Matthew Hill: 大麻如何影响健康及其潜在风险 | 马修·希尔博士

这场对话始于一次公开的科学分歧。安德鲁·休伯曼发布了此前一期大麻节目的片段，卡尔加里大学细胞生物学与解剖学教授马修·希尔批评了其中关于大麻与精神病性障碍、sativa 与 indica之间差异，以及其他几个问题的讨论。休伯曼邀请希尔来到播客中，一起审视相关证据。希尔的实验室研究大麻与压力、进食之间的关系，以及在不同发育阶段接触大麻对行为的影响。

休伯曼将访谈定位为更新科学认识的讨论，并预告 THC、CBD、产品标签、精神病性症状、饥饿、记忆和焦虑等问题。完整对话确实回到这些主题：希尔区分急性精神病性反应与尚无定论的精神分裂症因果争论，质疑 indica/sativa 能否作为化学分类，并将动物机制和自我报告与临床焦虑证据区分开来。这些后续限定属于完整访谈，而非来源中缺失的话题。

希尔将大麻描述为一种在不同文化中已有数百年药用、精神仪式用途和娱乐用途的植物。按照他的说法，大麻在西方主流社会的流行始于 20 世纪 60 年代，并从 20 世纪 90 年代起进一步扩大。它在生物学上的复杂性来自其中包含的多种分子，而这些分子的比例在不同类型的大麻中有所不同。

其中最主要的致醉成分是 Δ9-四氢大麻酚，简称 THC。希尔指出，它是大麻产生精神活性和致醉作用的主要成分，并表示摄入大麻后产生多强的“嗨感”，会受到其中 THC 含量的影响。他估计，大麻还含有大约 70 种到 100 多种其他大麻素，其中大多数只有微量。

大麻二酚，简称 CBD，说明了为什么结构相似并不意味着功能相似。希尔说，CBD 的化学结构看起来与 THC 相似，但作用十分不同，而且不会致醉。对于是否应将它称为具有精神活性，他的态度则没有那么绝对：人们可能无法分辨自己是否服用了 CBD，但如果采用更宽泛的定义，那些关于它影响焦虑或情绪的报告，可能足以支持使用这一术语。这是在限定术语的含义并讨论已报告的作用，而不是证明它具有治疗效果。

按照希尔的说法，人们对其他大麻素，包括大麻酚和大麻萜酚，仍然了解得少得多。它们可能会改变 THC 的作用，也可能不会。大麻还含有萜烯，这类挥发性化合物也存在于许多其他植物中。希尔将柠檬烯与柑橘般的气味或风味联系起来，将蒎烯与泥土、树木般的气味联系起来，还提到了 β-石竹烯和月桂烯。一些萜烯已知具有生物活性，但它们对大麻致醉作用的贡献仍不确定。

这些成分之间被提出的相互作用，通常被称为“随行效应”。希尔将一些蒸馏提取物电子烟笔中近乎单一的 THC，与伴随其他植物分子的 THC 进行对比，以此解释这一概念。他介绍了一些正在兴起的实验：向 THC 中添加一种萜烯或一种次要大麻素，然后测量结果。这些研究提供了检验单个相互作用的方法，但由于可能的组合数量众多，要形成全面的认识可能需要数十年。这个说法指的是一种关于相互作用的假说；本节选并未确立所有这些相互作用究竟如何发生。

被问到“嗨了”究竟意味着什么时，希尔描述的是一组体验，而不是一种统一的状态。大麻可以带来欣快感或积极情绪，不过他将其与可卡因或其他兴奋剂所带来的那类亢奋状态区分开来。人们可能觉得事物更好笑，进食行为发生变化，对环境刺激的感知也有所不同。有些人还可能出现一定程度的解离感，或感觉自己仿佛有些脱离了身体。

希尔还指出，大麻致醉状态可能使人更倾向于内省：一个人可能更加留意身体内部的感受，同时以不同的方式处理外部信息或分配注意力。这些特点结合起来，有助于解释为什么仅仅用“更快乐”来描述，只能涵盖这类体验的一部分。

