用免疫系统预防、治疗与治愈癌症 | Dr. Alex Marson
Avoiding, Treating & Curing Cancer With the Immune System | Dr. Alex Marson
Guests: Alex Marson
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§01文稿——第 1 部分
Dr. Alex Marson：我们正处于生物学的一个奇妙时刻：我们可以把编码某种功能的基因放到 T 细胞表面，使这些细胞被编程为搜索并摧毁癌细胞。
Andrew Huberman：嗯。
Dr. Alex Marson：现在，这通常被称为 CAR T 细胞，即嵌合抗原受体 T 细胞。这是一种在实验室里设计出来、自然界中并不存在的受体。当这些 T 细胞像输血一样重新输注到患者体内时，这些 CAR 会被引导去对抗癌症。
Andrew Huberman：欢迎来到 Huberman Lab 播客。在这里，我们讨论科学以及基于科学的日常生活工具。我是 Andrew Huberman，是斯坦福医学院神经生物学和眼科学教授。今天我的嘉宾是 Alex Marson 博士。Alex Marson 博士是加州大学旧金山分校的医生和科学家。他正在开发重新编程免疫系统以治愈癌症的新方法。今天，我们会讨论你的免疫系统如何运作、自身免疫如何运作，以及基因编辑和其他新技术如何被有效利用来战胜儿童癌症和成人癌症。Marson 博士对癌症治疗的临床层面、免疫系统的科学，以及——你很快就会听到——那些确实会增加癌症风险的因素都有着独一无二的理解，其中许多因素令人意外；他也能解释我们所有人可以采取哪些可执行的步骤来降低患癌概率。除了吸烟、紫外线和农药等环境毒素这些通常的因素之外，我们还会讨论食用烧焦的肉、机场扫描仪和食品添加剂所带来的实际癌症风险，以及如何评估你个人的风险水平。我们还会探讨利用基因编辑逆转疾病，这件事直到最近还像科幻小说，如今却已经成为现实。在今天这一集结束时，多亏 Marson 博士，你将对癌症预防和治疗领域最前沿的科学现状有最新的了解；这些知识在你的一生中必然会影响到你，或影响到一位亲密的朋友或家人。在开始之前，我想强调，这个播客与我在斯坦福的教学和研究工作是分开的。不过，它确实是我向公众提供零成本科学及科学相关工具信息这一愿望和努力的一部分。为了延续这一主题，今天这一集包含赞助商。现在开始我与 Alex Marson 博士的讨论。Alex Marson 博士，欢迎。
Dr. Alex Marson：Andrew。
Andrew Huberman：这是我们第一次在这个播客中认真讨论免疫系统、癌症和基因编辑技术。所以我很高兴你来了。再次见到你也很棒。
Dr. Alex Marson：谢谢你的邀请。真的非常高兴再次见到你。
Andrew Huberman：是啊，有一段时间了。我们先从整体情况谈起。
Dr. Alex Marson：是啊。
Andrew Huberman：我们现在进展如何？生物学的情况如何？医学的情况如何？我们是否正快速走向好得多的局面？还是说，在癌症、阿尔茨海默病以及其他许多让人担忧的问题得到治愈之前，我们还要再艰难推进 10 年？或者说，你对现在发生的事情感到鼓舞吗？
Dr. Alex Marson：我想，普通公众可能并不完全知道生物学家对现在的可能性感到多么兴奋。也许我们过去承诺过头了。过去我们可能说过自己即将治愈疾病，但人们并没有看到这种结果。不过，现在确实有一些实质性的不同：我们正在把许多不同的生物学理解方式汇聚起来，而且不再止步于理解，而是能够真正干预疾病的根本原因。在接下来的谈话中，我想我们会谈到 DNA 测序、理解细胞；但我们会一路谈到重写免疫系统细胞内部的特定 DNA 序列，不是一次只测试一个基因，而是测试每一个基因，并理解遍布整个基因组的 DNA 片段，从而弄清楚是什么在控制我们的细胞。