孤独症的成因与治疗 | Karen Parker 博士

Huberman 将讨论围绕主流理论、当前对孤独症生物学基础的理解，以及其成因中仍属神秘、悬而未决的部分来展开。他区分了发病率的上升与诊断率的上升，指出本次对话将探讨为何在过去 10 到 15 年间上升的是发病率，而不只是诊断率；他还提到 Parker 将展示其实验室的全新发现，这些发现指向对因果关系的新理解以及一种新的疗法。他开场提出的问题是：孤独症的发生频率是否真在上升，还是医学只是更善于发现一直存在的情况；他追问是否存在明确的答案。

Parker 将答案描述为多因素的。她把部分变化归因于检出能力的提升：过去儿童往往在九岁或十岁时才被诊断，而如今临床医生已能在两到三岁时可靠地作出诊断；儿科医生会在生命最初几年使用孤独症筛查量表；公众认知也有所提高。她引用了当前美国每 36 名儿童中有 1 名被诊断为孤独症的数字，指出两年多前这一数字还是每 44 名中 1 名，Huberman 则回忆起更早的数字是每 80 名中 1 名。这些数字是作为已报告的患病率呈现的，而非作为定论的因果解释。

如果你见过一个孤独症孩子，你见过的就只是这一个孤独症孩子

当被问及该比率是否在男孩与女孩之间取平均时，Parker 说孤独症的患病率存在男性偏向，并提醒各项研究结论并不一致。她把孤独症描述为一种在临床上高度异质性的障碍，这一提醒她在整场对话中反复提及。她报告说，不同研究显示大约每 1 名女孩对应 3 到 4 名男孩受累，并解释美国的患病率数字来自 CDC 的 11 个监测点，这些监测点对儿童进行随访，每隔几年发布新的患病率。

Huberman 问道，鉴于两三岁幼儿词汇量有限，实际使用哪些诊断工具，并提出语言、视觉注视与听觉加工是可能涉及的方面。Parker 回应说，孤独症是一种行为学诊断，而非基于血液检测或类似工具的诊断，由专家作出，通常是精神科医生或心理学家。她指出，依据 DSM-5，临床医生会寻找两项核心特征：普遍存在的社会交往困难，以及存在受限的、重复的行为。

Parker 在核心标准之外列出的共现特征：焦虑；感官方面的困难；癫痫发作障碍；以及睡眠障碍。她指出，每个孤独症人士都有一组各不相同的特征，而诊断正是依据这组特征作出的。

关于早期干预，Parker 说，通常在采用行为干预之前需要先有孤独症诊断。她介绍了“婴儿同胞研究”，即利用孤独症的高遗传度来富集一个前瞻性随访的婴儿群体：由于已有一个孤独症孩子的家庭，其后续孩子患孤独症的风险升高，一些高风险婴儿甚至在确诊之前就被纳入行为学研究。

当被问及从事工程、数学或物理工作的父母是否更可能生育孤独症孩子时，Parker 说，孤独症特质在一般人群中是连续分布的。她点名了两种测量工具：社交反应量表（Social Responsiveness Scale），一个源自美国的工具；以及孤独症商数（autism quotient），一个在英国设计的类似测量工具。她报告说，使用孤独症商数开展的研究表明，身处工程、物理、数学等高强度 STEM 领域的人，即便没有孤独症诊断，也带有更重的孤独症特质负担。

Huberman 借严重程度谱系——并以一所寄宿学校的记述，以及那些会开车、有工作、能维持人际关系的自我认同为孤独症的成年人为例——提出疑问：孤独症是否更适合被描述为多个谱系。他提出严重程度的维度、刻板行为的维度、以及兴趣专注的维度，认为这样的谱系可能有 50 或 60 个，并追问谱系是否是多维的，而非一条从重度到轻度的单一线条。

