基因与跨代遗传的记忆 | Oded Rechavi 博士
Genes & the Inheritance of Memories Across Generations | Dr. Oded Rechavi
Guests: Oded Rechavi
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§01文稿——第一部分
Andrew Huberman：欢迎收听 Huberman Lab 播客。我们在这里讨论科学以及以科学为基础、可用于日常生活的工具。我是 Andrew Huberman，是斯坦福大学医学院神经生物学与眼科学教授。今天的嘉宾是 Oded Rechavi 博士。Oded Rechavi 博士是以色列特拉维夫大学的神经生物学教授。他的实验室研究遗传。现在，大家都熟悉遗传这个概念，也就是我们从父母那里继承基因，而事实确实如此。许多人现在可能也知道所谓的表观基因组，也就是我们的环境和经历能够改变基因组，进而改变我们继承的基因，或传给子女的基因的方式。然而，今天要讨论的一个较少为人所知的现象是：我们实际上可能把与自身经历有关的特征传给后代。没错。在蠕虫、果蝇、小鼠，乃至人类身上，都有证据表明记忆确实可能从一代传到下一代。而这只是一个更大问题的冰山一角：父母的经历以及我们自己的经历，可能会怎样从一代传到下一代，既包括对大脑和身体生物回路的改变，也包括这些生物变化带来的心理后果。在今天这期节目中，Rechavi 博士会非常清晰地描述遗传是如何运作的。因此，即使你没有生物学或科学背景，听完今天的节目，你也会理解遗传的核心要素，以及特征如何通过遗传从一代传到下一代。此外，他会说明，某些经历确实能够改变我们的基因，使这些改变从父母传给我们，甚至跨越多代进行跨代传递。也就是说，一代人经历的事情，可能会让他们的孙辈仍然带有反映祖父母先前经历的基因变化。Rechavi 博士将带我们经历一段精彩的探索，解释我们的基因和不同的遗传模式如何塑造我们的生活体验以及我们是谁。在开始之前，我想强调，这档播客与我在斯坦福的教学和研究工作相互独立。不过，它是我努力向大众提供零成本科学及科学相关工具信息的一部分。秉持这一理念，我要感谢今天节目的赞助商。
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Andrew Huberman：下面开始我与 Oded Rechavi 博士的对话。Oded，非常感谢你来到这里。
Oded Rechavi 博士：我非常高兴。
Andrew Huberman：是的。这档播客的缘起有些特别，因为我本来就了解你的工作，但我们基本上是在 Twitter 上认识的。你因很多事情为人所知，而最近尤其关注的，不只是你所在实验室和其他实验室的发现，也包括与科学过程有关的、类似网络表情包的幽默，我们稍后还会再谈到这一点。首先，我认为你能以这种积极的态度在社交媒体上活跃，并把幽默融入科学传播，是非常好的。今天我主要想讨论的是你实验室研究的那些不可思议的问题。这些问题对我们每个人都很重要，却十分不寻常，也颇具争议，有时甚至有点危险或令人不适。所以这期节目对我和听众来说都会很有趣。先从最基础的地方开始吧，因为每个人的背景不同。我想大多数人对基因、RNA 等有大致了解，但也许你可以用非常基础的方式向大家解释一下。我先补充一句：我认为大多数人都明白，如果一个人的父母双方都是蓝眼睛，那么这个人的眼睛是蓝色而不是棕色的概率会更高。
Oded Rechavi 博士：嗯。
Andrew Huberman：同样地，如果父母双方都是棕色眼睛，那么孩子拥有棕色眼睛而不是蓝色眼睛的概率会更高，以此类推。但大多数人通常都理解并接受这样一个事实：假如一个人在生命中的某段时间学习建筑，那么他们有了孩子之后，我们并不会认为孩子因为从父母 DNA 中获得了这些知识，就会在建筑方面更有天赋。孩子可能会在家中接触到建筑，这属于所谓的先天与后天，但他们不会直接继承知识。
Oded Rechavi 博士：嗯。
Andrew Huberman：所以在这个例子里，影响来自后天，而不是遗传知识或其他特征。今天我希望你能向我们解释，为什么我们认为眼睛颜色会遗传，而知识不会遗传，以及这会打开哪些极其有趣的问题，其中包括一些与直觉相反的证据：某些类型的知识，可能在细胞和系统层面遗传。所以，刚才的开场白很长，但我想借此铺垫一下：DNA 是什么，RNA 是什么，遗传究竟是如何运作的？
Oded Rechavi 博士：好的。DNA 是一种物质，是存在于我们每个细胞中的遗传指令。我们拥有一整套基因，这整套基因称为基因组，它存在于身体的每个细胞中，包含同样的一套指令。基因由 DNA 构成，而它们包含在染色体中。染色体就是 DNA 和使 DNA 凝缩的蛋白质，因为每个细胞中都有数量极其庞大的 DNA，必须把它压缩起来。
Andrew Huberman：有点像绕在线轴上的线。
Oded Rechavi 博士：对。数量非常庞大，所以必须把它压缩起来。我们身体里的每个细胞都拥有相同的基因组，也就是相同的 DNA。
Andrew Huberman：我可以打断一下吗？我之后可能也会经常这样做，只是为了确保大家都跟得上。有时我觉得这件事本身就很令人惊叹：皮肤细胞和脑细胞，比如神经元，功能非常不同，但它们都包含完整的基因目录，也就是同一份基因目录。
Oded Rechavi 博士：确实，这很神奇，非常神奇。也许可以用一个类比来理解它的运作方式。我希望这不算广告，但这就像你身体每个细胞里都有一本宜家的说明书，里面包含制造家中一切物品的指令：椅子、厨房用品、装饰画等等。但在每个房间里，你想要的东西不同。厨房里需要适合厨房的物品，卫生间里需要适合卫生间的物品。因此，你只取出一页特定的说明，也就是如何制作椅子的说明，把它放到客厅里；而卫生间则放入卫生间所需的说明。基因组就是制造一切东西的说明书，也就是这本宜家说明书。在每个细胞里，我们只取出制造某一种特定家具的说明，而这就是 RNA。这就是 RNA，它是一组指令。最后，你会造出一把椅子；椅子就是蛋白质。因此，RNA 是根据全部可能性中的一项特定指令，制造某一种特定蛋白质的说明。这对于一种特定类型的 RNA 来说是正确的，它不会成为我们今天对话的主角，那就是信使 RNA。信使 RNA 包含制造蛋白质的信息。事实上，它只占细胞中 RNA 的一小部分。我们的基因组非常庞大，其中编码信使 RNA 的部分还不到 2%。不过，基因组的很大一部分会被转录，产生执行其他功能的 RNA。其中一些 RNA 的功能我们已经理解，还有许多我们仍然不了解。
Andrew Huberman：我认为这是一个很精彩的描述，而且宜家不是本播客的赞助商，所以用宜家目录作 DNA 的比喻完全没问题。针对特定家具的具体说明就是 RNA，而家具就是蛋白质，蛋白质本质上是利用信使 RNA 制造出来的。
Oded Rechavi 博士：正确。
Andrew Huberman：好的，谢谢你的解释。虽然身体所有细胞中都包含相同的基因，但不同细胞类型之间确实存在差异，对吗？可以说有一个非常重要的区分，就是体细胞与生殖细胞吗？你愿意向我们介绍一下这种区别吗？
Oded Rechavi 博士：当然。是的，每种细胞类型都不同，因为它会从整套基因中启动不同的基因，从而形成自身的身份。我们腿部有细胞，大脑里也有细胞；在大脑中，还有产生多巴胺的细胞、产生血清素的细胞，等等。我们可以进行不同的分类和区分，但其中一个非常重要的区分是体细胞与生殖细胞。生殖细胞被认为是唯一能够促成下一代的细胞，下一代将由它们产生。我们每个人都只是由精子和卵子的组合形成的；它们是两种生殖细胞。二者融合后，就形成一个受精卵。从这一个细胞开始，身体的其他部分都会发育出来。而体细胞，也就是除生殖细胞之外的所有细胞中发生的事情，应该留在体细胞内，不应对下一代作出贡献。这一点非常重要，也被认为是遗传后天获得的特征、遗传记忆等现象的主要屏障之一。比如你刚才举的学习建筑的例子：如果我学习了建筑，这些信息被编码在大脑中；由于脑细胞不能把信息传递给精子和卵子，这些信息本来就应该存在于不同神经元之间的突触连接中，存在于已经形成的特定回路里。因此，大脑中发生的事情不应该能够传给下一代。再举一个更简单的例子：如果你去健身房锻炼，练出了肌肉，你知道自己的孩子仍然必须靠自己锻炼，不会自动获得这条捷径。这是我们凭直觉就知道的，即使没有任何生物学背景。这与我们一开始说的事情有关：身体每个细胞都有自己的基因组，而下一代只会由精子和卵子中的基因组组合形成。即使你恰好在某个脑细胞中获得了突变或 DNA 变化，也无关紧要，因为这种突变没有办法传递到将参与形成下一代的生殖细胞 DNA 中。
Andrew Huberman：尽管如此，正如你将告诉我们的那样，确实有一些关于经历遗传的证据。我们在措辞上必须谨慎，对吗？我想特别加上一个大大的星号、下划线和高亮，说明我们即将讨论的内容在语言上既容易混淆，同时又相当简单，而且颇具争议。这有点像长寿领域。人们有时会说抗衰老，有时会说长寿。主张抗衰老的人觉得，长寿更多是关于长寿诊所的说法，他们不喜欢这个词；而抗衰老又与另一类小众诊所有关，有些得到 FDA 或政府批准，有些没有。因此，关于命名有很多争论，但它们讨论的都是活得更久、更健康。在获得特征，或把信息传给后代这个领域，我们应该用什么恰当的语言来称呼即将讨论的现象？有一种观点，我替你说出来：它可以追溯到拉马克和拉马克主义进化，这非常有争议，对吗？甚至可能不只是有争议。我认为有些人听到遗传获得性特征这个概念会非常反感，也就是一个人可以通过某种活动改变自己。还是用去健身房作例子：也可以设想一个人变成耐力跑者，后来决定和另一位耐力跑者生孩子，并且认为孩子之所以会成为出色的跑者，是因为他们自己跑了那么多路，而不仅仅是因为他们本来就偏爱跑步——
Oded Rechavi 博士：对。
Andrew Huberman：……而是因为他们实际跑过的距离。好了，我们认为这种拉马克主义概念是错误的。那么，对于获得性特征的遗传，我们应该怎样表述？怎样给这场讨论搭建恰当的框架？
Oded Rechavi 博士：对。正如你所说，我们必须非常谨慎，因为这里面有许多复杂之处，也有很多歧义。
Andrew Huberman：也许你可以先告诉不了解这件事的人，为什么拉马克主义进化会如此声名狼藉。
Oded Rechavi 博士：对。
Andrew Huberman：这不太礼貌。
Oded Rechavi 博士：我们可以先说，我们能够讨论获得性特征的遗传、父母反应的传递、记忆的遗传，也可以讨论表观遗传、跨代表观遗传和代际表观遗传。这里有很多术语需要向听众解释清楚。之所以这个领域如此有害或具有争议，原因非常复杂，而且历史可以追溯到很久以前，远在拉马克之前。甚至古希腊人也讨论过获得性特征的遗传。拉马克与这个术语联系在一起，但这可能是一种误解，尽管包括研究这一问题的人在内，所有人都这样谈论。拉马克在两百多年前出版了自己的书，他当然相信获得性特征可以遗传，但在他那个时代，几乎所有人都相信这一点，因为当时这似乎显而易见。那时孟德尔还没有提出遗传规律，人们也尚未认识到 DNA 是可遗传的物质。那都是很久以前的事情。包括达尔文在内，所有人都相信它。达尔文或许比拉马克本人还更接近拉马克主义。
Andrew Huberman：真的吗？
Oded Rechavi 博士：是的，完全如此。
Andrew Huberman：好吧。现在我们要进入核心了。
Oded Rechavi 博士：是的，而且《物种起源》里就有这种观点，他的所有著作中都有。拉马克甚至没有真正区分不同代际。他还有许多其他错误，但他把“获得性特征的遗传”与进化联系起来，这也是他在当时就颇具争议的部分原因。还有其他原因。比如，他拒绝当时的化学知识，认为可以用亚里士多德式的流体，也就是土、风、火和水，来解释一切。
Andrew Huberman：如今互联网上仍有一些人认为，可以抛开化学，只用土、风、火和水来解释一切。
Oded Rechavi 博士：而且这不仅涉及生物学，也涉及天气和一切事物。所以这也是原因之一。不过，拉马克犯了很多错误，但他确实提出了一个完整的遗传理论，这是走向我们今天认识的一大步。因此，他仍然作出了重要贡献。虽然他对机制的理解是错误的，但他和其他所有人一样，相信推动进化的是人在一生中获得的特征，或者说人们做过或没做过的事情所带来的特征传递。他谈到某些器官的使用和不使用如何塑造器官，最终也塑造下一代的器官。
Andrew Huberman：他听起来有点像最早的自助领域公众人物，对吗？这种想法深深植根于 Twitter、Instagram 和互联网中的许多健康与健身讨论里。至少在美国，也可能在其他地方，我们从小就被灌输一种观念：我们可以成为想成为的任何人，然后这会永久改变我们的后代，原因可能被归为先天，也可能被归为后天。
Oded Rechavi 博士：对，而且这是一个非常危险的想法，我马上会解释，它曾经导致可怕的后果。这不仅是自助的问题，也不只是帮助或伤害自己。问题在于，当你把它应用到别人身上时，事情会变得非常严重；在不久以前，这种想法就以极其戏剧性且可怕的方式发生过，我稍后会告诉你。所以，这就是拉马克的观点，他认为进化就是这样推进的。后来达尔文说明，真正起作用的是自然选择：已经具有某些特定品质的生物，会根据自己能否在特定环境中生存而被选择，因此进化会推进。这些生物变得更常见，最终占据主导地位。这是两种非常不同的解释。最常见的对比方式是长颈鹿的脖子，这是经典例子。按照拉马克的说法，当树木长得很高时，长颈鹿必须伸长脖子去吃树叶；因此，它们把长脖子这一特征传给孩子，孩子也会有长脖子。顺便说一句，他只提过这个例子几次，并没有真正把它作为重点。按照达尔文的说法，一只碰巧天生长脖子的长颈鹿因为能够进食而存活，于是它的遗传物质——他当时还不知道遗传学——逐渐占据主导；而拥有不同遗传物质的其他长颈鹿则死亡。这就是自然选择与获得性特征遗传的区别。拉马克主义和获得性特征遗传之所以变成如此糟糕的术语，有很多原因。其中最大的原因之一，是斯大林统治下的苏联发生的事情。有一位名叫李森科的科学家认为，孟德尔主义，也就是通常的遗传学，是资产阶级科学，不应当研究。凡是从事常规遗传学的人，要么被杀害，要么被送到西伯利亚。他认为，不仅我们可以成为想成为的一切，还可以在任何地方种出想种的一切：可以拿一块冻土，在那里种土豆，等等。这导致苏联发生大规模饥荒，农业遭到破坏，科学也被毁掉了很多年，并给整个领域蒙上了一层非常阴暗的阴影。大概直到 20 世纪 80 年代左右，这个领域才开始恢复。除此之外，还有一些疯狂的故事，以及人们试图证明获得性特征可以遗传的尝试。尽管许多科学家已经意识到，这种现象非常罕见，或者通常不会发生，并不是遗传的正常方式。我可以讲两个非常戏剧性的案例来说明这一点。