在实验室环境中，研究人员常常使用视觉模拟量表，将这些主观体验转化为可测量的指标，例如采用 0 至 100 分或 1 至 100 分的量表。参与者评估自己是否感到“嗨”、是否享受这种体验、是否有欣快感，或是否注意到情绪高涨。希尔指出，接受安慰剂大麻的人，如果相信自己摄入了大麻，仍可能报告自己有一点“嗨”。这类报告表明，主观评分既可能反映实际给予的物质，也可能反映预期。

休伯曼问，这种安慰剂反应是否也会出现在从未使用过大麻的人身上。希尔没有声称自己知道答案。他认为，这类药物研究通常要求参与者有一定的既往使用经验，可能只用过一两次也可以，但他明确表示，自己并不开展人类临床实验室研究，无法确切说明入组规则。因此，这段交流并未确定，一个此前从未接触过大麻的人是否会报告同样的预期效应。

时间感知提供了一个体验发生变化的具体例子。休伯曼问到这样一种感觉：实际只过去了很短时间，却觉得已经过了很久。希尔说，时间膨胀现象似乎确实会发生：处于致醉状态的人可能报告，自己感觉经过的时间比实际更长。他认为，这一现象的机制尚未得到充分阐明。

希尔不太确定地回忆起一些较早的、涉及时间顺序的动物实验，实验对象可能是鸽子或啮齿动物。动物能够学会等待特定的时间间隔，例如 10 分钟，然后再做出能获得奖励的行为。按照他的回忆，大麻素会改变动物在这类任务中的反应，提示除了人类的口头报告之外，计时行为本身也可能发生变化。但他无法有把握地确认具体物种或研究，表示自己对这方面并不特别熟悉，也想不起现代的相关研究。这个例子指向的是一种实验研究路径，而非提供一个已经确立的机制。

休伯曼接着问到刺激食欲的作用，包括在因癌症治疗而食欲下降的人群中的应用。他提出，娱乐性使用者熟悉的那种强烈食欲，可能与血糖、胰岛素或葡萄糖调节有关。希尔暂时搁置这个问题，先解释大麻素信号传导。希尔在后文重新回答了食欲问题，谈到下丘脑进食回路中的大麻素受体、AgRP神经元受到的抑制减少，以及奖赏和甜味加工的作用。这些后续解释不能被当作对休伯曼最初血糖假说的证实。

希尔说，THC 几乎所有作用都主要通过 1 型大麻素受体，也就是 CB1，来产生。他使用了常见的锁与钥匙的比喻：受体是细胞上的一种蛋白质，THC 这样的结合分子可以激活它，并触发改变细胞活动的过程。CB1 在大脑中分布广泛；希尔带着限定地将其描述为，除离子通道外，表达最广泛的受体之一，甚至可能是表达最广泛的受体。

这些受体的存在，并不意味着人类是为了使用大麻而进化的。希尔将植物分子与人体生物学之间的交集归因于生物机制的重复利用，并质疑“植物是天然的，所以一定安全”这一推论。这些受体本来就承担着与身体自身产生的分子有关的功能，而这些分子就是内源性大麻素。

希尔区分了 CB1 和 2 型大麻素受体，也就是 CB2。他说，CB2 主要存在于免疫细胞，包括巨噬细胞，也在一些脑内免疫细胞中表达，在神经元上可能只有有限分布。它的主要作用似乎与炎症调节更为相关。不过，在讨论大麻对中枢神经系统和行为的影响时，他说关注点几乎完全在 CB1 上。

为了解释内源性大麻素，希尔先介绍了常规的神经递质传递。突触前神经元——神经元 A——释放一种化学物质，使其跨越突触传到神经元 B。根据递质种类及其作用，这可以提高或降低接收神经元的活动。内源性大麻素则可以逆转这一方向：神经元 B 在突触后侧制造它们，它们随后向后传递，调节神经元 A 的递质释放。

希尔将这种逆行信号传导比作恒温器。如果神经元 A 释放谷氨酸这样的兴奋性递质，导致神经元 B 过度兴奋，神经元 B 就可以释放内源性大麻素，向后传递信号，以减弱传入的驱动。希尔认为，维持稳态是内源性大麻素的首要生理作用，大多数大麻素研究人员应当都会同意这一点。