然后，我们能够利用这些信息真正采取行动，增强免疫系统来攻击癌症，或者对它进行调节，使其适用于炎症和自身免疫。这不再只是寻找一种药片。突然之间，我们实际上可以与自己的细胞交流，用 DNA 的语言和分子生物学的语言给它们下达指令。在某些情况下，这正通过 CRISPR 实现，也通过脂质纳米颗粒和疫苗实现。我们仍在发明传递这些指令的新方法，但突然之间，医学能够以一种比过去任何时候都更有针对性的方式编程细胞的行为。在医学领域，可想象和可实现的事情确实出现了阶跃式的变化。
Andrew Huberman：太令人兴奋了。你认为分子生物学、基因工程和／或 AI 是事情处于加速时间线上的原因吗？
Dr. Alex Marson：答案是肯定的。所有这些都是。
Andrew Huberman：嗯。
Dr. Alex Marson：我认为，我们可以在不同的规模层次上进行实验。我们可以生成数据，然后拥有包括 AI 在内的计算工具；但更重要的是，我们拥有足够先进的计算能力，能够真正从海量数据中提取洞见。我认为，从历史上看，生物学是一门观察性科学。特别是当你想研究人类身上的事情时，你没有办法进行干预。现在情况突然不同了：我们把人类细胞带进实验室，对它们进行基因改变，然后读出结果，直接观察其影响。我们有工具可以用成像来完成这件事，也有工具可以用 DNA 测序来完成这件事；我们还可以一路推进到临床试验，看看当我们真正针对特定的 DNA 序列并进行改变时，会产生什么后果，以及我们的细胞在治疗疾病方面是否会变得更好。
Andrew Huberman：你介意稍微给我们讲讲免疫系统吗？比如适应性免疫系统和先天性免疫系统，以及一些主要的细胞类型，因为我认为这些会构成我们今天讨论癌症和其他问题的基础。
Dr. Alex Marson：我们的免疫系统渗透到健康和疾病的几乎每一个方面。它之所以称为一个系统，确实是因为它涉及我们身体的每一个部分，而且它进化出来就是为了保护我们。它主要保护我们免受感染、病毒、细菌、真菌以及各种外来入侵的侵害。我们的免疫系统形成了一种平衡：当它正常工作时，它不会识别本来就应该存在于体内的细胞，却能精细地识别不应该存在于体内的事物的迹象，并将其清除。我的意思是，从根本上说，这就是免疫系统的基本工作。
Andrew Huberman：识别我们自身与非自身。
Dr. Alex Marson：没错。你刚才谈到了先天性免疫系统与适应性免疫系统。我们主要谈的是白细胞，也就是存在于组织内或在血液中循环的不同类型白细胞；它们四处移动，协调地发挥各自专门的作用，感知某些不属于我们自身、属于外来物、也不应该存在的东西何时进入体内。
Andrew Huberman：嗯。
Dr. Alex Marson：先天性免疫系统通常被视为发现异常的第一套警报系统。先天性免疫系统包括树突状细胞、巨噬细胞等细胞；这些细胞四处移动，寻找通常不会存在于人体细胞中的事物模式，比如损伤的迹象，或健康人体中以一般方式看不应该存在的事物迹象。当这些第一套警报系统被触发时，先天性免疫系统会突然开始释放各种物质。它们会改变自己的状态，并向免疫系统中的其他细胞发出警报。然后，它们往往会招募你提到的免疫系统第二条臂——适应性免疫系统。今天我们会大量讨论适应性免疫系统。适应性免疫系统的主要参与者是一组统称为淋巴细胞的白细胞。不过，我们会特别谈到 B 细胞和 T 细胞，它们是淋巴细胞的主要群组。我们一直重点关注 T 细胞。T 细胞在协调免疫反应的精细调节方面发挥着核心作用。T 细胞有一件很了不起的事情：我们体内每个 T 细胞天然拥有一段不同的 DNA，这种情况很少见，因为这段 DNA 并不是从我们的生殖系序列中遗传来的。每个 T 细胞都会生成自己的受体，这个受体大体上是随机生成的，用来感知某种东西；而放置在 T 细胞表面的这些传感器就是为了与目标结合。如果它们发生结合，就说明某种东西已被识别为外来物。因此，我们的 T 细胞上形成了这种令人难以置信的多样化 T 细胞受体。每个 T 细胞表面都有一个不同的独特受体。每个细胞表面的受体都不同。理解这些受体的一种方式是把它们看作传感器。当它们被接合时，会向 T 细胞发送信号：好，我们找到了某种你被编程去识别的东西；如果免疫系统正常工作，你被编程识别的就是外来物。