Andrew Huberman：好，请讲。
Oded Rechavi 博士：20 世纪初，在维也纳有一位研究者叫 Paul Kammerer。他非常有名，也是一个个性鲜明的人物，曾对许多不同种类的动物做实验。他研究过一种称为助产蟾蜍的蟾蜍，因为雄性会携带卵。Kessler 写过一本很精彩的书，讲述了那里发生的事情。有几种蟾蜍，其中一些生活在水下，另一些生活在陆地上。这些蟾蜍的形态和行为不同。生活在水下的能力当然是一方面，但它们的形态和外观也会发生变化。水下生活的蟾蜍会长出婚垫，也就是手上的黑色垫状结构，使雄性在交配时能够抓住雌性而不至于滑落。
Andrew Huberman：用于交配。
Oded Rechavi 博士：用于交配。陆地上的蟾蜍没有这些结构。他声称自己可以把蟾蜍训练到能够在水下生活，通过改变温度和采取各种措施来实现。这是一种非常难以研究的动物。按照 Kammerer 的说法，最终它们会获得水下生活的能力，生理也会发生变化，头部会长出这些黑色的婚垫。他带着这个发现周游世界，成为非常有名的人物；那是在上个世纪刚开始的时候，他被认为找到了获得性特征遗传的证据，尽管当时已经存在争议，人们也开始认识遗传和自然选择的实际运作方式。当然，当时还不了解 DNA，DNA 是后来才出现的。人们并不相信他，他受到大量攻击，但他的结果看起来很有说服力。最后，人们发现他给蟾蜍注射了墨水，使它们变黑，制造出这些婚垫。所以他伪造了结果，后来无法承受这些指控而自杀。
Andrew Huberman：哇。
Oded Rechavi 博士：Kessler 的书中提出，也许是他的助手做的——
Andrew Huberman：杀了他？
Oded Rechavi 博士：不，不是。
Andrew Huberman：哦。
Oded Rechavi 博士：……是助手给蟾蜍注射了墨水，似乎是为了救他，因为样本的颜色褪掉了，或者发生了类似的事情。所以也有这种可能。谁知道究竟发生了什么？
Andrew Huberman：是的。在科学界，每当出现欺诈指控或争议时，互相推卸责任并不罕见。
Oded Rechavi 博士：对。
Andrew Huberman：最近也有这样的案例，现在还有正在处理的案例，问题变成到底谁做了什么，等等。其实，在第二个故事之前，我还有两个问题。让我惊讶的是，他当时会到处旅行并发表演讲。我猜那应该是在 PowerPoint 和 Keynote 之前，但也在投影胶片之前；我读研究生时，投影胶片其实还在使用。不了解的人可以这样理解：投影胶片基本上是透明的塑料纸，放在投影仪上，你可以在上面书写、做演示，也可以展示照片之类的内容。
Oded Rechavi 博士：嗯。
Andrew Huberman：那么，他是如何发表这些演讲的？他会带着蟾蜍一起旅行吗？
Oded Rechavi 博士：他带着样本一起旅行。
Andrew Huberman：我明白了。
Oded Rechavi 博士：我依据的是 Kessler 的那本书，而那本书本身也很有争议。它更像一个精彩的故事，也许不完全是真实情况。按照书中的故事，他必须站在演讲厅的一侧，双手放在身后，由其他人检查样本、传阅样本，等等。
Andrew Huberman：但他作弊了。有人作弊了。
Oded Rechavi 博士：他很可能作弊了。至少大多数人都这么认为。但这个结果没有被复现。我也不认为有人尝试过复现。
Andrew Huberman：有意思。我想说的是可复现性。还有一个悲剧性例子，就在几年前，Sakai——据我们所知，他在视网膜生长方面做出了非常出色的工作，甚至真的在培养皿中培育出了眼睛。
Oded Rechavi 博士：嗯。
Andrew Huberman：我想所有人都相信那个结果。
Oded Rechavi 博士：嗯。
Andrew Huberman：但后来，有人指控他的另一个结果是欺诈，事实证明确实如此，而 Sakai 自杀了。
Oded Rechavi 博士：对。
Andrew Huberman：这是最近发生的，也许就在五到十年前。
Oded Rechavi 博士：对。
Andrew Huberman：所以这种事仍然会发生。
Oded Rechavi 博士：是的，会发生。我认为这种情况很少见，但确实会发生——
Andrew Huberman：是的。
Oded Rechavi 博士：……尤其是在这种受到高度关注的情境中。
Andrew Huberman：我想知道你的数字是多少，但我会说，99% 的科学家都在追求真相，都是善意且诚实的人。
Oded Rechavi 博士：我完全同意。
Andrew Huberman：是的。
Oded Rechavi 博士：而且我认为，即使人们犯错，大多数时候也不是因为他们邪恶、试图做坏事。也许他们真的想相信那些结果，或者人们有各种各样犯错的方式，甚至可以在不是公然欺诈的情况下扭曲事实。
Andrew Huberman：对。
Oded Rechavi 博士：但根据这个故事，这是非常恶劣的欺诈——
Andrew Huberman：是的。
Oded Rechavi 博士：……我同意这很罕见，因为正如你所说，这也是我的看法：大多数科学家只是试图发现真相，并尽力把工作做好。
Andrew Huberman：否则你为什么要进入这个行业？如果想发财，这绝对不是适合进入的职业。
Oded Rechavi 博士：对，不是为了钱。
Andrew Huberman：如果想出名，这可能也不是适合进入的职业。如果想出名，你应该去好莱坞，或者成为连环杀手，因为他们会为你制作特别节目。请不要这样做。不过，这两件事都不要做。不，我想好莱坞对有些人来说倒是可以。但不管怎样，Kammerer 大约是在 1907 年，还是 1906 年？对。
Oded Rechavi 博士：稍早一些。争议是在第一次世界大战之后爆发的。
Andrew Huberman：好。
Oded Rechavi 博士：对。
Andrew Huberman：很好。所以，Kammerer——
Oded Rechavi 博士：那时候——
Andrew Huberman：……已经不在了。他的蟾蜍，不管那些婚垫是墨水造成的还是其他原因造成的，都得回到陆地上交配。
现在 ESPN 上有大量 NFL 内容：周一晚间橄榄球赛，还有赛前和赛后节目；NFL Live、NFL Prime Time。每周每场比赛，你需要的一切信息都能让你及时掌握。不可思议的是，现在 NFL Network 也加入了 ESPN 应用。更多橄榄球、更多报道、更多观看方式。整个赛季的橄榄球赛事都在 ESPN 播出，也可以通过 ESPN 应用观看。
Oded Rechavi 博士：是的。
Andrew Huberman：是的，好。
Oded Rechavi 博士：好了，先不说这个。我们还提到了李森科事件，那是非常重大的事情。后来在美国，70 年代和 80 年代有一位名叫 McConnell 的研究者，他做了非常不同的实验，也是一位很有个性的人。他有点像小丑那种人物，并把许多结果发表在自己出版的期刊上，叫《蠕虫饲养者公报》，里面还有很多漫画之类的内容。
Andrew Huberman：所以他创办了自己的期刊？
Oded Rechavi 博士：是的。不过——
Andrew Huberman：这确实是一种大量发表的方法。
Oded Rechavi 博士：是的。但与此同时，他也在非常受尊敬的期刊上发表文章。他是一位美国心理学家，研究一种扁形虫，名叫涡虫。这与我们今天要讨论的内容不同，是另一种蠕虫。你知道，蠕虫非常常见，这个星球上的动物中，五只就有四只是蠕虫。
Andrew Huberman：真的吗？
Oded Rechavi 博士：如果只数个体，按数量来说确实如此。所以我们是例外。不过我之后会谈到另一种非常不同的蠕虫。这是一种扁形虫，叫涡虫，在很多方面都很特别。许多人研究过它，包括遗传学的奠基者，也就是最早开始研究遗传学的人，比如 Morgan，最初也研究过它。但这种蠕虫的遗传学非常难研究，因为它不同于我们，也不同于前面解释过的、由精子和卵子共同发育的方式。这些蠕虫大多数时候通过裂殖繁殖，也就是把自己撕成两半。它们有头和尾，头部会从尾部撕开，头部重新长出一条尾巴，尾部重新长出一个头。甚至可以把它们切成 200 段，每一段都会长成一条新的蠕虫。
Andrew Huberman：太疯狂了。
Oded Rechavi 博士：它们有带着不同脑叶的中枢大脑，甚至还有这些退化的眼睛。他研究这些蠕虫，并声称可以通过配对某些刺激来教会它们建立特定联想……我记不清他具体做了什么。我想可能是把灯光或电刺激与——
Andrew Huberman：让它们受到电击，我记得。是的。
Oded Rechavi 博士：……把电击和其他事情配对，从而训练它们学习并记住特定内容。
Andrew Huberman：比如它们可能在水箱的一侧受到电击——
Oded Rechavi 博士：正是。
Andrew Huberman：……然后避开水箱的那一侧。
Oded Rechavi 博士：是的。
Andrew Huberman：接下来问题就是，被撕开的细胞及其后代是否会知道避开那一侧，即使它们从未接触过电击。
Oded Rechavi 博士：对，也可能是它们从未接触电击，或者新的世代、新长出来的头部能更快学会。这是另一种可能发生的细微差别。好了，这就是他声称发生的事情。他说，他可以教会这些蠕虫某些事情，然后把它们的头切掉，新的头部和整个大脑会重新长出来，而且里面会包含记忆。这是争议的开始，不是结束，只是开始。后来他说了更疯狂的事情：他可以先训练它们学会某些内容，然后把它们剁碎，放进搅拌机，再喂给其他蠕虫，因为它们会同类相食，会互相吃掉；这样记忆就会通过进食传递。这听起来——
Andrew Huberman：这是一个多么戏剧性的领域。
Oded Rechavi 博士：是的。顺便说，这件事打开了整个研究领域。后来人们不只在涡虫上做实验，也在金鱼、其他鱼类和某些啮齿动物上做实验，进行记忆和大脑转移研究，包括移植大脑。当时人们认为，某些记忆可能是分子性的，可能具有分子形式，这个想法非常有吸引力，几乎像科幻小说：你可以把记忆放在试管里。通常我们认为，记忆分布在神经元回路中，编码在特定突触的连接强度里，等等；而把记忆取出、还原成一个分子，再将它转移到别处的想法，非常有趣。
Oded Rechavi 博士：嗯。
Oded Rechavi 博士：这就是它吸引很多人的原因。最终这件事变成了一场灾难。NIH 进行了调查，但没有任何东西能够被复现，现场一团糟。当然，始终有科学家说“是的，这个结果我们可以复现，那个也可以”，所以他们一直在背景中。McConnell 的工作又不完全一样。人们再次认为复现存在问题，但问题不一定是有人声称能复现、有人不能复现整套实验。更核心的问题是：被转移的是否是特定记忆，还是传递了一种总体性的敏感化，等等。
Andrew Huberman：你可以设想，被传递的其实是对电刺激的过度敏感，而不是对电刺激出现的具体位置的记忆。
Oded Rechavi 博士：甚至可能更宽泛，只是总体上变得过度敏感。你会更加警觉，学习任何东西都会更快，这也是一种可能。
Andrew Huberman：嗯。
Oded Rechavi 博士：但他面临的问题不是欺诈指控，而是更糟糕的事情：他成为“大学炸弹客”的目标。这个恐怖分子在 15 年间给许多科学家寄送带炸弹的信件。又是他的助手——我想还是助手——被炸死了，这就是他的研究路线结束的方式。就在几年前，波士顿的一位研究者 Mike Levin 和他的博士后 Tal Shomrat，使用非常先进的设备和自动跟踪，复现了 McConnell 关于切除头部的一些实验。他们可以说，自己复现了其中一些实验。
Andrew Huberman：真的吗？
Oded Rechavi 博士：是的。
Andrew Huberman：那他们实验室里不会拆包裹。
Oded Rechavi 博士：他们有一些有趣的故事。你应该邀请 Mike 来节目。
Andrew Huberman：是的。我对……对他的工作有一点了解，但不知道他们做过那个实验。
Oded Rechavi 博士：对。他们几年前发表了相关论文。这非常有趣，但当然，他们不知道它是如何发生的，机制仍然不清楚。McConnell 比这更进一步。令人着迷的是，这些实验发生在 70 年代和 80 年代。他说，不仅可以通过被剁碎的动物转移记忆，还可以把学会某件事的动物分解成不同部分：只取 DNA、只取 RNA、只取脂肪、蛋白质或糖。他说，能够传递记忆的部分是 RNA。这非常有趣，因为那早于今天我们对 RNA 的全部认识。我很快会谈到自己的研究，解释我们在做什么，到时你会看到，实际上可以用 RNA 喂蠕虫，并让很多事情发生。大家都知道这一点是真的。正因为如此，人们很想回头研究这件事。当时它还成为大众知识，所有人都知道这些实验。1984 年的《星际迷航》就有一集讲到它，还有漫画和书。有人甚至在吃 RNA，因为他们认为那是 RNA 记忆。当然，这完全是胡说八道。但这些说法在当年制造了很大声势，也正是它直到最近仍然如此有毒的部分原因。你完全不能碰这个题目，因为它被视为伪科学，和李森科、Kammerer 的故事一样，整个领域都被连带否定。那时没人愿意碰它。之后，我们回到其他生物、哺乳动物和人类身上关于记忆遗传或获得性特征遗传的研究。除了这些事件留下的阴影，还存在理论上的障碍：为什么这种事不应该发生，以及如果要发生，必须突破哪些屏障。可以谈很多不同的屏障，也可以把它们归纳为两个主要屏障。第一个屏障我们已经提过，就是体细胞与生殖系的分离。
Andrew Huberman：对。体细胞会根据经历发生变化；精子和卵子，也就是所谓的生殖细胞，不会。
Oded Rechavi 博士：它们——
Andrew Huberman：这是基本想法。
Oded Rechavi 博士：……或者说，它们与体细胞中发生的事情隔离开来。
Andrew Huberman：嗯。
Oded Rechavi 博士：第一个思考这一屏障的人叫 Weismann，也就是 August Weismann。这发生在 19 世纪，所以今天称为魏斯曼屏障。体细胞与生殖系分离，只有生殖系能够把信息传给下一代。这也被称为生物学第二定律，因为它对我们如何运作、身体如何运作极其基础。自然选择是第一定律；这是第二定律，因为它对我们的工作方式如此重要。顺便说，Weismann 认为，如果环境直接影响生殖细胞，那么这种影响也许可以传给下一代。因此，他并不像这个屏障的名称所暗示的那么绝对，但人们通常不会这样记住他的观点。他认为没有必要额外假设这种传递，单靠自然选择可能就能解释一切。他把它比作海上的一条船：船在航行，帆已经张开，你不必假设它有发动机；风正在吹，也不必假设其他东西。