休伯曼将这种平衡功能与 CB1 的广泛分布联系起来：神经回路需要兴奋和抑制，同时又不能让任何一方失控。他以癫痫作为过度兴奋的例子，并将思考或运动受损作为过度抑制的后果。希尔把内源性大麻素描述为控制传入信号的断路器，并解释说，它们的作用机制可以抑制突触前电活动和递质释放。

这种反馈并不总会降低回路的整体活动。内源性大麻素也可以减少抑制性神经递质的释放。抑制一个起抑制作用的因素，就会解除约束，希尔将其比作汽车下坡时把脚从刹车上移开。因此，结果取决于受到影响的是哪个神经元或哪一处末梢。

希尔将这种灵活性与突触可塑性联系起来。在学习过程中，减弱抑制有助于增强突触；而直接作用于兴奋性末梢，则可以减弱突触，并支持适应性的灵活调整。按照他的解释，同一个信号系统能够根据其细胞靶点，以不同方式调节兴奋和抑制。因此，将它称为维持稳态的系统，并不意味着它的每一种作用都只是让大脑安静下来。

希尔指出，CB1 在神经元中的广泛分布有一个例外：多巴胺神经元。他说，至少根据目前的研究描述，这些神经元似乎不表达大麻素受体。休伯曼问，这是否意味着与大麻有关的欣快感不依赖多巴胺，而是依靠阿片或血清素系统。

希尔否定了“大麻素因此不会影响多巴胺”这一推论。在腹侧被盖区，参与动机活动的多巴胺神经元会接收来自其他神经元的抑制性输入。那些起调节作用的神经元富含大麻素受体。激活这些受体可以减弱抑制性控制，使多巴胺神经元更容易出现簇发放电，并大量释放多巴胺。

希尔将这种间接作用方式与吗啡或海洛因作用中 μ 阿片受体的运作方式作比较。这个比较涉及的是一种回路机制：减弱对多巴胺神经元的抑制。它并不证明这些物质具有相同的作用，本节选也没有证明仅靠多巴胺就能解释大麻引起的欣快感。

马修·希尔博士将内源性大麻素描述为神经灵活性的调节者：它们帮助回路根据体验和环境需求调整活动，支持可塑性与稳态。虽然大麻素会影响多巴胺传递，但他说这种影响通常是间接的。他认为这很特别，因为按照他的说法，其他神经递质系统受到的内源性大麻素调节要直接得多。为什么多巴胺相对较少受到直接调节，仍是一个未解问题，希尔也没有给出进化层面的解释。

这种对多巴胺的影响，并不能确立对大麻相关愉悦感的解释。希尔说，目前还没有人清楚地证明，多巴胺效应是否能够解释积极情感或欣快感；他也强调，多巴胺与奖赏和动机之间的关系十分复杂。这一区分引出了讨论中反复出现的主题：仅仅识别出一种受体相互作用，本身并不能解释一种主观体验。

希尔将内源性大麻素信号传导的组织方式与血清素和多巴胺作了对比。在他的简化比较中，血清素和多巴胺各自使用一种递质分子，通过不同类型的受体产生多样化的作用。他粗略估计，血清素有 15 种或 20 种受体，并说多巴胺至少有 5 种受体。相比之下，内源性大麻素通过逆行信号传导跨越突触向后作用，由两种主要分子调节此处讨论的受体。因此，它们的功能多样性有一部分体现在信号分子这一层面。希尔也承认，可能还存在其他真正的内源性大麻素。

这两种主要分子是 anandamide，即花生四烯酸乙醇胺，常称为阿南达胺，以及 2-花生四烯酰甘油，通常简称为 2-AG。希尔解释说，anandamide 的名称来自梵语 anand，意为极乐。同样分离并发现了 THC 的拉斐·梅舒兰选择了这个名字，既让人联想到内在的极乐，也指向这种分子的酰胺键。休伯曼问，这个名字是否意味着命名者亲身体验过阿南达胺。希尔并没有证实这一点，而是提到梅舒兰长期参与大麻研究，并将这一命名形容为带有几分诙谐意味。

