。迷走神经支配胃肠道，其末梢在与肠道接触处带有 GLP-1 受体。肠道 L 细胞释放的 GLP-1 会立即作用于附近这些迷走神经受体。这被作为天然 GLP-1 和药物“可能产生这种饱足感”的一条途径提出。

迷走神经传递许多进餐过程中的信号，帮助我们在逐渐吃饱时停止进食，这一过程称为饱足（satiation）。GLP-1 被描述为饱足过程中的一个重要角色，其作用“并非完全通过迷走神经，但很可能主要通过迷走神经”。这一保留措辞为其他通路留出了空间。

本节从一段解释的中途开始，讲 GLP-1 如何在局部“通过这种旁分泌的作用方式”向脑干发送信号。脑干被描述为迷走神经告知“动物已经吃够了”的第一个脑内部位。进餐到这个阶段，胃开始扩张，营养物质正在进入肠道。

GLP-1 并未被描述为饱腹的唯一开关。许多信号都参与其中。有些通过迷走神经传递，有些则不然，它们共同最终产生饱腹感，使进餐结束。

而 GLP-1 是这场交响乐中的一件乐器。

接着对话问到 GLP-1 是否也会关闭对食物的欲望。服用这些药物的人常常报告“食物噪音”减少。他们中有些人高强度锻炼，有些人不锻炼，这一差异留待之后讨论。食物噪音减少的普遍报告意味着之前存在噪音，不过提问者说自己没有问过这些人当时是否意识到了这一点。提问者试图想象，对于从未服用过这些药物的人来说，食物噪音是什么。他们自己的渴望取决于食物：蓝莓总是有吸引力，而面包或牛排则取决于上一次进食的时间、一天中的时段以及类似因素。

回答者同样没有体验过食物噪音，觉得这个概念有些奇怪。他们也听到过同样的轶事报告，称基于 GLP-1 的药物“真的、真的消除了食物噪音”。其机制尚不清楚。这种效果可能来自与记忆和认知相关的高级脑区（如海马体和前额叶皮层）中的受体结合，也可能本质上是一种肠道—迷走神经的饱足机制。

我再说一次，我认为这个领域的一大空白就是弄清这些药物在哪里起作用。

这一点被作为一个开放的研究问题留下：“这个领域还有很多有待揭示的东西。”关于食物噪音的报告仍属于轶事范畴，并未对其提出任何机制。

被问及有什么证据表明迷走神经对 GLP-1 的食欲抑制作用至关重要时，回答描述了损毁实验。如果选择性地损毁从胃肠道通往大脑的感觉迷走神经，注射的 GLP-1 就不再能减少食物摄入。

这一发现仅限于半衰期很短的天然 GLP-1。长效 GLP-1 药物被描述为“另一回事”，因为它们在血液循环中停留的时间更长，并且能够进入大脑。因此，依赖迷走神经这一结果不应被直接理解为药物版本的作用方式。