Andrew Huberman：这些 T 细胞制造的、作为受体的基因，是否是基于机体的经历？因为你说它并不来自生殖系。
Dr. Alex Marson：是的。
Andrew Huberman：但我们应该澄清，在这个语境中，生殖系并不是指传染性病菌。
Dr. Alex Marson：是的。
Andrew Huberman：生殖系 DNA 来自精子和卵子——
Dr. Alex Marson：是的。
Andrew Huberman：——它们来自你的父母。
Dr. Alex Marson：是的。
Andrew Huberman：它最终形成了你。那些基因会发生重组，然后形成了你，所有这些，每一个和全部都是如此。而 T 细胞制造的基因，既不一定是你的父母表达过的，也不是按预期本应由你表达的；那么，它们是基于什么形成的？是因为接触过特定病原体吗？它们为什么制造某些受体，而不是其他受体？
Dr. Alex Marson：大体上是随机的。这部分 DNA 中的 DNA 片段实际上会发生重组，以独特的方式拼接在一起。
Andrew Huberman：所以这是概率性的。
Dr. Alex Marson：这是概率性的，而这正是为什么我们体内会有一些细胞在那里等待那些我们从未遇到过的事物。如果某种细菌可能出现，或者某种病毒可能出现，而它目前甚至不存在于自然界中，但我们体内可能已经有 T 细胞在那里等待，能够被病毒会在其表面引入的那些蛋白质所接合。
Andrew Huberman：太不可思议了。你介意讲一下胸腺的作用吗？
Dr. Alex Marson：好。
Andrew Huberman：如今我越来越常听到，人类有一个胸腺——
Dr. Alex Marson：是的。
Andrew Huberman：——而且会失去一个胸腺。如果我们能让胸腺一直存在，会有好处吗？
Dr. Alex Marson：实际上，T 细胞之所以被称为 T 细胞，原因就在于 T 代表胸腺。胸腺是一个器官，它确实会随着年龄增长而逐渐萎缩，但至少在儿童时期，它大致位于心脏旁边。
Andrew Huberman：嗯。
Dr. Alex Marson：它是 T 细胞前往接受教育的地方，也是 T 细胞接受教育的关键场所。所以，T 细胞大体上会随机制造这些传感器。在胸腺中，它们会受到筛选。它们会被选择；那些因偶然生成、却能识别体内本来就应该存在的东西的 T 细胞，如果它在胸腺中与一个天然目标结合，就会死亡。因此，从胸腺中产生的 T 细胞应该是这样的——当然，这个过程并不完美——它们一开始是随机出现的，但随后经过筛选，去除了那些能够识别你自身身体目标的细胞。
Andrew Huberman：这有点像对属于你自身的东西进行负选择——
Dr. Alex Marson：这是负选择。
Andrew Huberman：——把属于你自身的东西筛掉，这样你的免疫系统就不会攻击你，并且能区分你自身与非自身。
Dr. Alex Marson：是的。完全正确。实际上，同时存在正选择和负选择。你的理解方式完全正确。只有当细胞表面存在受体时，细胞才会从胸腺中产生出来；这就是一种正选择。但如果它在胸腺中与一个自身目标结合，就会受到负选择。因此，最终离开胸腺的是带有传感器的 T 细胞，而这些传感器能够识别不应该存在的东西。
Andrew Huberman：好。
Dr. Alex Marson：是的。
Andrew Huberman：所以，你的胸腺和 T 细胞在童年时期接受教育——
Dr. Alex Marson：是的。