Andrew Huberman：嗯。
Oded Rechavi 博士：自然选择可能已经足够了。所以这个屏障依然存在，但并不绝对；在某些生物中，它会被突破。
Andrew Huberman：对。
Oded Rechavi 博士：我们稍后会谈到。另一个屏障是……要理解另一个屏障，我们得先谈表观遗传学，先定义表观遗传学是什么。这个词也被严重滥用，什么都说成表观遗传学，甚至这个领域的研究者也会这样。这个词本身是在 20 世纪 40 年代由 Conrad Waddington 界定的。他讨论的是基因与其产物之间的相互作用，这些相互作用最终产生表型或各种后果，以及基因如何影响发育。后来，人们发现了能够改变基因作用的机制，于是开始把这些不同机制称为表观遗传学。例如，DNA 由四种基本元素构成，也就是——
Andrew Huberman：核苷酸。
Oded Rechavi 博士：……A、T、G 和 C，对吧？这些元素可以发生化学修饰。因此，DNA 序列本身所包含的信息之外，碱基的修饰也包含信息。研究得最多、最常见的修饰，是对字母 C，也就是胞嘧啶的修饰，叫甲基化，即向 C 上添加一个甲基。在 DNA 复制、细胞分裂并复制遗传物质之后，这种修饰在某些情况下也可以被添加、复制并保留下来。
Andrew Huberman：对于不太熟悉基因、基因结构和表观遗传学的人来说，我们能否这样理解？你提到了四种核苷酸碱基，T、G、A；我们可以想象，甲基化之类的过程就像拿基本颜色，并把其中一种稍微改变一点，轻微改变它的色调，然后由此打开大量新的颜色组合可能性。
Oded Rechavi 博士：完全可以。这样就有更多组合、更多方式和更多信息。DNA 本身会被修饰，压缩 DNA 的蛋白质也会被修饰，这些蛋白质叫组蛋白。组蛋白同样会被许多不同化学物质修饰。甲基化仍然是很常见的一种修饰，还有乙酰化，甚至还有血清素。组蛋白存在血清素化。
Andrew Huberman：血清素。
Oded Rechavi 博士：对。这是几年前《Nature》发表的一篇新论文。
Andrew Huberman：可以改变 DNA。
Oded Rechavi 博士：不是 DNA 本身，而是压缩 DNA 的蛋白质。
Andrew Huberman：本质上，就是我之前用过的线绕在线轴上的那个比喻。
Oded Rechavi 博士：对。这会决定 DNA 被压缩的程度，决定某个基因现在更容易还是更难接近，因此也可能决定它被表达得更多还是更少。这是影响基因表达、使基因发挥功能的一种方式，但不是唯一方式，还有许多其他方式。后来，当这些机制开始被逐步揭示时，人们谈起表观遗传学，开始把这些修饰称为表观遗传学，却忘记了这个词原本的定义。于是，人们说表观遗传学时，通常指甲基化之类的东西。
Andrew Huberman：再来搭建一下背景。我们可以想象两个完全相同的双胞胎，也就是所谓的同卵双胞胎。还可以更进一步说，如果他们位于同一个胎盘囊中，他们是单绒毛膜双胞胎——
Oded Rechavi 博士：嗯。
Andrew Huberman：……因为双胞胎可能在不同的胎囊中发育，早期环境会略有不同。但假设这两个双胞胎分别长大，一个经历某些事情，另一个经历其他事情；他们吃不同的食物，等等。那么，通过表观遗传机制，比如甲基化、乙酰化、血清素生成等，其中一个双胞胎的某些基因表达就可能相对另一个被放大。对吗？
Oded Rechavi 博士：对。我们知道，即使完全相同的双胞胎在基因上相同，看起来也不同，彼此也不同，因为我们每个人都会经历不同的事情。这可能由表观遗传变化造成，也可能由其他机制造成，因为基因会响应环境。基因不是存在于真空中。基因需要由转录因子激活，还有大量负责让基因发挥作用的机制。因此，我们是遗传物质与环境的组合。人们谈表观遗传时只谈修饰，也不完全准确。我对表观遗传学的定义是：某种遗传发生在细胞分裂之间，或者对今天这档播客更有趣的是，发生在不同世代之间；这种遗传不是由 DNA 序列改变造成，而是通过其他机制发生。我认为这是最稳健、最能帮助理解讨论对象的定义。接下来的问题是，如果这种传递真的发生，究竟是什么分子把信息传过世代？是 DNA 或压缩 DNA 的蛋白质上的化学修饰吗？还是有其他传递信息的载体？哪些分子能够做到？我认为今天最有趣的参与者其实是 RNA 分子。但在谈 RNA 之前，我想说，当我们讨论表观遗传或获得性特征遗传的屏障时，除了刚才讨论过的体细胞与生殖细胞分离，另一个主要屏障叫作表观遗传重编程。我们的细胞和细胞中的遗传物质会获得各种变化，包括前面说过的化学变化和修饰。但这些修饰在世代交替过程中大部分会被抹去。也就是说，在生殖系、精子和卵子中，以及早期胚胎中，大多数修饰会被移除，这样我们就能根据遗传指令从一张白纸开始。这一点非常关键。不过，这个理论并不一定完全正确，因为有些生物并不会真的这样做；如果不重置，我们就不会按照该物种典型的遗传指令发育。
Andrew Huberman：嗯。
Oded Rechavi 博士：为了保持这种重置，我们会清除所有这些修饰并重新开始。在哺乳动物和人类中，这基本上是事实。精子和卵子中的大约 90% 修饰都会被移除，但仍有一些保留下来，这可能很有意思。
Andrew Huberman：如果我理解正确，这个想法是，把一切恢复原状、回到最初的设计方案具有某种优势。用宜家家具的比喻来说，那本说明书——
Oded Rechavi 博士：嗯。
Andrew Huberman：……就是发给所有人、或者每个细胞的那本。不同细胞只使用不同的说明，比如皮肤细胞、神经元、肝细胞或其他细胞。在生物体的一生中，这些特定说明会被稍微调整。可以把它想成宜家有时给你寄来某种螺丝七枚而不是八枚，或者数量正确，但你把它们装到了错误的位置，于是家具的运作方式发生了一点变化。
Oded Rechavi 博士：嗯。
Andrew Huberman：假设家具可以繁殖——
Oded Rechavi 博士：嗯。
Andrew Huberman：……在这个比喻中，家具代表细胞或器官，它与另一个生物结合，那么这些变化就需要被复制。因此，想法就是拿出说明书，把所有铅笔和钢笔标记擦掉，把所有使用者添加的小修改擦掉，回到原始的说明书。
Oded Rechavi 博士：对。因为如果你想把说明书带回来，就希望它仍然拥有制造所有家具的全部潜力，而不是被限制为某个房间里已经做过的那些家具。对。
Andrew Huberman：所以，这基本上与获得性特征相反，也就是生物学爱好者所说的、基于谱系的经历；不过这里指的是父母的经历，对吗？在某些方面，我们想消除这些影响，只回到他们提供的基因。
Oded Rechavi 博士：是的，但事情比这复杂。复杂之处在于，我们有一些非常醒目的例子，即使在哺乳动物中，也有部分标记会被保留。经典例子是基因组印记。印记是一个非常有趣的现象。DNA 的运作方式是，你从母亲和父亲那里分别继承每条染色体的一份拷贝。作为人类，你身体的每个细胞中都有每条染色体的两份拷贝。
Andrew Huberman：好。
Oded Rechavi 博士：因此，每个基因都有两份，这些不同版本的基因叫作等位基因。通常认为，一旦进入下一代，你继承的两份拷贝是等价的；它们来自母亲还是父亲并不重要。但有些情况下确实重要。有少数基因叫印记基因，来自母亲还是父亲会影响结果。这是通过表观遗传传递发生的，并不是 DNA 序列改变，而是这些化学修饰在世代之间被保留下来。
Andrew Huberman：我记得，哈佛大学 Catherine Dulac 的精彩研究表明，尤其在大脑中，一些细胞包含来自母亲的完整基因组，另一些包含来自父亲的完整基因组。
Oded Rechavi 博士：而且这种情况可以在一生中切换。她的研究显示，在生命早期，你表达母源拷贝还是父源拷贝，与成熟之后可能不同。
Andrew Huberman：所以父母和孩子都要注意：如果你说“这个孩子更像你”或“更像我”，这种情况可能在一生中发生变化。
Oded Rechavi 博士：嗯。
Andrew Huberman：如果你在思考自己的家族谱系，想知道自己是否“从母亲那里”或“从父亲那里”继承了某种特征，答案当然可能是两者，也可能只有一个。大多数父母应该都会不时在孩子身上看到并这样描述：“这完全像爸爸”或“这完全像妈妈”。
Oded Rechavi 博士：对。但要注意，在这种情况下，环境没有发挥作用。这只是遗传自母亲还是父亲的问题，并不是母亲或父亲经历的某件事影响了孩子。现在的问题是，环境能否改变可遗传物质？理解先天与后天的区别非常重要，但这很容易混淆，也有一点微妙。比如有人会告诉我：“我养马很多年，我知道这匹马有某种性格，它和其他马很不一样，所以这是表观遗传。”不对。它可能只是由遗传决定的。这匹马继承了另一套遗传指令，所以与众不同，不一定涉及表观遗传。表观遗传意味着父母的环境以某种方式改变了孩子。我们必须考虑两个主要屏障，以及什么分子、通过什么方式能够跨过它们。因此，一种可能是确实有数量有限的化学修饰存活下来，大约 10% 左右，这会非常有趣。
Andrew Huberman：这也不是个小数目。
Oded Rechavi 博士：不是小数目，但也许确实如此。
Andrew Huberman：嗯。
Oded Rechavi 博士：也许。这里是一种可能。另一种可能是存在其他机制。就人类而言，如果信息能够传递，究竟是什么在传递、哪种分子承担传递，目前都很不清楚。我们之后会谈到其他生物，在那里情况清楚得多。但在人类以及哺乳动物总体上，有很多环境会改变孩子的例子。是否需要调用表观遗传机制来解释这些现象，仍然不清楚。首先，因为很难把后天养育与后天养育区分开；其次，因为机制本身尚未被理解。这里有一些经典例子。人类历史上，世界不同地方经历过饥荒和饥饿期，比如荷兰、中国和俄罗斯。研究者开展大规模流行病学研究，考察下一代，发现怀孕期间挨饿的女性所生的孩子与其他孩子不同：出生体重不同、葡萄糖敏感性不同，患某些神经系统疾病的概率也更高。这些结果来自非常大规模的研究。
Andrew Huberman：有没有过这样的情况：饥饿、困苦、某种挑战，或者感官挑战、以生存为基础的挑战，最终带来了适应性特征？
Oded Rechavi 博士：在不同生物中有。这可能是权衡的结果，也可能同时带来不利影响。比如我想到两个例子。其中一个是，如果让雄性小鼠或大鼠承受压力——我记不清是哪一种，这是瑞士 ETH 的 Isabelle Mansuy 做的研究——让雄性受压可以有很多方式，我不记得具体做法，可能是让它们与母亲分离、进行社会挫败，或者采取各种其他方法。之后几代的压力水平会更低，焦虑也更少。
Andrew Huberman：所以它们承受压力的阈值更高。
Oded Rechavi 博士：是的。不过我认为它们会出现记忆缺陷和其他代谢问题。
Andrew Huberman：而这可能有利于应对压力。
Oded Rechavi 博士：有可能，确实有可能。
Andrew Huberman：是的。我没有直接证据，但有一些尚在酝酿的想法认为，我们把思想锚定在过去、现在或未来的能力，在某些情境下似乎很有适应性——
Oded Rechavi 博士：嗯。
Andrew Huberman：……但在另一些情境下，它会让我们反复思虑，无法——
Oded Rechavi 博士：对。
Andrew Huberman：……以适应性的方式活在当前挑战中。
Oded Rechavi 博士：另一个例子是尼古丁暴露。我记得这是 UMass 的 Oliver Rando 的研究，如果没记错，这些也不是我的研究。它们可能提高下一代对类似药物暴露的耐受性。有趣的是，这种作用并不特异：你用尼古丁处理它们，下一代不仅对尼古丁更耐受，也可能对其他物质更耐受，我想包括可卡因或——
Andrew Huberman：这对我来说有些道理，因为尼古丁显然会激活胆碱能系统、多巴胺能系统、肾上腺素系统等。你可以想象存在交叉效应，因为可卡因、安非他明等其他药物主要作用于儿茶酚胺，也就是多巴胺和去甲肾上腺素。
Oded Rechavi 博士：如果我记得这项具体研究，他们显示，即使使用拮抗剂阻断尼古丁受体，这种可遗传效应仍会发生。
Andrew Huberman：哇。
Oded Rechavi 博士：所以传递的可能更多是关于外源物清除和肝脏功能的变化，而且作用非常不特异。
Andrew Huberman：我喜欢你今天给出的所有例子，尤其是这个例子。我希望大家能理解，如果你只是在听，我现在正在微笑，因为生物学有时太神秘了。显而易见的机制很少是真正发挥作用的机制。
Oded Rechavi 博士：对。
Andrew Huberman：人们总会问：“为什么？为什么会这样？”我总是说：“我唯一确定的一件事是，设计阶段没人征求过我的意见。”如果有人声称自己参与过设计，你一定要赶紧离开。我——
Oded Rechavi 博士：而且这里可能存在很多权衡，很多权衡。比如，我们以及许多其他人研究过一些效应。这些研究在蠕虫中进行，我们稍后会深入讨论；结果显示，让蠕虫挨饿后，下一代寿命会更长。但这可能与生育力等其他特征之间存在权衡。下一代可能更容易生病，生育能力也更低，却因此活得更久。所以这不一定是件好事。
Andrew Huberman：我不想把你带离主题，因为你现在展开的内容非常精彩。不过你还记得几年前有一件事吗？它最后以悲剧收场。我想那发生在圣迭戈县，当地有一个类似邪教的团体，热衷于永生。他们进行了阉割，男性自行阉割——
Oded Rechavi 博士：哇。
Andrew Huberman：……他们认为保持某种青春期前状态，或回到一种类似青春期前的状态，就能延长寿命。他们认为性行为会限制寿命，这种想法一直在某些更古怪的长寿圈子里流传。他们还剃光头，都穿同样的运动鞋，后来在 Hale-Bopp 彗星经过小镇时集体自杀。
Oded Rechavi 博士：哇。
Andrew Huberman：但这只是许多以某种方式追求永生的邪教中的一个例子。显然，那不是延长生命，而是缩短生命——
Oded Rechavi 博士：嗯。
Andrew Huberman：……不过他们确实以某种通过限制热量摄入来追求永恒生命或类似目标。
Oded Rechavi 博士：对。
Andrew Huberman：没错。这个团体也非常热衷于一种观念：通过限制热量摄入，我们可以活得久得多，而这最终可能确实是真的。我想目前仍有争议。
Oded Rechavi 博士：嗯。
Andrew Huberman：所以才有间歇性禁食之类的所有争论。但我们也知道，如果吃得过多，会缩短寿命，这一点很清楚。我们知道，一个物种中体型较大的成员，寿命通常远短于体型较小的成员——
Oded Rechavi 博士：嗯。