Parker 回应说，理解行为的生物学基础本可厘清这些维度，但缺了它，该领域就只能面对“合并还是拆分”的问题。她指出，孤独症具有高度遗传性，遗传度估计约为 40% 到 80%，各研究差异很大；而普遍看法是，约 50% 的孤独症与常见遗传变异相关。她把孤独症描述为一种大体上遗传的多基因病症，其中许多常见变异具有累加效应：这类变异的“剂量”较低，可能对应较高的功能水平；而单基因、高外显率的障碍则可能对应重度智力障碍。她补充说，尚有大量未知；没有底层的生物学基础，诊断与治疗都很困难，而她说这种情况在精神科与神经发育障碍中普遍存在。

我们到底是合并派还是拆分派？

Huberman 问道，被称为孤独症的，实际上会不会是 50 种不同的障碍或病症，以及诊断究竟以什么为核心。Parker 称这是“价值六万四千美元的问题”，并以癌症生物学作类比：如今对切除的肿瘤做分子分型，可以指导个体化用药；相比之下，以行为来定义的诊断却表现出显著的异质性。她报告说，一些临床医生主张，伴随脆性 X 综合征（fragile X）、Prader-Willi 综合征或 Timothy 综合征出现的孤独症并非真正的孤独症；然而由于诊断是行为学的、且标准已被满足，这一推理便变得循环论证。她总结说，在孤独症本身被理解之前，要对该病症作细分定义会很困难。

这就变成了一种奇怪的循环论证

Huberman 问道，能否有任何特定的神经环路被确认在孤独症中有所不同，并援引一项研究指出，孤独症中许多发生改变的基因、或由这些基因产生的蛋白质，都位于突触。他回忆起在斯坦福一场报告上被提出的一个问题：孤独症究竟是否被确认是大脑的问题，还是反而可能涉及免疫或心血管系统；他追问，人们要如何确立它就是大脑层面的障碍。

Parker 指出，有些人会用复数来谈“多种孤独症”；她说该领域在定位主要作用因素方面仍处于早期阶段，也承认对有些人而言可能更多以大脑为基础，对另一些人则可能涉及肠—脑连接。她列出阻碍进展的因素：获取脑脊液与脑组织活检的渠道有限；难以把受累儿童放进脑部扫描仪——这些孩子可能没法安静坐着，或存在感官问题；以及模型系统的局限。她主张，合适的模式生物应具备复杂的认知能力、复杂的社会技能、以视觉为主要感觉通道，并可能有整合的睡眠；她说对照小鼠从根本上缺乏忠实建模孤独症所需的许多特征。她把约 50% 的临床前失败——即在动物身上有效的干预，在人类临床药物试验中失败——归因于动物模型选择不当，并把更精细的模型作为切入点提出。

我们对这件事的思考还处在起步阶段

Huberman 把临床前模型定义为非人类模型，点名小鼠、非人灵长类、果蝇与线虫，并指出对话将转向非人灵长类模型以及在人类身上开展的工作。他把基因与环境框定为始终相互作用，而非“先天对后天”，并追问环境在孤独症的发生频率与表现形式两方面各自扮演的角色。

Parker 提到多项流行病学研究，并列出与风险升高相关的因素：父母生育年龄偏高、早产与重度早产，以及孕期母体患病。她把这些呈现为相关性，而非已确立的病因。

Huberman 重提 Pasco Rakic 的一个假说；Rakic 研究早期发育中的神经元迁移，即神经元在某个位置生成，迁移到最终的驻留位置后才形成连接。Rakic 提出，孤独症发病率的上升可能与孕早期超声检查增多相关：发表于《美国国家科学院院刊》（Proceedings of the National Academy）与《科学》（Science）等高影响力期刊的小鼠模型论文报告，超声每多做一次，迁移错误就更多。Huberman 指出，这一想法似乎并未转化为临床指导，超声在孕期仍然至关重要；而其他理论——包括“双工程师父母”、食物环境毒性、疫苗或疫苗佐剂——也曾出现在文献与大众媒体中，其中一些论文已被撤稿。他追问，从这一堆理论中是否浮现出一个主要的环境风险因素。