Andrew Huberman：——是在童年时期。
Dr. Alex Marson：是的。
Andrew Huberman：而你正在研究的就是这个系统，只不过免疫系统可以适应，并针对它不认识的东西制造抗体。
Dr. Alex Marson：抗体来自另一类淋巴细胞。现在我们可以谈谈 B 细胞。B 细胞是另一种与 T 细胞协同工作的淋巴细胞，它们是产生抗体的细胞。它们实际上也经历类似的过程：通过一种类似的重组事件，随机生成不同的抗体。它们也有自己要经历的筛选过程。
Andrew Huberman：嗯。
Dr. Alex Marson：然后，这些抗体可以被释放到血液中，成为我们获得感染后抵御感染的基础。
Andrew Huberman：我想先暂停一下，感谢我们的赞助商 BetterHelp。BetterHelp 提供由持证治疗师进行的专业心理治疗，整个过程都在线上完成。我做心理治疗已经很长时间了，我可以告诉你，它很像体育锻炼。有些日子我想做，有些日子我不想做。但每次完成一次治疗之后，我都会感觉更好，也知道这段时间花得很值得。通常，每次完成治疗后，我都会得到某个有价值的洞见，或者对正在处理的事情产生新的视角，不论那件事涉及工作、人际关系、我的个人生活，还是我与自己的关系。有效的心理治疗能带来如此多的益处，而这不只是我的个人经历。大量临床研究都支持这一点。BetterHelp 让你很容易找到能帮助你获得有效治疗益处的专业治疗师。他们会让你填写一份简短问卷，帮助你匹配最适合你的治疗师。BetterHelp 的匹配率处于行业领先水平；如果你对匹配结果不满意，也可以随时换一位治疗师。此外，因为 BetterHelp 完全在线，它非常节省时间。你只需登录，然后进行治疗。如果你想尝试 BetterHelp，可以访问 betterhelp.com/huberman，首月可享受 10% 的折扣。再说一遍，就是 betterhelp.com/huberman。今天这一集还由 Helix Sleep 带来。Helix Sleep 制作根据你的独特睡眠需求定制的床垫和枕头。之前在这个播客以及其他播客中，我多次谈到，获得一晚高质量睡眠是心理健康、身体健康和表现的基础。当我们持续睡不好时，一切都会受到影响。而当我们睡得好、睡得够时，我们的心理健康、身体健康以及在所有事情上的表现都会显著改善。你睡的床垫会极大影响你每晚获得的睡眠质量。床垫有多柔软或多坚实，这些都会影响舒适度，因此需要根据你独特的睡眠需求进行定制。如果你访问 Helix 网站，可以参加一个简短的两分钟问卷，问卷会询问你是仰睡、侧睡还是俯睡；也许你知道，也许你不知道。它还会问你夜间通常偏热还是偏冷，以及类似的问题。你回答这些问题后，Helix 会为你匹配理想的床垫。对我来说，匹配到的是 Dusk，也就是 D-U-S-K 床垫。我睡 Dusk 床垫已经四年多了，它远远胜过我过去体验过的任何睡眠。如果你想尝试 Helix，可以访问 helixsleep.com/huberman，参加两分钟睡眠问卷，Helix 会为你匹配一张为你定制的床垫。目前，Helix 全站最高提供 27% 的折扣。Helix 还与 TrueMed 合作，让你可以使用 HSA、FSA 资金购买他们获奖的床垫。再说一遍，访问 helixsleep.com/huberman，最高可享受 27% 的折扣。免疫系统的效率和运作究竟建立在什么基础上？我知道我和很多人都会想，好，我们听说免疫系统被激活——
Dr. Alex Marson：是的。
Andrew Huberman：——或者说我们的免疫系统受到了损害。我确信唯一能支持免疫系统的一件事就是良好的睡眠。
Dr. Alex Marson：是的。
Andrew Huberman：对吧？我们就是知道这一点。如果我们睡得不好或睡得不够，就会生病。这是因为免疫系统存在已知的受损吗？