希尔提到梅舒兰于 1964 年发表的一篇具有里程碑意义的 THC 论文，并提出，其发表日期可能与大麻文化中提到的 4/20 有关联。他给出的日期是 1964 年 4 月 20 日，但明确表示，自己不知道这个说法是否属实。休伯曼说，这可能是一个会因为这场对话而进一步传播的传说。另外，希尔将梅舒兰实验室分离出阿南达胺的时间定为 1990 年，并说 2-AG 是在几年后由梅舒兰和一个日本研究团队的工作发现的。这些历史细节均作为希尔的说法呈现，其中与 4/20 的关联被明确标注为未经证实。

要理解这两种分子在生物学上的差异，需要区分亲和力与效能。希尔将阿南达胺描述为亲和力高、效能低：只需相对少量就能与受体结合，但它刺激生物反应的能力很快就会达到上限。相比之下，2-AG 的亲和力较低，需要更高的浓度才能结合，但一旦结合，就会产生强得多的细胞内信号反应。因此，容易结合与强力激活是两种不同的性质。

希尔提出了一种有帮助、但仍属暂定的分工方式。阿南达胺可能提供紧张性，也就是持续性的调节，通过持续生成和释放，帮助将回路的静息活动维持在期望范围内。休伯曼指出，这就是恒温器的比喻，希尔表示赞同。相比之下，2-AG 可能提供更偏向时相性的调节，在活动需要快速调整时介入。希尔说，许多涉及神经元记录和突触可塑性的内源性大麻素研究，实际上研究的都是 2-AG。

希尔以癫痫发作为按需调节的极端例子。在神经活动极高时，受到强烈激活的神经元会释放大量 2-AG，帮助迅速降低回路的活动。他还认为，面对体验或环境变化、通过增强或减弱突触来作出响应的大多数快速内源性大麻素信号传导，都应归于 2-AG。癫痫发作的例子是在说明一种被提出的调节机制；这里并未将其作为大麻治疗效果的证据。

希尔提醒，紧张性与时相性的区分是一种概括性模型，而非绝对分工。一些证据提示，2-AG 会在静息状态下调节回路，而阿南达胺也能参与可塑性。两者最终都通过逆行信号传导来调节神经递质释放，而分别招募它们的刺激仍未被完全理解。他说，更明确的一点是，2-AG 的生成依赖神经元活动：神经元变得更加活跃时，就会制造 2-AG 来调节自身接收的输入。休伯曼指出，其他神经递质和神经调质系统也会将持续性活动与短暂增加相结合，但内源性大麻素系统似乎以一种独特的方式实现了这一点。

希尔说，大麻素受体和内源性大麻素分子广泛分布于脑内，包括皮质、下丘脑、纹状体、海马和小脑。他指出了一个具有重要意义的例外：在负责无意识心脏与呼吸调节的脑干细胞群中，相关受体的表达相对较少。

他用这种分布解释大麻素与阿片类物质之间的一项差异，尽管两者的受体信号传导机制存在相似之处。按照他的解释，在脑干心肺调节区域激活阿片受体，会抑制神经活动，使意识丧失的同时，呼吸和心脏调节也受到抑制，可能造成致命后果。他认为，大麻素不会通过这些区域产生同样的抑制，是因为那里基本没有相关受体。

希尔引用了“没有人死于大麻或 THC 过量”这一说法，但对自己的机制性主张作了限定：根据迄今的观察，大麻素似乎在生理上不可能以阿片类物质同样的方式造成致命过量。他也明确承认，致醉状态下的行为可能导致死亡。他的比较涉及的是一种特定的过量致死机制，并不能证明不存在其他与大麻有关的危害。

谈到与大麻相关的食欲时，希尔描述了几种相互作用的机制，而不是一个单一的饥饿开关。大麻素受体存在于下丘脑的进食回路中。通过调节 AgRP 神经元周围的抑制性输入，大麻素可以解除对这些神经元的抑制，提高它们的活动，并促进觅食。希尔还提到了 POMC 神经元，以及弓状核内多种与进食有关的过程。休伯曼将这段讨论与此前对扎克·奈特的一次访谈联系起来；奈特来自霍华德·休斯医学研究所（HHMI）和加利福尼亚大学旧金山分校（UCSF），那次访谈讨论了参与觅食、渴求和进食的下丘脑神经元。