Andrew Huberman：……比如大丹犬和吉娃娃。因此，所有这些说法中似乎都包含一些真相的碎片，但在我看来，真正的问题是：真实机制是什么？为什么会存在这种现象？
Oded Rechavi 博士：对。
Andrew Huberman：而且在生物学中追问“为什么”非常危险，对吗？
§02文稿——第二部分
Oded Rechavi 博士：对，但也非常有趣。说到代谢变化和营养，有很多例子表明，无论是让动物吃得过多还是挨饿，都会影响下一代。有时，影响会根据处理方式不同而相反。我们不在人类或其他哺乳动物中做这类实验，但研究者显示，让母体或父体挨饿或过度进食，会改变下一代的体重、葡萄糖耐受性和繁殖成功率。因此，确实存在某种影响、某种东西被传递，这一点是清楚的。问题是，这有多神奇？是否需要新的生物学和表观遗传学来解释？前面我说的意思是，如果你影响了下一代，并不一定要通过卵细胞或精子，也不一定要涉及表观基因组。你改变了动物发育过程中的代谢，显然就会影响它。比如让怀孕女性挨饿，在那些著名饥荒研究中，胎儿已经在子宫内，直接暴露于环境。因此，这甚至不是可遗传效应，而是胎儿自身受到的直接影响。这非常有趣、很重要，也有很多含义，但它与遗传是分开的。要理解发生了什么，必须把它考虑进去。它不一定需要新的生物学，也不一定需要新的遗传生物学。不仅胚胎受到影响，胚胎在子宫内时已经有了生殖细胞。因此，下一代也直接暴露在其中，未必需要新的生物学来解释，也不一定涉及表观遗传学。
Andrew Huberman：我很清楚，女性胎儿将来会产生、并可能被精子受精的全部卵细胞数量，已经存在于她体内。但男性的精子周期是 60 天，这让我想问：男性胎儿在母亲子宫内发育时，是否已经开始产生精子？还是说，产生精子的只是原始细胞？
Oded Rechavi 博士：我不是这方面的专家，所以不想深入讨论哺乳动物中具体发生在什么时候。
Andrew Huberman：当然，没关系。
Oded Rechavi 博士：但母亲受到的暴露确实也会最终影响父亲一侧的遗传信息传递，也就是影响将来产生精子的父亲。还有很多例子显示，仅仅让父亲承受压力，也会影响他的精子和下一代。如果研究 F2 代，也就是往下数两代，不是孩子而是孙辈，那么这才是真正的表观遗传效应，因为你观察到的影响发生时，下一代从未接触过最初的挑战。我们说通过父系、父亲一侧发生表观遗传传递时，通常要考察两代；通过母系时，则要考察三代，才需要调用真正的表观遗传机制。在哺乳动物中，这方面证据要少得多。有一些或多或少令人信服的例子。这个领域正在发展，方法也在不断改进。现在很多人使用前沿方法，比如体外受精，也就是 IVF，或者胚胎移植，以确保观察到的是可遗传信息而不是环境影响，并且确实通过生殖系传递。这些方法正在被使用。还有一些研究——
Andrew Huberman：你说的是三亲 IVF 吗？他们取母亲的 DNA、父亲的精子，再把母亲的 DNA 放进一个新的细胞质中，还是——
Oded Rechavi 博士：完全不是。只是取精子，把它转移进去，让它与卵子受精。
Andrew Huberman：所以是标准 IVF。
Oded Rechavi 博士：对，标准 IVF。
Andrew Huberman：好。
Oded Rechavi 博士：可以用很多不同方式做，但核心想法是把母亲的环境与遗传因素分开，或把父亲的环境与遗传因素分开，从而控制并区分先天与后天。
Andrew Huberman：环境就变成培养皿。
Oded Rechavi 博士：是的。
Andrew Huberman：对。
Oded Rechavi 博士：所以这个领域正在进步。研究者进行质量更高、重复次数更多、控制更好的实验。有些例子显示影响确实能够传递，但你是否相信它，取决于你问的是谁。很多遗传学家不相信，很多人相信，答案取决于所在的学术群体。这个领域存在强烈阻力，原因很多，有些有道理，有些不那么有道理；这也是科学过程的一部分，因为它在挑战教条。本身就很有意思。如果你问心理学家，许多心理学家相信存在可遗传的创伤之类的现象。人口遗传学家则不太相信。这个问题确实取决于群体。我认为我们正处于一个尚未真正知道这种现象是否发生、发生到什么程度的时间点，需要更大规模的研究。即使是普通的遗传研究，研究复杂特征的遗传基础——基本上任何涉及大脑的特征都很复杂——我们现在也知道需要研究非常非常多的人。因此，大型全基因组关联研究涉及几十万人的样本。还没有人对表观遗传学做过这种规模的实验，而且它复杂得多，因为还要把环境纳入考虑。我甚至不确定我们是否知道该如何设计这样的实验，这极具挑战性。对这一观点的部分抵触来自理论层面，因为存在这些屏障，也因为历史争议。另一方面，人们又非常希望它是真的，因为这会赋予生活某种意义：如果改变自己的生物学就能改变孩子的生物学，那就很有吸引力。所以从心理上，我能理解为什么很多人希望它发生。著名物理学家薛定谔也在 1944 年写过一本重要著作《生命是什么？》。那是在 DNA 双螺旋被发现之前，这本书促使许多物理学家建立分子生物学，极其重要。他谈到了可遗传物质，也谈到了进化。他说，很遗憾，拉马克主义或获得性特征遗传站不住脚，它不会发生。他写道：“这很悲哀或不幸，因为与达尔文主义或自然选择不同，后者很令人沮丧：无论你做什么，下一代都会根据精子和卵子中的指令出生。你无法影响它。当然，你可以给孩子钱和教育，但不能从生物学上影响它。”
Andrew Huberman：出于很多原因，我对伴侣选择很着迷。我们会想，自己想找一个善良的人。顺便说，这至少从数据看似乎是最主要的特征。我们曾邀请 David Buss 来节目，讨论女性如何选择男性以及善良这件事。还有资源潜力，还有外貌，或者——
Oded Rechavi 博士：对。
Andrew Huberman：……男性和女性的审美吸引力，等等。无论是男性与男性、女性与女性，具体情况各不相同，但从生殖角度看，显然涉及精子、卵子和男女之间的结合。因此，我们在选择许多特征；但也许在潜意识中，我们还在选择与活力有关的特征，因为如果与某人生育，可能希望这些特征被传给后代。
Oded Rechavi 博士：我们确实在秀丽隐杆线虫中做过相关研究。我很乐意在我们——
Andrew Huberman：约会和——
Oded Rechavi 博士：线虫的约会。
Andrew Huberman：太棒了。
Oded Rechavi 博士：我们理解其中的机制，稍后或者几分钟后深入线虫时会谈到。但确实，早期人口遗传学为了简化问题、让计算更容易，假设的是随机交配。当然，现实并不是这样，所以问题变复杂了。我们知道，也有研究探讨生物是否能够以某种方式感知免疫相容性之类的特征，不过我对此不确定，也不是这方面的专家，但是——
Andrew Huberman：我也不是，但我的理解是，我们当然熟悉自己会选择的其他特征，比如潜在的养育能力。一个人是否可靠，可能预示着他是否有养育能力，而对——
Oded Rechavi 博士：对。
Andrew Huberman：……也可能预示后代。你可以在这些因素之间建立联系，虽然没有直接证据，但它们似乎非常合乎逻辑：一个善良、可能愿意留下来、诚实的人，以及类似的品质——
Oded Rechavi 博士：对。
Andrew Huberman：……这些联系确实有道理。但一个人还会选择某些我们尚未意识到的生物特征，比如免疫功能或其他形式的强健性，我认为这是生物学中非常迷人的领域。
Oded Rechavi 博士：是的。哺乳动物研究目前大致就处于这个位置。不过还要补充一点：除了 DNA 和压缩 DNA 的蛋白质，也就是组蛋白的化学修饰外，还有其他可能传递信息的机制，包括 RNA 在世代之间的传递。RNA 有不同类型，不只是前面提到的、编码蛋白质制造信息的信使 RNA，还有调节基因表达的其他 RNA。近年来，在哺乳动物研究领域，RNA 作为一种可能在世代间传递信息的分子，也成为中心议题。我认为这就是前沿方向。还有很多东西需要理解和认识，但 RNA 很有潜力做到这一点，我们很快会解释。不过，首先要进入线虫的话题。
Andrew Huberman：感谢你对遗传、RNA 和表观遗传学所作的精彩概述。这基本上是对这个有趣、表面上有些复杂的领域的一次巡览，而你把它大大简化了。进入线虫话题前，我想在 Huberman Lab 播客中留下一个标记：我们接下来要讨论的，是这档播客第一次正式谈所谓的模式生物。我可能偶尔提过某篇果蝇论文，或提过一次关于蜜蜂、咖啡因和花朵偏好的研究，但通常都只是顺带提到，很快就回到人类。我知道许多、也许大多数听众关注的是人类、人类生物学和健康等问题。但我怎么强调模式生物的重要性都不为过，尤其是在细胞的基本功能方面，它们对人类健康研究的启发极其深远。当然可以争论，比如小鼠端粒的研究是否真的在人类中得到同样结果；确实有这类情况。但模式生物一直极其关键，基本上构成了我们对人类健康大部分理解的基础。所以在开始具体谈蠕虫前，你能否向普通听众解释一下什么是模式生物？它们当然不是在做模型，也不是在摆姿势拍照。这个词是什么意思？常见模式生物有哪些？你为什么选择某种蠕虫来研究这些毫无疑问在人类身上也以某种程度存在的迷人问题？
Oded Rechavi 博士：能在这里代表模式生物，我感到非常荣幸，也非常开心。光是这一点就值得了。正如你说的，模式生物极其重要，我们通过它们了解了大量生物学知识。模式生物是指有许多人对其开展研究的生物，因此围绕它形成了一个研究群体。人们会研究许多种生物，但并非每种生物周围都有庞大的研究者群体，能够合力建立各种资源和工具，并积累系统理解。在生物学这段并不算长的历史中，真正的模式生物只有少数几种。我们通过它们了解了生物学的各个方面，包括许多重要的人类疾病。它们包括大肠杆菌、噬菌体，也就是感染细菌的病毒；果蝇；一种叫秀丽隐杆线虫的线虫，这正是我们实验室研究的对象；还有鱼类，也就是斑马鱼。它是一个特定的——
Andrew Huberman：我想它叫 Danio danio，或者类似的名字。
Oded Rechavi 博士：对。
Andrew Huberman：是的。
Oded Rechavi 博士：当然，还有其他模式生物，以及小鼠。
Andrew Huberman：嗯。
Oded Rechavi 博士：还有植物，重要的植物。研究最多的是拟南芥。
Andrew Huberman：对。现在可能少一些了，但还有非人类灵长类，主要是猕猴、绒猴和松鼠猴。
Oded Rechavi 博士：对。我不确定确切定义是什么，但它们属于正在兴起的模式生物。有很多模式生物正在发展，也形成了研究群体，包括我们前面提到的涡虫。这种能再生的扁形虫，是研究再生的好模型。如果我们能长出新的头，那就太不可思议了。我们可以从这些生物身上学习。之所以研究这些动物也能大量了解人类，是因为我们都由同一个祖先进化而来，因此与它们共享许多功能，也共享许多基因。秀丽隐杆线虫……不同模式生物各有优势，能服务于不同研究。有些现象在它们身上更明显，更容易研究。比如学习与记忆最初很大一部分是在一种蜗牛，即海兔身上研究的，因为它的神经元很大，容易观察和研究。
Andrew Huberman：而且，蜗牛确实会学习。
Oded Rechavi 博士：会学习。
Andrew Huberman：对。
Oded Rechavi 博士：我们研究的秀丽隐杆线虫也会学习，尽管它们比其他蠕虫简单得多。研究它们的另一个重要原因当然是可以真正对它们进行实验。我们不能把对这些动物做的事情用于人类。我们可以改变它们的基因，对它们进行各种操作。
Andrew Huberman：有些情况下——抱歉打断一下——我想你会告诉我们，比如秀丽隐杆线虫中某些细胞类型的存在非常固定。你可以观察几条不同的线虫，而研究这个物种的群体已经给每个神经元编号并命名，因此世界两端的两个实验室可以发表关于同一个神经元的论文，知道它们研究的是同一个神经元——
Oded Rechavi 博士：完全正确。
Andrew Huberman：……这在任何哺乳动物模型中都极难做到——
Oded Rechavi 博士：对。
Andrew Huberman：……比如小鼠，当然更不用说人类。这为研究秀丽隐杆线虫等对象带来了巨大优势。
Oded Rechavi 博士：对。秀丽隐杆线虫现在是主角，也是我们研究的对象。它们是线虫、圆形蠕虫，只有 1 毫米长，肉眼看不见，必须在显微镜下观察。
Andrew Huberman：它们在自然界中生活在哪里？
Oded Rechavi 博士：过去人们把它们叫作土壤线虫，但这并不完全正确。它们到处都有，主要生活在腐烂的水果和叶子中。当然也能在土里找到，还能在蜗牛身上发现。它们是自由生活的，不是寄生虫，但要分离出它们，最好的办法是从腐烂水果中寻找。
Andrew Huberman：好。
Oded Rechavi 博士：对。
Andrew Huberman：我喜欢它们不是寄生虫这一点。我是那种一想到寄生虫就有点不舒服的人。
Oded Rechavi 博士：它们确实不是寄生虫。它们很容易处理，因为体型小，也很简单。你只要把它们养在铺有琼脂、含有大肠杆菌的培养皿上；在实验室里，它们就吃大肠杆菌。你可以用小金属挑针把它们挑起来、移动位置、改变它们的基因，对它们做许多操作。它们在神经科学和遗传研究中有很多优势。正如你说的，它们身体中的细胞数量总是固定的。秀丽隐杆线虫身体里永远有 959 个细胞，就这么多。
Andrew Huberman：不是 960 个。
Oded Rechavi 博士：不是。
Andrew Huberman：也不是 958 个。
Oded Rechavi 博士：是 959 个。
Andrew Huberman：嗯。
Oded Rechavi 博士：其中 302 个是神经元，永远是 302 个。现在 Twitter 上还在争论到底是 302 个还是 300 个。我不想惹麻烦。好吧？我认为是 302 个，但我们别继续这个话题了，否则我会惹上麻烦。
Andrew Huberman：那我们可以在这里让所有观点平衡：你说 302 个。你在这个模式生物方面的了解远胜于我，也远胜于我将来可能达到的程度。我说 300 个，这样我们在——
Oded Rechavi 博士：完美。
Andrew Huberman：……秀丽隐杆线虫群体的党派政治方面就平衡了。
Oded Rechavi 博士：完美。
Andrew Huberman：对。
Oded Rechavi 博士：细胞数量总是一样，而且每个神经元都有名字，正如你所说。不仅每个神经元有名字，我们还知道其中许多神经元的功能。有些细胞是感知特定化学物质的感觉神经元。在某些情况下，我们知道某种化学物质只会被一个神经元感知。还有运动神经元、中间神经元，等等。我们知道有多少多巴胺神经元、多少血清素神经元，并且知道它们每一个的名字。不仅如此，我们还知道它们如何相互连接。自 20 世纪 80 年代起，我们就有了它们的连接组图谱，像地铁图一样，告诉我们哪个神经元与哪个神经元通信，而且不同个体基本相同。过去人们认为，基因相同的线虫之间连接完全一样；现在知道存在细微差异，但总体上相同。我们拥有一张可以用来研究的路线图。