也许吧，而且我真的很想强调这个“也许”

Parker 解释了为何很难分离出单一风险因素：每个进入试验的人都有不同的遗传背景，而分层试验本应一次只操纵一两个变量；在发育中的儿童身上做实验研究又非常困难，因此该领域只能依赖大规模流行病学研究。她讨论了对外显为孤独症具有高外显率的神经遗传综合征，例如脆性 X 综合征（fragile X），指出由于临床表现多样，一种只帮到少数几个孩子的药物，可能让试验缺乏检出其效果的统计效力。她把现状描述为：在黑屋里只能看见手电筒照到的地方；并主张划分出由基因定义的亚组，以便在其中检验基因与环境的交互作用以及药物效应。

想象你待在一间黑屋里，手里有一支手电筒，你只能看见你把光照到的地方

Huberman 提出 Timothy 综合征，它与 L 型钙通道的突变相关；该通道在神经元以及包括心脏组织在内的其他组织中都很重要，因此受累儿童除孤独症外还有心脏问题。他观察到，共现的肠道、心脏或肌肉骨骼问题常被想当然地当作孤独症的后果，而孤独症反而可能继发于另一种病症，或与之彼此独立。他又回到那个问题：孤独症究竟是一个谱系，还是许多彼此不同的病症。

Huberman 把催产素（oxytocin）与血管加压素（vasopressin）作为两种他认为容易被误解的神经肽引出。Parker 把它们描述为仅由九个氨基酸组成、彼此只相差两个氨基酸的小肽，是存在了数亿年、在进化上高度保守的古老分子，在其他物种中还有 vasotocin 或 mesotocin 之类的前体形式。她说，在系统发育的各个类群中，它们都参与社会行为，包括产卵与繁殖；催产素与血管加压素在哺乳动物物种中普遍存在，不过生成它们的脑区与组织相似却并不完全重叠。

Parker 指出，由于二者结构相似，它们可能产生相似的作用；而且它们会结合四种受体，这使得人们很难厘清究竟是哪种肽在起作用、作用于哪一种受体、又是在脑内何处起作用；她用钥匙与锁来类比激素与受体。她回顾说，两者都是因其外周作用被发现的：催产素因引起子宫收缩以及哺乳期排乳而被发现，历史上被视为一种雌性激素；血管加压素则因调节尿量与血压而被发现。她讲到命名惯例：oxytocin 只被命名过一次，源自希腊语“快速分娩”之意；而 vasopressin 被命名过两次，即精氨酸血管加压素（arginine vasopressin）或抗利尿激素（antidiuretic hormone）；她还提到，基因被重复命名曾导致不同领域的研究者各自工作、互不沟通。她报告说，神经解剖学家观察到从下丘脑有投射回到脑内，并援引杜克大学动物学家 Peter Klopfer 1971 年的论文《母爱：是什么开启了它》（Mother Love: What Turns It On）；该论文以早熟的绵羊与山羊幼崽为对象，提出排乳时共同释放入脑的催产素会开启母性依恋。

催产素在统筹母性的这一切事件。

Parker 说，在绵羊与山羊中，经产道通过会激活催产素受体，而阻断该受体的催产素拮抗剂会阻止对后代形成依恋；哺乳也有类似作用。她强调这是物种特异的：人类与许多灵长类是在扩展家庭群体中演化的，有双亲照料与收养行为，因此未必能预期存在同样的机制。她讲述了自己剖宫产、产后并发症、深静脉血栓与肺栓塞的经历，这些情况使她无法经阴道分娩与哺乳，但她同时强调了自己与孩子的依恋纽带。她从进化选择压力的角度来框定依恋，并把社会互动描述为自婴儿期起就带有奖赏性；她提出，该物种的许多障碍都以缺乏社会联结为特征，并列举孤独症、药物滥用，以及社会孤立或丧失至亲作为与应激相关的抑郁与焦虑障碍的预测因素。