奖赏回路提供了另一条路径。希尔引用了史蒂夫·穆勒和肯特·贝里奇的研究：将阿南达胺注入伏隔核，会刺激对适口食物的摄入。他还回忆起大约 12 年前发表于《美国国家科学院院刊》（PNAS）的一项日本研究：研究人员给啮齿动物施用一种大麻素后，刺激对甜味有反应的味蕾细胞群，会引发更强的味觉皮质反应。他说，咸味、苦味或酸味刺激似乎没有出现这种效应，而他不确定是否测试过鲜味。这项实验研究的是啮齿动物的感觉反应，伏隔核研究关注的则是食物摄入；两者共同提示，大麻素影响进食的路径可能不止一种。

对希尔的实验室而言，一个核心行为问题是：为什么吃饱后还会重新开始进食。他指出，已经饱足的人和动物，在接触大麻后都可能再次进食。这种现象可能反映了饱腹感检测受到干扰、奖赏贬值过程受到干扰，或两者兼有。奖赏贬值指的是一种食物随着不断被食用而逐渐失去吸引力的过程：希尔以披萨为例，一整天没吃东西时，最初会觉得它十分美味，但吃了五片之后，就可能觉得油腻、难以下咽。因此，问题不只是食物是否变得有吸引力，还在于这种吸引力是否会在进食过程中正常下降。

希尔介绍了使用密闭蒸气舱开展的大鼠实验，舱内反复充入大麻提取物蒸气，然后将其清除。暴露持续 15 分钟。他说，实验室已通过逐步调整这一流程，使大鼠的血液 THC 水平与人吸食大麻时可以达到的水平相匹配。暴露后，大鼠既会吃普通饲料，也会吃高脂或甜味食物。事先已经吃饱的大鼠会重新进食，而那些必须按压杠杆才能获得食物的动物，也会付出努力来获取食物。匹配血药水平有助于界定这种暴露，但他描述的行为实验仍然属于动物研究。

休伯曼开玩笑说，这些动物展示了使用大麻后仍会努力工作，希尔则将结论限定为：它们会为食物而努力。他引用了霍普金斯大学伊莉斯·沃尔茨和卡西·穆尔开展的类似研究，其中使用了渐进比率任务，即获得一次奖励所需的杠杆按压次数逐步增加。他举出的例子是从按一次增加到两次、四次，最后到 16 次，要求按指数增长。他还描述了实验室里的一只雌性大鼠，在接触大麻后，为了获得一颗糖粒按压了 300 次杠杆。这个个体例子展示了相关行为；更广泛的论点是，食物仍具有足够的激励作用，让动物愿意付出不断增加的努力。

另一项实验通过条件性味觉厌恶使食物贬值。研究人员将一种食物与氯化锂等会引起恶心的物质配对，此后动物通常就会避开这种食物。希尔说，THC 可以让动物重新吃下通过这种方式被贬值的食物，就像它能让吃饱的动物再次进食一样。他认为，这些发现支持一种可能性：即使存在通常会降低食物奖赏价值的条件，大麻仍能维持这种价值。负责这一现象的回路尚未确定。他提出奖赏回路和眶额皮质可能参与其中，而不是声称实验室已经找到了机制。

希尔还介绍了一些证据，表明增强的内源性大麻素活动可以抵消瘦素抑制食欲的作用。他将瘦素描述为一种由脂肪释放的分子，它向大脑发出停止进食的信号，并通过弓状核的细胞群发挥作用。按照他的解释，瘦素抑制进食的一种方式，似乎是加快内源性大麻素的代谢，降低其水平，从而减少对食物的兴趣。增强内源性大麻素活动，可以阻止这些抑制食欲的效应。这在奖赏贬值解释之外，提供了一种与饱腹感有关的机制，但并未确定两者各自在整体现象中贡献多大。