Andrew Huberman：所谓的连接组。
Oded Rechavi 博士：连接组。不仅如此，线虫是透明的，所以可以用特定工具直接看到神经元放电。我们可以利用光遗传学激活基因、让基因沉默，就像本播客之前讨论过的那样。对线虫照射不同波长的光，就能让它们前进、后退或产卵。我们有非常强大的工具来操控它们的大脑。此外，我们对线虫的遗传学和基因组也有很好的理解。秀丽隐杆线虫是第一种在人体之前完成基因组测序的动物，当然，细菌更早。我们知道，每条线虫的母体大约会产生 250 个后代，而且这些后代的基因几乎相同。我们也知道如何培养它们：环境非常受控，培养皿里只有细菌。因此，我们很容易把先天与后天区分开。
Andrew Huberman：我经常思考的一件事是世代时间。小鼠虽然不是人，但作为哺乳动物有一些优势。你无法在小鼠身上完成对秀丽隐杆线虫能做的那些精彩实验，但小鼠有一个主要问题：世代时间有点长。让两只小鼠配对、交配，21 天后才能得到一只或一窝小鼠。看起来好像只有 21 天，但如果你是要做项目的研究生或博士后，这可能会让实验周期比秀丽隐杆线虫多出三四年。
Oded Rechavi 博士：完全正确。这是主要优势之一。秀丽隐杆线虫的世代时间是 3 天，3 天。所以一个博士项目期间可以研究数百代线虫。这很重要。不仅如此，每条线虫都会产生数百个基因相同的后代，因此实验可以拥有很好的统计能力。
Andrew Huberman：线虫大概不介意住在这些琼脂培养皿上，吃着大肠杆菌——
Oded Rechavi 博士：这就是好日子。
Andrew Huberman：……至于小鼠是不是这样——当然，我支持经过良好控制、并且有监督的动物研究。我认为这对开发治疗人类疾病的疗法是必要的。但当你面对生活在远离自然环境中的哺乳动物时，总会有点不忍直视，想赶紧离开。
Oded Rechavi 博士：对。
Andrew Huberman：如果我不承认这件事过一段时间会影响你，那就是在撒谎；如果它完全不影响你，你可能也该稍微想想自己的心理状态。
Oded Rechavi 博士：对。我也认为这项研究很重要，但对我来说研究线虫容易得多，不必为此感到难过。
Andrew Huberman：是的，它们很开心。
Oded Rechavi 博士：它们很开心。而且如果一条线虫死了，对人类来说没有另一种更敏感动物死亡那么痛苦。
Andrew Huberman：是的，我认为如此。我同意。
Oded Rechavi 博士：所以，研究秀丽隐杆线虫有许多优势。而且现在，在这种线虫中我们有非常清楚、直接的证据，证明获得性特征能够遗传。证据强到几乎没有表观遗传领域的人会反对。
Andrew Huberman：这在很大程度上要感谢你和你的工作。你能告诉我们，你在秀丽隐杆线虫上做的第一个实验是什么？它如何让你确认获得性特征确实会遗传？当然，最好的实验和实验者总是试图证伪自己的假设；当假设在所有控制实验、反复质疑和自我反驳的尝试下仍然成立——
Oded Rechavi 博士：嗯。
Andrew Huberman：……那才算胜利。但我们必须谨慎地享受这种胜利，因为人总是倾向于希望自己的假设为真。那么，哪一个实验让你第一次确信获得性特征遗传是真实的？
Oded Rechavi 博士：我做的第一个实验是在博士后阶段，与哥伦比亚大学的 Oliver Hobert 合作。我们想测试，线虫是否能在多代、跨代地产生对病毒的抵抗力。
Andrew Huberman：哇，这个话题非常切合当下。
Oded Rechavi 博士：是的，现在仍然相关。这些线虫没有像我们一样专门的免疫细胞，没有 T 细胞或 B 细胞。它们利用 RNA 非常有效地抵御病毒。事实上，我们开始实验时，还没有发现任何已知的能自然感染秀丽隐杆线虫的病毒，这很惊人，因为正如我们现在都经历过的，病毒非常善于感染。线虫之所以能抵御病毒，是因为一些能够摧毁病毒的短 RNA 分子，它们叫小 RNA。解释我的实验前，我们需要先谈谈它们。2006 年，两位研究秀丽隐杆线虫的研究者 Andrew Fire 和 Craig Mello 因展示一种通过小 RNA 调控基因的机制而获得诺贝尔奖。他们证明，如果把双链 RNA 分子注入线虫体内，它们会关闭与该 RNA 序列匹配的基因。
Andrew Huberman：这有点像从宜家手册里取出制作咖啡桌的具体说明，把它的副本插入书里；这样做会阻止——相当于把原来的那一页擦掉。
Oded Rechavi 博士：这是很好的解释。他们发现，双链 RNA，也就是由两条链组成的 RNA，会启动这一反应，继而产生小 RNA 分子。真正找到信使 RNA、导致它被破坏并沉默，使最终无法产生蛋白质的，正是这些小 RNA。由于后来发现这种机制在包括人类在内的许多生物中都保守存在，他们因此获得诺贝尔奖。那是 2006 年，论文发表于 1998 年。现在也有利用这一机制治疗人类的药物。
Andrew Huberman：我插一句：这不仅是一个相对新近且极其重要的发现，Andy Fire 和 Craig Mello 还是非常友善的人。
Oded Rechavi 博士：对。
Andrew Huberman：他们碰巧就是很友善的人。而且 Craig Mello 还是一位出色的——我想他是风筝冲浪者。
Oded Rechavi 博士：嗯。
Andrew Huberman：我唯一一次和他面对面见面是在一次会议上，当时他有一只黑眼圈。我想：“好吧，他可能还是个拳击手之类的。”后来才知道，那是他风筝冲浪造成的。所以科学家其实也会做实验室之外的事情，诺贝尔奖得主也一样。好了，你继续吧。谢谢你允许我插话。
Oded Rechavi 博士：是的，他们是不可思议的科学家。许多生物中也有研究这种机制如何运作的工作。它叫 RNA 干扰，也就是 RNA 最终干扰基因的表达和功能。它也叫基因沉默，因为这些 RNA 会促使基因保持沉默。基因不再表达，功能也不再呈现。早在他们发表的第一篇相关论文中，他们展示双链 RNA 会导致对照基因沉默时，就发现了两个重要现象。其中之一是，把双链 RNA 注入线虫后，作用不只出现在被注射的细胞或组织中，而是遍布线虫全身，会扩散。
Andrew Huberman：嗯。
Oded Rechavi 博士：具体是什么在扩散当时并不完全清楚，但它确实在扩散。你能看到全身的沉默现象，包括生殖细胞。因此，即使只把双链 RNA 注入体细胞，甚至注入头部，也会在生殖细胞和下一代中看到影响，也就是 F1 代、孩子。这是非常清楚的遗传证据。不过，在最初研究中，这只有一代。后来人们还发现，这会立刻让你想起我讲过的涡虫：可以让线虫吃产生这种双链 RNA 的细菌，基因沉默会从摄入地点、也就是吃下细菌的肠道，移动到身体其他部位以及下一代。之前我讲 McConnell 对涡虫所做的同类相食实验时，你还可能觉得不可思议；现在你看到这种事确实会发生，而且完全没有争议。世界各地的秀丽隐杆线虫生物学家每天都在例行进行这种操作。它已经被复现了上百万次。不仅如此，你也可以给涡虫这类其他蠕虫喂 RNA：把 RNA 放进切碎的肝脏里，让它们吃下去，同样会使全身基因沉默。
Andrew Huberman：太疯狂了。
Oded Rechavi 博士：这就是我们日常做的事情。我们用这种技术观察基因的功能。如果想知道某个基因是否对某种行为或某项功能重要，研究方法就是中和基因活性：把与该基因序列匹配的双链 RNA 引入线虫，让它导致基因沉默，从而关闭该基因的活动。如果随后某种效应消失，我们就知道这个基因参与了该功能。我们也不会只检查一条线虫，所以会给母体喂双链 RNA，再检查它的所有后代，这样就能获得数百甚至数千条线虫的统计数据。因此，这是经过验证、完全没有争议而且非常常规的方法。
Andrew Huberman：能不能说，McConnell 把线虫搅碎——这是非常有画面感的实验——再喂给其他涡虫的实验，确实可以用双链 RNA 和 RNA 干扰来解释？
Oded Rechavi 博士：有可能。
Andrew Huberman：对。
Oded Rechavi 博士：但目前还没有这样做过。
Andrew Huberman：嗯。
Oded Rechavi 博士：我们实验室现在正与其他实验室合作研究这个问题。
Andrew Huberman：太棒了。
Oded Rechavi 博士：但研究还没有发表。没错，这可能是解释。不过，Fire 和 Mello 做的是这些人工双链 RNA 实验；我开始研究时想知道，除了人工双链 RNA，某些自然特征是否也能因为 RNA、因为小 RNA 而跨代传递。
Andrew Huberman：对。因为把 RNA 干扰，或者说短干扰 RNA 注入体内，或让线虫处在抑制性 RNA 非常丰富的环境中，作为一种实验操作，与线虫经历某件事后把获得性特征传给后代，是完全不同的。
Oded Rechavi 博士：这只是——
Andrew Huberman：在我看来，两者完全不是一回事。
Oded Rechavi 博士：这只是更——
Andrew Huberman：因为前者是极端操控，用来说明一个底层原理。
Oded Rechavi 博士：嗯。
Andrew Huberman：后者则是在理论上自然发生于世代传递过程中的事情。
Oded Rechavi 博士：我们是从较不人工的方式走向更人工的方式。和模式生物一样，越人工，优势在于越容易确定自己做了什么：只引入一个因素，然后追踪结果。这始终是一种权衡。我在 Oliver 的实验室做的工作，是观察线虫抵御病毒的能力是否部分来自它们以 RNA 分子、抑制性 RNA 分子的形式，把信息传递给下一代。此前已经有人证明，秀丽隐杆线虫利用小 RNA 机制抵抗病毒。这很可能就是小 RNA 最初进化出来的原因：清除病毒和其他寄生性基因组元素，是对抗它们的一种机制。我做的实验非常简单：我让线虫感染一种病毒。过去已有研究显示，线虫会摧毁病毒。我们用荧光病毒非常清楚地展示了这一点：如果病毒成功复制，线虫就变成绿色；如果病毒被摧毁，线虫就保持黑色。这是非常简单、清晰的二元读出。你不需要观察线虫并问它感觉好不好，只要看有没有绿光。
Andrew Huberman：二元反应。
Oded Rechavi 博士：对。
Andrew Huberman：是的。
Oded Rechavi 博士：我们让线虫感染荧光病毒，它们会摧毁病毒，这过去也有人做过。但接着，我们让这些线虫的后代失去制造小 RNA 的机制，所以它们从一开始就不能自行制造小 RNA，因为缺少制造小 RNA 所需的基因。然后我们问：如果让这些线虫感染病毒，会发生什么？它们会变绿还是保持黑色？它们无法制造自己的小 RNA，不能自行保护自己。它们保持黑色、阻止病毒复制的唯一方式，就是从父母那里继承小 RNA，而事实正是如此。所有后代都保持黑色，尽管它们没有制造小 RNA 所需的基因；它们会使病毒沉默，而且这种效应还会持续到更多世代。
Andrew Huberman：所以，亲代线虫实际上把某种东西放进了后代的遗传指令中，使后代在面对与父母相同的事情时获得某种优势。
Oded Rechavi 博士：对。
Andrew Huberman：也就是说，如果后代将来遇到父母遇到过的同一种情况，它们就会有优势。
Oded Rechavi 博士：对，而且我们知道这种优势具体是什么。与病毒基因组匹配的小 RNA，可以在下一代直接把病毒切碎。我们能在后代中识别这些小 RNA，也就是抑制性 RNA，尽管后代没有制造它们的机制，只是因为继承了它们。我们可以通过测序，也就是 RNA 测序来识别；它类似 DNA 测序，能够得到 RNA 分子的实际序列。我们看到这些序列与病毒对应，而且只有在亲代感染过该病毒时，后代才会继承这些小 RNA。
Andrew Huberman：所以这里存在特异性。
Oded Rechavi 博士：存在特异性。
Andrew Huberman：对。它不是某种一般性的韧性被传下去。
Oded Rechavi 博士：对。
Andrew Huberman：我必须小心，不要做出错误的类比，也承认接下来要肯定说的内容不可能完全准确。但哺乳动物中有个类比：如果一代承受压力，他们的后代有时可能拥有更高的压力阈值、更强的抗压能力。我能想象这为什么有优势：父母生活艰难，生下孩子后，希望孩子有更高的压力阈值，因为压力会抑制繁殖，等等。我总是说，归根结底，进化关注的是后代而不是父母。几乎每个物种似乎都希望繁衍更多自己，并以某种方式保护幼崽，无论通过先天还是后天。这是一种基于先天的幼崽保护。能否说，在哺乳动物压力韧性传递的实验中，这可能由 RNA 介导，或许为糖皮质激素的产生设定了新的阈值？我是在推测，也要强调这只是推测，但这是有理由的。因为对听到线虫研究的人来说，你已经很好地说明了模式生物为什么重要；思考这种机制可能如何在人类世代之间运作，我认为是合理的。
Oded Rechavi 博士：对。在哺乳动物中，RNA 和小 RNA 现在也确实是传递压力保护或有害影响的主要候选机制。也许是 RNA 在做这件事。不过，线虫中的 RNA 还有一个我们尚不知道在哺乳动物中是否存在的技巧。这是我们在那篇论文、第一篇论文中展示的关键现象。
Andrew Huberman：是什么？
Oded Rechavi 博士：我描述的这种通过 RNA 传递抗病毒能力的效应，不只影响下一代，还会影响之后的多个世代。
Andrew Huberman：所以它会继续传下去。
Oded Rechavi 博士：会传下去。你得问自己，它为什么没有被稀释？因为每条线虫会产生 250 个后代，所以数量会被稀释 250 倍；如果某种东西连续四代都被稀释，就是 250 乘以 250……四代之后，相当于稀释了 40 亿倍，完全像顺势疗法一样，不可能还有效，根本什么都不剩。
Andrew Huberman：嗯。
Oded Rechavi 博士：线虫的秘密是，它们拥有一种机制，可以在每一代放大小 RNA。这叫 RNA 依赖的 RNA 聚合酶。它是一种复合体，利用 RNA 去寻找目标，一旦找到信使 RNA，就制造大量、非常多的小 RNA，因此不会被稀释，而会继续传给——
Andrew Huberman：嗯。
Oded Rechavi 博士：……之后的世代。
Andrew Huberman：嗯。
Oded Rechavi 博士：这就是诀窍。后来我们还找到了调节效应持续时间的基因。起初我们问，为什么它不会在一代后停止？现在则要问，为什么它不会永远持续？它确实不会。通常我们看到，不只是抗病毒能力，其他特征的反应也会持续几代，约三到五代。我们找到了像时钟一样发挥作用、控制遗传持续时间的基因。
Andrew Huberman：那是什么类型的基因？
Oded Rechavi 博士：我们把它们叫作 MOTEC 基因。MOTEC，不知道你的希伯来语怎么样，但 MOTEC 的意思是——
Andrew Huberman：不太好。
Oded Rechavi 博士：……希伯来语里的“亲爱的”，但它也是 Modified Transgenerational Epigenetic Kinetics 的缩写，即“修饰后的跨代表观遗传动力学”。有不同类型的这类基因，其中一些基因如果发生突变、功能被破坏，效应就会稳定地传递数百代，永远不会停止。因为这些基因的作用是阻止遗传效应无限延续。你不希望某种东西永远延续，否则它最终就不再适合父母所处的环境，后代会为错误的事情做准备。所以这很重要。它们是什么基因？我们研究过一个叫 ME2 的基因，它实际上参与压缩 DNA 的蛋白质的甲基化。但还有其他基因会影响小 RNA 的生成。
Andrew Huberman：是否有某种机制控制传递持续的时间，使它与生物体的寿命合理地联系起来？比如，我认识我的祖父母，也见过他们；我从未见过曾祖父母，更不可能见过高祖父母。我可以想象，曾祖父母或高祖父母经历过某些事情，这些事情传给了他们的孩子，也许又传给孩子的孩子。但考虑到人类通常活在 0 到 100 岁之间，现在一般是 80 岁左右，对吧？这是大致的典型寿命吗？
Oded Rechavi 博士：嗯。
Andrew Huberman：如果让我来设计这个系统，而且我再次强调，设计阶段没人征求过我的意见，我会希望一种适应性特征传递两代。因为考虑到我们物种的寿命，再考虑现在的世界与上个世纪初相比已经不同，压力源不同，生活环境也不同，我会希望传给后代的东西能够很好地覆盖未来 100 年，也许 200 年；但我完全不知道 300 年后的世界会是什么样。你觉得这说得通吗？
Oded Rechavi 博士：嗯。
Andrew Huberman：我想传给后代的特征，基本上可以对未来一百年做出不错的押注，也许两百年也可以，但三百年后的世界我完全无法预测。我的意思有道理吗？
Oded Rechavi 博士：很有道理。针对这个问题，我们需要谈两件事。首先，你可以想象，线虫通常遗传三到五代，是因为这与环境中发生过的事情有关。比如，我们还显示过，让线虫挨饿会影响下一代，而且同样会持续几代。
Andrew Huberman：这本身就很惊人，对吗？我想特别强调一下。你可以把下一代想象成获得了一种基因版本的提醒：“孩子们，小心，但我会在你们的基因组中多放一份午餐包，以防你们挨饿。”但这也意味着，如果你们将来有孩子——
Oded Rechavi 博士：对，所以——
Andrew Huberman：……他们也会拥有它。
Oded Rechavi 博士：是的，但我必须先声明，我们并不知道这一定是适应性的，也可能是损伤。正如我说过的，让线虫挨饿后，下一代活得更久，但这可能是以生育力或其他特征为代价。其他实验室在我们的工作之后也显示，让线虫挨饿，下一代对更严重的饥饿也更有抵抗力。那不是我们的研究，但听起来具有适应性。
Andrew Huberman：嗯。
Oded Rechavi 博士：但每当谈到适应，都必须放在进化背景下理解。有人说过一句名言：“除非放在进化的视角下，否则生物学没有任何意义。”如果不做实验室进化实验，直接观察谁会胜出、继承了该特征的个体还是没有继承的个体、谁最终占据主导，就很难说它是不是适应性的。至于反应持续多久，它可能确实被设置为适合某种情境。比如饥饿：线虫会在饥饿期和食物充足期之间转换。假设它们找到一个苹果，几代线虫会消耗这个苹果，然后又会挨饿一段时间。也许这正是它们吃完一个苹果所需的世代数；也可能高温还会引起其他反应。在线虫处于较高温度下培养时，它们的后代会不同，交配方式也会改变。这就是我之前提到的现象。
Andrew Huberman：我们会回到这个问题——
Oded Rechavi 博士：对。
Andrew Huberman：……因为它与冷暴露有关——
Oded Rechavi 博士：对。
Andrew Huberman：……很多听众都对此感兴趣。
Oded Rechavi 博士：它也许与一年中的周期存在某种关联。但说实话，我不知道。正如我说的，我们是从更人工的情况走向更不人工的情况。双链 RNA，也就是合成 RNA，是最人工的；饥饿更自然，但不是现实世界中的饥饿，不是在真实苹果上发生的饥饿。实验环境只是有或没有大肠杆菌的培养皿，不是一棵暴露在各种自然因素中的苹果树，也没有其他线虫、细菌和各种复杂因素。越接近自然，我们可能会看到不同的遗传效应持续时间，只是实验也会更难控制、更难进行。
Andrew Huberman：嗯。
Oded Rechavi 博士：再说到人类，怀疑者或批评者认为这种现象不会在人类中发生，部分理由是线虫的世代时间只有三天。父母环境与孩子环境相同的机会很高，因为环境没有足够时间改变，而且线虫很小，不能移动很远。植物中有很多表观遗传传递的例子，这是一个成熟领域，有非常确凿的获得性特征遗传证据。关于表观遗传传递，我会更谨慎；“获得性特征遗传”这个词负担更重，但植物中也确实会发生。植物是固着生物，不能逃走，所以环境更加稳定。
Andrew Huberman：我想到了一个以前听过的简单例子，但请告诉我是否错了。
Oded Rechavi 博士：嗯。
Andrew Huberman：比如某种植物原本长出直的、也许略微弯曲的茎。它暴露在某种环境中，为了获得足够阳光和其他营养，可能需要长成螺旋形，而螺旋形可以遗传好几代。
Oded Rechavi 博士：对，这个例子我不了解，但也许——
Andrew Huberman：类似这样的事情。
Oded Rechavi 博士：也许——
Andrew Huberman：会有人告诉我们……相信我，关于播客和 YouTube，我们知道的一件事就是一定有人会在评论区告诉我们。请尽管指出，我们欢迎这样做。
Oded Rechavi 博士：对。但植物中的表观遗传传递研究有很长历史，其中有设计出色、控制严格的研究，表明这种现象在植物中确实存在，这一点非常清楚。至于人类，你可以说，也许我的孩子会去另一个大陆生活，每天都用电脑，什么都不同，所以没有必要让他们为我经历过的困难做准备。不过在我看来，这种论点经常出现，却不是最好的论点，因为要看你观察的尺度。比如，我不是说人类确实存在这种遗传，但我们一直会接触同样的病原体和病毒，所以也许为这些风险做准备仍然有价值。
Andrew Huberman：对。
Oded Rechavi 博士：我再次强调，我不是说它确实发生，而是说这取决于观察的尺度。
Andrew Huberman：你的解释非常合理，我也想承认那些批评者的观点，无论他们是谁。我有一个优势：我并不在这个确切领域工作，所以现在可以坦然地与批评者正面讨论，至少就压力或奖赏带来的反应、适应性或不适应性特征的遗传而言。你之前谈到过尼古丁。
Oded Rechavi 博士：嗯。
Andrew Huberman：不同药物反应的传递并不特异于尼古丁。它似乎是某种更一般的信息传递，涉及对尼古丁中的化学物质以及其他药物的反应。我一直对人们说“我们的压力系统是为了让我们躲避狮子和剑齿虎而设计的”这句话既烦恼又觉得有点好笑。当然，压力系统的特点是会泛化。如果我收到一条令人不安的短信，或者夜里去卫生间时突然看到走廊里有个我不认识的黑影，这两种情况都会触发同一种一般性反应：大脑和身体释放肾上腺素，眼睛的光学状态改变，心率加快。压力从设计上就是一般性的。因此可以想象，压力韧性的传递，或不适应性压力反应的传递，也会具有一定的一般性，而且整体上可能有利。奖赏系统也是如此。我们基本上有一两个奖赏化学系统：阿片系统和大麻素系统，但很大程度上，期待和奖赏由多巴胺回路控制。孩子期待一支冰淇淋时的奖赏，与他们进入生育年龄、期待与伴侣生育孩子时重新利用的，是同一套神经回路，只要他们确实想这么做，多巴胺系统就会参与。所以冰淇淋、性、对天气的压力、对饥荒的压力，这些更具模式性的系统，尤其是神经系统中的这些生物学机制，从某种意义上说肯定是一般性的。因此我不认为需要极高的特异性。不是说 COVID 刚刚发生了，就会传递一种针对 COVID-19 的韧性。我认为，如果这种传递确实发生，那么传下去的更可能是对病毒总体的某种韧性，那会有优势。
Oded Rechavi 博士：对，我同意。这就引出了一个问题：遗传传递的带宽是多少？它可以多具体，具体到什么程度才有意义？在秀丽隐杆线虫中，通过 RNA 的传递，反应可以非常具体，因为 RNA 只对序列特异。它们会下调并控制某个特定基因。但在其他情况下，反应可能非常一般。谈到记忆遗传时，这个问题尤其有趣，因为这是我们能想象的最有意思的事情。某种大脑活动能否传递，至少在线虫中能否传递？我已经多次声明，在哺乳动物中我们不知道，时间会给出答案；在线虫中我们知道得多得多。线虫能传递大脑活动吗？它们有足够的特异性做到这一点吗？在回答前先说，我们这些年已经了解了很多 RNA 如何在不同世代之间运输的机制。我们知道有些基因专门负责这一过程；线虫本身可能完全正常，只是没有把 RNA 传给下一代的能力。我们知道有些基因会让反应变长或变短，也知道有些基因阻止 RNA 在不同组织之间传递，还有些基因负责产生某些小 RNA。因此我们已经知道很多。接着问题就来了：记忆能否在世代之间传递？首先，我们需要定义记忆。最宽泛的定义，是你的行为因过去发生的事情，或因你的历史而改变；也可以是你的反应因过去发生的事情而改变。更有趣的当然是讨论编码在大脑中的记忆，因为大脑能够保存更加具体、更加复杂的记忆。任何能够把 RNA 传给下一代并影响下一代的组织都很有意思，肠道、肌肉，什么都包括。但大脑能够综合环境和内部状态的信息，还能向前思考。最有挑衅性的说法是，你可以在综合许多因素后，通过大脑规划下一代的某种命运，而这一切都不需要——
Andrew Huberman：不需要和他们说话。
Oded Rechavi 博士：对，不需要说话。
Andrew Huberman：所以我们又回到了说明书。就像根据自己的经历，把某种东西写进说明书。
Oded Rechavi 博士：对。这能发生吗？带宽是多少？我们能传递具体内容吗？我同意你的想法：我猜能够传递的也许是某种一般性敏感性，当然我可能错了。可以把它类比为是否处于炎症状态、对病原体高度敏感、过度警觉，类似这样。但它也可能非常具体。我们必须理解，大脑使用的语言与遗传使用的语言不同。通常我们认为，大脑把信息保存在突触，也就是不同神经元之间的连接中。学习某件事时，一些连接变强，另一些变弱，神经系统被重新布线。大脑中的信息是突触性的，存在于连接之中；另一方面，任何形式的可遗传信息都必须经过一个细胞的瓶颈，也就是受精卵，因为我们都从一个细胞开始。信息不可能存在于连接中，因为这个细胞独自存在，还没有与其他细胞的连接。因此，可遗传信息必须是分子性的，必须存在于这一个细胞内部。问题就是：能否把突触和脑内连接的三维结构信息，也就是大脑结构中的信息，转换成可遗传的分子形式？
Andrew Huberman：这是一个极其重要且深刻的问题，让我想到别人曾经告诉我的一件事。我一听就觉得显而易见，但它对我理解生物学非常重要：地图只是把一组点转换成另一组点，对吗？世界地图本质上就是把已经画出的建筑、海岸线以及州与州之间的分界，转移到电子地图或一张纸上。听起来太明显了，像是在问“这有什么好说的”，但我想确保大家理解你真正讨论的内容。假设这是一段记忆，而我对童年电话号码有非常清晰的记忆。那个电话号码现在已经不存在了。
Oded Rechavi 博士：嗯。
Andrew Huberman：我不会把它说出来，因为可能有人会因反复来电而恼火。但不管怎样，我记得它。它完全没有用，却以神经元之间的一系列连接形式存在于我的新皮层、海马体或某个地方，这些连接位于你所说的突触位置。我的孙辈会知道那个电话号码吗？他们没有任何理由——
Oded Rechavi 博士：完全不会。
Andrew Huberman：不会，对吧？我的孩子会知道吗？除非存在某种适应性理由或其他理由，让他们需要知道它，也就是获得性特征发生了传递。你的意思是，要让这件事发生，就必须把神经回路，也就是与这个号码有关、承载这个号码信息的 A、B、C、D 神经元的具体连接，转换成 DNA 中的核苷酸序列、甲基化模式，或者更可能是 RNA 中的形式。因此，这是把物理空间中的一组点转换、翻译成遗传空间中的一组点。
Oded Rechavi 博士：对。
Andrew Huberman：这样说得通吗……
Oded Rechavi 博士：对，而一旦这种情况发生，我们会遇到很多问题。首先，我们不知道如何在两种不同语言之间进行转换：大脑的语言与遗传的语言。我们不知道这样的机制。其次，下一代如果不是蠕虫而是哺乳动物，就会有不同的大脑。即使它在基因上与父母相同，大脑的布线和具体神经回路也会不同。双胞胎也是如此。它总会不同，因为这部分取决于随机性，也取决于环境，即使拥有相同的遗传指令。因此，假设你有某种奇迹般的机制，把三维信息转换成遗传语言，下一代还必须再次把它转换回大脑，而且那个大脑已经不同了。这听起来极不可能。
Andrew Huberman：嗯。
Oded Rechavi 博士：好？我现在是在耍一个小花招。因为——
Andrew Huberman：我相信你。
Oded Rechavi 博士：好。但——
Andrew Huberman：我很容易被忽悠，所以这很好。
Oded Rechavi 博士：但如果事情确实需要这样发生，在我看来，它永远不可能发生。这意味着，我仍然认为有些记忆无法跨代传递；问题很复杂，而你从环境中学到的、带有偶然性的事情不可能传递。我们的听众没有一个人的孩子会记住这段对话，绝不可能。除非他们——
Andrew Huberman：除非他们和孩子一起听。
Oded Rechavi 博士：……并且写下一张小纸条。
Andrew Huberman：有些家庭或父母告诉我，他们会和孩子一起听。
Oded Rechavi 博士：对。但它不可能传递，因为这属于随机内容，而这些连接也是偶然的。这似乎限制了能够传递的内容。另一方面，某些更一般的东西也许可以传下去。像刚才这种具体内容，我怀疑不行。不过，你仍然可以想象，某些非常具体的经历、某些非常具体的记忆，可能在学习之后从大脑传给下一代。我举一个例子。你可以教会线虫一些简单的世界知识，尽管它们只有 302 个神经元。比如，选择一种线虫喜欢的气味。线虫有数千种气味受体，能识别许多分子，可以闻到这些分子，从而寻找食物或躲避敌人。你可以把它们喜欢的气味与某件坏事，比如饥饿，配对，之后线虫就会学会不喜欢这种气味。我们不知道这种学习是否一定涉及改变突触强度。这是一种可能，但也不一定。也可能只是移除了这种气味的特定受体，于是线虫不再拥有这个受体，不再闻到、也不再喜欢该气味。这种变化也许可以传给下一代，虽然还没有人令人信服地证明，因为只需要一种控制这个特定受体的 RNA。
Andrew Huberman：嗯。
§03文稿——第三部分
Oded Rechavi 博士：这是可能的。有人在哺乳动物中展示过类似现象，但不是在秀丽隐杆线虫中。他们说，动物学会某件事后，下一代某个特定受体会发生甲基化或改变，从而传递这种反应。它可能是真的。但还必须证明——目前证据还不够令人信服——信息究竟如何从大脑传到生殖细胞，又如何在下一代从生殖细胞回到大脑，让那个受体在需要的位置发挥作用。这是一个挑战，也是当前领域的状态：需要证明这一点。我们在秀丽隐杆线虫中展示过，大脑可以借助小 RNA 与下一代沟通，并改变行为，而且不需要在两种语言之间进行翻译。机制很简单。我们发现，如果只改变一条线虫大脑中小 RNA 的生成，下一代的行为就会不同，即使没有动它们的大脑。这是我们 2019 年发表在《Cell》上的一篇论文。我们只操控线虫大脑中内源性、天然 RNA 的生成，这些 RNA 本来就会产生，我们只是改变了它们的数量；这样就改变了下一代线虫寻找食物的能力。而且不仅影响一代，还会影响三代之后。机制是：干扰大脑中小 RNA 的生成，最终会影响生殖系中一个基因的表达。这个基因叫 SAGE 2。我不知道它具体如何运作，但我们可以做各种控制实验，操控该基因的活性，看到这也会影响行为。这个基因在生殖细胞中发挥作用。信息需要从大脑到生殖细胞，但不需要再从生殖细胞回到大脑才能影响行为。我们知道这是真正的表观遗传效应，因为它会持续多代，也因为它需要在世代之间转移 RNA 的机制。如果没有那个在物理上携带 RNA 跨代传递的蛋白质，现象就不会发生。
Andrew Huberman：所以一定是 RNA。
Oded Rechavi 博士：一定是 RNA。
Andrew Huberman：而且——
Oded Rechavi 博士：我们也能找到下一代中发生变化的 RNA。我们会对下一代实际变化的 RNA 进行测序。
Andrew Huberman：你提到不知道 SAGE 这个基因做什么。
Oded Rechavi 博士：嗯。
Andrew Huberman：但我们能否合理假设，它在神经系统中发挥某种作用？还是这一点也不清楚？
Oded Rechavi 博士：有可能。但我们有理由相信，或者有实验显示，尽管也可能有其他解释，它在生殖系中发挥作用。你可能会问，只改变生殖细胞怎么能影响行为？
Andrew Huberman：它一定要以非常具体的方式改变生殖细胞，因为大家可能记得，生殖系和生殖细胞保存着可遗传信息。不过可以想象，它会调节某种感觉或觅食系统的增益，或者更准确地说，调节其敏感性。
Oded Rechavi 博士：对。有趣的是，这种作用也可能非常不特异。改变生殖细胞、改变精子和卵子，却改变了行为，听起来很奇怪。但想想就很简单：如果给狗做绝育，它的行为会不同，对吗？
Andrew Huberman：很遗憾，是的。我给我的狗做过绝育，后来不得不给它进行睾酮治疗，之后它又恢复了。
Oded Rechavi 博士：对。
Andrew Huberman：顺便一提。
Oded Rechavi 博士：没错。这是因为生殖细胞通过分泌某些化学物质，以许多方式影响体细胞，包括大脑；而且其他细胞都是从生殖细胞发育来的。因此，一些信息可能在发育过程中传递，或者生殖细胞的变化会改变发育过程。比如在哺乳动物中，对可遗传信息如何传递的一种解释是，它只是在发育非常早期影响了某个环节。我告诉过你，线虫遗传的秘密在于，它们一直能够放大这些小 RNA，这正是让效应持续、避免稀释的机制。我们不知道哺乳动物有这种放大机制，所以会问：一点 RNA 或其他物质如果不能放大，怎么能影响整个生物体？可能只是在刚开始、只有几个细胞时扰动了某个过程，甚至扰动了妊娠期间发育的胎盘，之后就把整个系统推离了原轨道，从而导致代谢等方面的问题。这就是健康与疾病的发育起源思想，许多功能都在发育早期形成。
Andrew Huberman：你提出了许多极其有趣的方面。我想问其中一点，如果会让我们偏离主题太远，也可以留到未来节目。你刚才说，生殖细胞在男性身上是精子，在女性身上是卵子。这些细胞以及它们所处的环境有一点也许并非巧合：它们包含传给后代的遗传信息，这一点你已经解释过；但它们也生活在一个富含激素的区域，这些激素会被分泌出来，通过所谓的内分泌信号与其他细胞沟通，不只作用于细胞表面的受体，还能进入这些细胞的基因组，修饰这些细胞。换句话说，生殖细胞的微环境，也就是睾丸和卵巢，包含大量信息，不仅影响传给下一代的内容，也影响你所说的整个身体的体细胞。它们在告诉身体的体细胞该做什么、变成什么。最好的例子就是青春期。青春期可能是人生中变化和老化速度最大的阶段之一。孩子经历青春期后会变成完全不同的人：看世界不同，思考方式也不同。这不只是毛发、下颌、喉结、乳房等生长变化，而是同一个微环境中、包含 DNA 的细胞所带来的体细胞转型。
Oded Rechavi 博士：这样想就很清楚了：只影响生殖细胞，也能影响整个身体。在秀丽隐杆线虫中，有实验非常清楚地证明了这一点。例如，只要阻止线虫产生精子，它们的嗅觉能力就会改变。这些是其他人做的实验，而嗅觉显然是大脑功能。
Andrew Huberman：嗯。对绝育的狗来说，你不只是消除了把 DNA 信息传给下一代的可能，也限制了——
Oded Rechavi 博士：另一种性格。
Andrew Huberman：对，毫无疑问。我的斗牛犬 Costello 在绝育后发生了变化。它是一条很棒的狗，但后来出现了一些健康问题。每隔一天补充少量睾酮，从根本上改变了它，而且是往更好的方向变化，恢复成我早期见过的某个版本，同时又是同一条狗的另一种版本。当然，它没有对所有东西都做出骑跨动作，可能偶尔对膝盖做一下，对象是某些我不想说名字的人。但很清楚，激素不是简单地把一个系统的信号放大，而是在实际改变这个系统。
Oded Rechavi 博士：嗯。
Andrew Huberman：总之我只是想强调这一点。谢谢你容忍我的插话。现在如果可以，我们继续沿着原来的方向，因为我想确保一定谈到：关于后代性别选择的信息如何传递。
Oded Rechavi 博士：这些线虫是雌雄同体，也就是说它们同时产生精子和卵子。不过也有雄性，数量少得多；雌雄同体线虫可以选择是否与雄性交配。与雄性交配是一个重大决定，因为它在能量上代价很高，也会增加被捕食和遇到各种麻烦的风险。雄性交配会伤害它们并缩短它们的寿命。
Andrew Huberman：大家肯定会在这里做各种类比，这是不可避免的。不过，好，我们继续。
Oded Rechavi 博士：对。
Andrew Huberman：所以，好。
Oded Rechavi 博士：更重要的是，从进化角度看，与另一个动物交配会让你的基因组稀释一半。因为线虫可以自体受精，把完全相同的基因组传给下一代；但交配时，基因组会稀释一半，这是很大的代价。另一方面，交配也会让基因组多样化，也许某种基因组合会更有利。
Andrew Huberman：我们知道在人类中，与厌恶和接近相关的大脑回路，对许多事物来说相当固定。比如一滩呕吐物，几乎所有人都会本能地皱眉。
Oded Rechavi 博士：对。
Andrew Huberman：如果你喜欢饼干，看到一盘饼干就会走过去。但英语以及大概以色列语言中，有一个词本应引起厌恶，那就是乱伦。因为乱伦不只是作为行为令人恶心，在遗传上也很危险。
Oded Rechavi 博士：对。
Andrew Huberman：因为近亲繁殖会产生有害突变。
Oded Rechavi 博士：对。比如有研究考察以色列基布兹中的人如何避免彼此约会。过去基布兹里的人一起长大、孩子一起生活，所以这是一个经典问题。我和一位来自基布兹的人聊过，他说并不是这样。但确实有这类研究，而且这种现象是有道理的。
Andrew Huberman：在一些人口较少的国家，比如斯堪的纳维亚国家，或拉普兰和冰岛，人们会非常细致地记录家族谱系——
Oded Rechavi 博士：嗯。
Andrew Huberman：……以避免近亲繁殖。
Oded Rechavi 博士：对。
Andrew Huberman：是的。
Oded Rechavi 博士：完全正确。不过对线虫来说，安全的选择是自体交配；如果与雄性交配，就要承担风险，但也能增加多样性。我们发现，如果把雌雄同体线虫暂时称作雌性，让它处于高温压力下，那么之后三代线虫与雄性交配的频率都会大幅增加。原因是这个“雌性”开始分泌吸引雄性的费洛蒙。
Andrew Huberman：啊。
Oded Rechavi 博士：对。
Andrew Huberman：这是一个非常隐秘的机制。不是它发生了某种变化，然后主动去寻找雄性。
Oded Rechavi 博士：不是。
Andrew Huberman：而是把雄性吸引过来。
Oded Rechavi 博士：确实是吸引雄性。我们知道它如何运作，至少我们认为知道。高温压力会损害雌雄同体线虫的精子生成。它们仍会制造足够形成下一代的精子，但由于继承了有缺陷的小 RNA——RNA 本身不会被这样遗传——精子生成不理想，所以精子变少。精子不足时，它们会“感觉到”自己无法正确自体受精，于是分泌费洛蒙召唤雄性，让雄性提供精子，继续产生后代。实验也支持这一点：只要让一只雌雄同体线虫失去精子，它就会开始分泌费洛蒙，雄性就会到来。
Andrew Huberman：这是一个由需求驱动的系统。
Oded Rechavi 博士：完全正确。
Andrew Huberman：不可思议。我希望大家能意识到，听到这里时，我们假设这些都不是动物的有意识决定。我不会说线虫语言，但应该不是它们有意识决定分泌激素来吸引更多雄性。人类的交配行为对我们来说总显得很有意识，但也同时受有意识和潜意识决策支配。这里同样只是概率偏置，对吗？
Oded Rechavi 博士：嗯。
Andrew Huberman：现在激素分泌得更多或更频繁，因此雄性更常靠近，只是增加互动发生的概率。
Oded Rechavi 博士：对。
Andrew Huberman：是这样吗？
Oded Rechavi 博士：是的。如果祖先没有受到压力，通常线虫只有变老时才开始分泌费洛蒙。这一点人们也会——
Andrew Huberman：在自身生育力即将耗尽时。
Oded Rechavi 博士：正是。因为它们只在特定时期产生精子，之后储备的干细胞精子耗尽，无法自体受精；如果想继续繁殖，就必须召唤雄性。
Andrew Huberman：这有点像整形手术的办法。好，这个比喻由我承担。但确实，某些人到了某个年龄，感觉生育力正在下降，如果想要后代，就会采取各种方式。这里讲的是女性，但也可以反过来，比如精子捐献。如果想吸引终身伴侣或与某人共同养育孩子，人们有时会通过各种方式调整自己的吸引力，包括心理吸引力和外貌吸引力。我不怕提出这个类比，因为我认为它很重要。每个物种以及物种中的个体，当然都会决定是否繁殖，也会有意识或无意识地理解自己位于生命弧线的什么位置。我相信这一点不只来自经验。有些人觉得时间过得极快，有些人觉得很慢。我认为，知道父母和祖父母活了多久也会产生很大影响。我有些朋友的父亲英年早逝，这些人基本都很早结婚、生孩子。
Oded Rechavi 博士：对。幸运的是，我不必深入讨论线虫的心理学。解释很像本能：精子耗尽时，它们开始分泌费洛蒙，吸引雄性。人类也有关于年长父亲的研究，年长父亲的孩子患自闭症的概率更高。有一些研究——
Andrew Huberman：基本是 40 岁以上。
Oded Rechavi 博士：对。不过在这个例子里，不清楚这是否是表观遗传现象，也可能只是 DNA 损伤，因为损伤会累积。
Andrew Huberman：现在我们即将播出一期关于生育力的节目，会讨论男女生育力。如今确实有 DNA 碎片化试剂盒、家用 DNA 碎片化检测或精子分析。你把精子寄回去，并不需要自己做 DNA 检测。想象人们在家用移液器处理精液，画面会很奇怪，我们还是不谈这个。有些诊所会收取不高的费用做检测。但我确实想问问自闭症和人类疾病。你有时还会听到一种说法，我想先说明自闭症是一个谱系；如果把它称为障碍，有些人会不高兴，也存在适应性的自闭症特征等等。有人说，两名更偏工程或硬科学型的人结合并生育，后代处于自闭症谱系的概率更高。也有人会说，这只是在选择本来就部分处于谱系上的人，可能只是基因拷贝的问题。我不是要你专门评论自闭症，但当你听到“年长父亲的孩子更可能患自闭症”这种说法时，从直觉上，它像表观遗传现象、先天后天混合，还是 RNA 传递？你的科学直觉会被触发吗？
Oded Rechavi 博士：在这个例子中，我会采用最简约的解释：保真度降低、DNA 维护减少，某些损伤被传递下去。它不一定是表观遗传。
Andrew Huberman：但精子每 60 天生成一次，所以损伤一定发生在生殖细胞没有适当机制的层面。
Oded Rechavi 博士：对。
Andrew Huberman：线粒体之类的吗？
Oded Rechavi 博士：或者是 DNA 修复机制。年长者的 DNA 修复机制可能有缺陷，或运作效率下降，导致生殖细胞持续产生更多突变。这是一种可能。
Andrew Huberman：我们确切知道 DNA 修复机制是什么吗？
Oded Rechavi 博士：知道。DNA 修复有很多类型。
Andrew Huberman：嗯。
Oded Rechavi 博士：其中一种会利用 DNA 的其他拷贝进行校正；还有一些机制能够识别 DNA 上各种损伤并将其移除。这是一个非常精细、复杂的系统。
Andrew Huberman：如今我们能否通过药理学或类似方法改变、干预这个系统？
Oded Rechavi 博士：我不知道是否有能改善它的药物，也许有，只是我不了解。但这个系统已经被很好地理解，许多人正在研究这些方向。
Andrew Huberman：在探索生育力研究时，我了解到接下来要说的做法在美国不合法，但在英国及其他国家合法，那就是三亲 IVF——
Oded Rechavi 博士：对。
Andrew Huberman：……有些年长女性仍保留的卵子，即使受精，也不会产生健康胚胎。它们可能存在染色体异常、复制问题和缺失，影响胚胎发育，例如 21 三体，也就是唐氏综合征，部分或很大程度上与线粒体基因组缺陷有关。因此现在的做法是：由于线粒体基因组主要存在于细胞质中，他们从母亲那里取一个卵子、从父亲那里取精子，但把母亲的细胞核放入一位年轻女性的细胞质中，因为那里的线粒体 DNA 健康，再用精子使这个卵子受精，所以称为三亲 IVF，之后将胚胎植回母亲体内。对于母亲存在线粒体损伤或突变的情况，这种方法已经做过几次。
Oded Rechavi 博士：嗯。
Andrew Huberman：它能起作用。问题是，这些后代能否健康长大。因此这不只是简单的分歧，也引出一个更大的问题：无论是秀丽隐杆线虫还是其他模式生物，尤其是秀丽隐杆线虫，你认为下一步会走向哪里？如果可以的话，我希望你讲讲你们正在做的、尚未发表的温度暴露和环境研究。这套系统有多大的可塑性？在我看来，它极其可塑，但我们仍有很多不了解的地方。
Oded Rechavi 博士：假设我们在人类中发现类似现象——目前不知道是否如此，但假设能发现——在改变它之前，你可以做很多事情。比如让父母运动，也许能改变异常的遗传传递。有些研究已经这样做过。例如啮齿动物研究显示，给啮齿动物过度喂食会给下一代造成问题；但如果让啮齿动物运动，就能纠正这种异常遗传。这是一种可能。你也可以从源头操控它。如果传递的是 RNA，未来理解机制后，也许可以直接改变可遗传 RNA 的组成。
Andrew Huberman：像线虫一样，通过吃 RNA？RNA 三明治？
Oded Rechavi 博士：不是。RNA 三明治会很难，因为它并不是……我不知道。不过，如果进行 IVF，可能可以改变你引入的物质中的 RNA 组成。但在这之前，也许在不远的未来就能用它做诊断。对于想要孩子的伴侣，可以做基于 DNA 的诊断。在以色列，大多数伴侣都会接受这类检查，可以检查 DNA 中是否存在遗传病，但目前没有人检查 RNA。如果我们更好地理解它，就会多出一个层面，打开一个全新的观察领域，也许会发现某些 RNA 与疾病相关，然后说“好”。与 DNA 不同，RNA 的美妙之处在于它具有可塑性。DNA 是你的 DNA，也许我们可以选择另一个胚胎。
Andrew Huberman：嗯。
Oded Rechavi 博士：但在这里，未来也许——再次强调，这是科幻，目前还没有实现——如果我们理解机制并证明它确实存在，就可以说：“也许你应该在跑步机上跑一会儿。这会改变你的 RNA 特征，之后我们可以把它用于 IVF。”因为这种 RNA 特征与健康的 RNA 状态相关。这是目前没人观察的一个层面，却有很大潜力。再次声明，我们完全不知道它在人类中如何运作。
Andrew Huberman：暂时不知道。
Oded Rechavi 博士：是的。但这正是它如此有趣的原因。
Andrew Huberman：确实非常有趣，也极具潜力。说到近期能做的事情，以及你们在秀丽隐杆线虫上的实验，我希望你与我们分享目前观察到的冷暴露如何影响后续几代秀丽隐杆线虫。如果可以的话，也请讲讲这个发现的故事，就像你之前讲的几个故事一样，这个故事既出人意料又很有趣。
Oded Rechavi 博士：我很乐意。这不是跨代遗传的故事，而是同一代内部的记忆。
Andrew Huberman：啊，抱歉。好。
Oded Rechavi 博士：是同一代内部的记忆。正如你说的，事情的经过完全是偶然。这是一个有趣的故事，我之所以提起它，是因为我知道 Dana Lanschoff 是你播客的忠实听众，她会很高兴我提到——
Andrew Huberman：这是她的工作。
Oded Rechavi 博士：……这是她的工作，而且是尚未发表的工作。我们甚至还没有完成它，目前仍在研究。
Andrew Huberman：好。等它发表后，我们会介绍这篇论文，因为我很喜欢这个故事。
Oded Rechavi 博士：谢谢。刚才我们谈到跨代记忆，我说在线虫中，跨代记忆可以持续很久。秀丽隐杆线虫的世代时间是 3 天，有些记忆会持续很多代，远远超过线虫本身的寿命。线虫寿命是 3 周。每 3 天出现一代新线虫，但每条线虫能活 3 周。不过很多研究显示，与可能持续很久的可遗传记忆不同，线虫一生中获得的记忆非常短暂。如果教它一件事，两小时后它就忘了。比如可以把线虫喜欢的气味与饥饿配对，之后它就不喜欢这个气味了。测试也很简单：把它放进培养皿，一边放这种气味，另一边放对照气味，看它是否偏爱这种气味；它会停止偏爱。关于这一点已经有 30 年、甚至 40 年研究，显示线虫两小时后会忘记。我研究秀丽隐杆线虫，是因为想理解记忆。它的神经系统如此简单，你会想，也许能真正理解它如何运作。但它两小时就忘记，确实有点令人失望。这到底是怎么回事？我的想法是——我花了 10 年试图说服学生做这件事——把线虫教会这种联想，让它不喜欢天生喜欢的气味，然后把线虫放进零下 80 度彻底冷冻，再解冻，看看它解冻后是否仍然记得。
Andrew Huberman：汉·索罗实验。
Oded Rechavi 博士：是的。我不是为了冷冻保存之类的目的，而是因为你比我更清楚，许多记忆理论认为，要维持记忆，需要电活动，需要让记忆在大脑中反复回响。
Andrew Huberman：比如在梦中，或重播那件事之类的。
Oded Rechavi 博士：对。如果线虫在零下 80 度冷冻后仍能保留记忆，就说明记忆是在没有电活动的情况下保留下来的，因为零下 80 度没有电活动。这就是想法。我问了很多学生，但没人愿意做，因为实验不容易，而且有点疯狂。
Andrew Huberman：而且当首席研究员或实验室负责人有一个特别想做的实验时，没人想去做那个实验。
Oded Rechavi 博士：确实如此，这是大学里的潜规则。后来 Dana Lanschoff 同意做这个实验。我很高兴，但之后才发现她完全没听我的，做的是另一个实验。Dana 的做法是把线虫教会这种联想，然后放到冰上。她想观察低温如何改变记忆和遗忘的动力学，因为不管记忆是什么，记忆的崩解可能会受到温度影响。这是一个很简单的想法。我们知道——
Andrew Huberman：不同的实验。
Oded Rechavi 博士：另一个实验。
Andrew Huberman：对。
Oded Rechavi 博士：但这是个很酷的实验。
Andrew Huberman：非常酷。
Oded Rechavi 博士：她发现，教会线虫后把它们放在冰上，它们就不会忘记，持续时间甚至是对照线虫的 10 倍。正常线虫两小时后会忘记，到了 24 小时，线虫会生病，所以通常实验会短一些。但在这两小时内，线虫不会忘。这很酷，但只是开始。无聊的解释是我刚才说的：低温让一切都变慢，记忆崩解——我们仍不知道记忆崩解是什么——但不管它是什么，低温都会让它变慢。然而事情并非如此，并不只是物理过程变慢，而是线虫内部状态的变化影响了记忆动力学。我们怎么知道？过去一年里，秀丽隐杆线虫冷耐受研究取得了很大进展。像 Dana 那样把线虫放到冰上，放 48 小时，它们会全部死亡。但如果先让线虫适应较低温度几个小时，至少 5 小时，再放到冰上，它们就会全部存活，获得耐冷性。研究者发现，这涉及脂质代谢等许多变化。于是 Dana 先让线虫适应略低的温度，使它们获得耐冷性，再教会它们这种联想并放到冰上。结果它们立即忘记了。这说明，当它们改变内部状态、变得耐冷时，在冰上就不再延长记忆。因此关键不只是温度，因为温度本来就很低。我们以此为起点，研究线虫在冰上和离开冰面时变得耐冷的过程中，哪些基因会改变。我们找到了若使其突变，线虫就总是记得更久的基因，即使不在冰上也一样，因为这些基因通常会在线虫处于冰上时发生改变。这些基因只在一对神经元中表达，也就是 302 个神经元中的两个。
Andrew Huberman：注意，他说的是 302，不是 300。
Oded Rechavi 博士：我们可以操控这些神经元中基因的活性，延长记忆。最精彩的结果是，我们发现这些基因发挥作用的那一对神经元，是秀丽隐杆线虫中唯一对锂敏感的神经元。锂是一种几十年来用于治疗双相情感障碍的药物。它究竟如何起作用还不完全清楚，但非常有趣。你播客当然也有一期谈过锂，你对此比我了解得多。它还有一点很有趣：锂只是大爆炸中形成的一个原子，却能以如此根本的方式作用于我们的大脑。我们想看看它是否也在线虫中发挥作用，因为我们发现的记忆延长表型与这个神经元有关。于是 Dana 让线虫在锂环境中生长，再移除锂，教它们这种联想，结果发现它们比对照线虫记得久得多。不仅如此，如果先让线虫获得耐冷性，锂就不起作用了。因此，锂会把这个遗忘机制切换到开启或关闭状态。
Andrew Huberman：太神奇了。
Oded Rechavi 博士：而且这一切都与耐冷性有关。
Andrew Huberman：这出于很多原因都很神奇。冒着回答过于冗长的风险，我想强调一点，这对大多数人可能都很重要。我们曾经做过几期记忆节目，我提到过伟大的 James McGaugh 写的一篇综述，他是研究哺乳动物记忆的伟大科学家，在人类和小鼠方面做了大量工作。我得知一件事时既震惊——这里有双关，因为我真的被震到了——又觉得很有趣：在中世纪，如果人们想让孩子记住某些课程，可能是宗教教义、学校教条、数学或其他内容，他们会先教孩子，再把孩子扔进冷水中，制造一个强化记忆的事件。现在我们知道，这种记忆强化事件是身体释放肾上腺素。如果想想创伤事件，这完全说得通，但这种一般机制也适用于学习其他类型的信息。如果我正确理解你刚才说的锂和低温实验，它们似乎共同作用于一个一般性的状态开关、一个内部状态开关，告诉线虫：前几分钟或几小时发生的事情很重要。它就像在经历这本书上用荧光笔做标记——
Oded Rechavi 博士：完全正确。
Andrew Huberman：……在经历之书中做标记。
Oded Rechavi 博士：完全正确。
Andrew Huberman：我非常想知道，这是否以某种方式依赖 RNA。
Oded Rechavi 博士：我们不知道。
Andrew Huberman：所以，这真的像在宜家说明书上用荧光笔标记吗？
Oded Rechavi 博士：我们不知道。我说过，这甚至还不是一项完成的工作。
Andrew Huberman：嗯。
Oded Rechavi 博士：它还没有经过同行评审，只是我告诉你的当前结果。不过，对我来说进入这个新领域很令人兴奋。等研究发表后，我很乐意继续讨论它、思考它与其他现象的联系和意义，并深入讲解机制。
Andrew Huberman：尽管研究还没完成，谢谢你与我们分享。现在大家也知道它还没完成，而我喜欢好的悬念，所以我们会等待结果的完整结论和解释。今天你带我们经历了一段关于基因组、RNA、短干扰 RNA 的精彩旅程，回顾了大量早期实验的历史，其中一些以悲剧收场，幸运的是许多没有；它们成为真正的胜利，尤其是你实验室的工作非常不可思议，还有你对模式生物的介绍。我今天只提到了你教给我们的很少一部分内容。首先，感谢你出色的讲解。我还要感谢你另一件同样重要的事情，这一点绝对传达出来了，也是最初促使我进一步了解你和你的工作的原因——当然，我此前就听说过你：你的生物学精神和方法极其独特，令人着迷。
Oded Rechavi 博士：谢谢。
Andrew Huberman：甚至可以说具有诱惑力。我相信，无论是音乐、诗歌、科学还是数学，一件事背后的精神都会决定它被执行时的智慧和精确程度，而你的这种精神完全展现出来了。所以如果我让你——
Oded Rechavi 博士：非常感谢。
Andrew Huberman：……因为这个话题感到有点尴尬，那我就成功了。
Oded Rechavi 博士：谢谢，非常感谢。
Andrew Huberman：但我知道听众也能感受到。这是一种能被感受到的东西，所以谢谢你。世界上有许多科学家，拥有这种气质的人少一些，能以如此清晰、精确的语言交流的人更少。所以非常感谢。
Oded Rechavi 博士：非常感谢，谢谢。
Andrew Huberman：这次交流真的很愉快。
Oded Rechavi 博士：我的荣幸。非常感谢。
Andrew Huberman：太好了。我们还会再做一期，了解你在改变科学方面所做的不可思议的工作，比如在发表层面、社交媒体层面，因为那是另一个完整的话题。
Oded Rechavi 博士：嗯。
Andrew Huberman：同时，我们当然会把大家引导到你的页面，去了解更多你的工作。我也期待听到 Dana 研究的结论。
Oded Rechavi 博士：非常感谢。这次交流真的很愉快。
Andrew Huberman：感谢你今天加入我，参与这场关于遗传学、遗传、表观基因组以及特征跨代传递的对话。如果你从这档播客中有所学习并且喜欢它，请订阅我们的 YouTube 频道。这是支持我们的绝佳零成本方式。此外，也请在 Spotify 和 Apple 上订阅播客；在 Spotify 和 Apple 上，你还可以给我们留下最高五星的评价。如果你有问题、意见，或希望我们讨论的主题、希望我邀请到 Huberman Lab 播客的嘉宾，请在 YouTube 评论区留言。我会阅读所有评论。另外，请关注本期节目开头和中途提到的赞助商，这是支持本播客的最好方式。本期节目没有太多涉及，但在 Huberman Lab 播客的许多往期节目中，我们讨论过补充剂。补充剂并非人人必需，但许多人确实从补充剂中获得很大帮助，比如改善睡眠、提高专注力和支持激素。Huberman Lab 播客很高兴与 Momentous Supplements 合作，原因有几个。首先，Momentous Supplements 的品质非常高；其次，它们通常专注于单一成分配方，让你可以很容易地为自己搭建最具性价比、也最具生物学效果的补充方案。我们还与 Momentous 合作，是因为我们知道很多听众住在美国以外，而 Momentous 很幸运能够提供国际配送。如果你想了解 Huberman Lab 播客讨论过的补充剂，可以访问 Live Momentous，拼写是 O-U-S，也就是 livemomentous.com/huberman。如果你还没有关注我们的社交媒体，也欢迎关注。我们在 Instagram、Twitter、Facebook 和 LinkedIn 上的账号都是 hubermanlab。在这些平台上，我会分享一些与 Huberman Lab 播客内容重叠的信息，但更多内容与播客不同。再次说明，所有社交媒体渠道的账号都是 hubermanlab。Huberman Lab 播客还有一份所谓的 Neural Network Newsletter。这是一份零成本月报，内容包括播客摘要和所谓的工具包，主题包括睡眠、专注、控制多巴胺、有意识的冷暴露、提高专注力等，还有更多内容。如果你想订阅，可以访问 hubermanlab.com，打开菜单，向下滚动到 Newsletter，输入你的电子邮箱即可。我保证不会把你的邮箱分享给任何人，而且这完全免费。请访问 hubermanlab.com。再次感谢你参加今天与 Oded Rechavi 博士的讨论。最后但同样重要的是，感谢你对科学的关注。