Dr. Alex Marson：我也在思考这个问题。我同意。凭经验来说，我多次感到自己精疲力竭，随后发现自己很容易受到感染，但我其实不知道其中的依据是什么。令人惊讶的是，我们对这些决定免疫健康的因素有多么不了解，主要是因为它们往往被我们进行的小鼠研究排除在外；在这些研究中，我们主要研究小鼠处于稳态时的免疫反应。我想说，我们还没有全面探索一般健康状况影响免疫系统的所有方式。我实验室里曾有一位博士后，名叫 Sagar Bapat，他来到我的实验室时就对代谢健康感兴趣，想研究代谢健康对 T 细胞的影响。这方面的研究正在逐渐增加。
Andrew Huberman：嗯。
Dr. Alex Marson：但另一个问题是，它的决定因素究竟是什么？他在我实验室里做过实验：让小鼠接触一种过敏原，也就是会刺激皮肤并在小鼠皮肤上引发类似过敏反应的东西。他把实验分别用于食用普通小鼠饲料的小鼠，以及食用会导致肥胖的高脂饮食的小鼠。我们看到的并不只是免疫系统在数量上的差异，实际上还是质量上的差异。
Andrew Huberman：嗯。
Dr. Alex Marson：食用高脂饮食的小鼠，其实际炎症类型和细胞反应都不同。我认为，我们还没有进行足够多这样的研究，真正去改变生活中的各种变量——
Andrew Huberman：嗯。
Dr. Alex Marson：——并以机制性的方式检验它们，从而分离出单独的变量。这里有意思的是，肥胖小鼠的过敏反应看起来完全不同。如果我们使用一些可代表目前用于治疗严重过敏的药物的替代物，也就是给予能够阻断过敏反应的抗体，那么普通饮食小鼠会对这些抗体产生良好反应；但对于那些因肥胖、高脂饮食而产生炎症反应的小鼠，这些抗体没有帮助。在某些情况下，它实际上可能让情况变得更糟。
Andrew Huberman：有意思。
Dr. Alex Marson：所以，我认为确实存在这些全身性的影响方式。显然，我们的直觉强烈地告诉我们，全身健康状况能够影响免疫反应。但我认为，我们仍然没有用严谨的方法充分研究这一点。
Andrew Huberman：我意识到，我问的是一些非常概括、非常宏观的问题，可能没有具体答案，但我们都认识一些总是生病的人。我们也认识一些似乎从来不会染上其他人都会染上的那些小毛病的人。在这个层面上，我们是否理解什么是更强健的免疫系统？是 T 细胞更多吗？还是 B 细胞会更快地被激活，从而更快产生抗体？究竟是什么？
Dr. Alex Marson：这些都是很好的问题，我认为目前还没有完整答案。关于遗传决定因素，已经有很多研究；有些极端案例是，某些人的免疫系统存在遗传上的缺口，因此他们非常容易感染健康人本不应易感的某种东西。
Andrew Huberman：嗯。
Dr. Alex Marson：你会看到，某些感染在免疫系统某些分支存在遗传缺陷的人身上，要么会发生，要么会以不同程度的严重性发生。在某些情况下，你可以明确指出——我们刚才谈过先天性免疫反应和适应性免疫反应——某些人遗传的基因突变可能影响这些免疫反应中的一个或多个分支，其后果则表现为不同类型的感染。我猜想，这其中存在某种连续谱：你可以诊断出真正强烈的遗传影响；然后可能还有一长段尾部，是一些更细微、可能由多个基因共同造成、而我们还没有完全理解的遗传影响。除此之外，我确信还有其他健康决定因素，而它们只是多因素的。
Andrew Huberman：嗯。
Dr. Alex Marson：这也会变成健康状况与环境让你接触到的东西之间的相互作用。
Andrew Huberman：是啊，说到这里，我记得斯坦福的一些研究，我相信是斯坦福的研究：从未接触花生的孩子会产生花生过敏。
Dr. Alex Marson：是的。
Andrew Huberman：而谨慎、细微地逐渐增加花生接触，基本上能保护他们免于花生过敏。所以，我们年幼时接触病原体和不同食物，确实会让免疫系统更强健吗？
Dr. Alex Marson：我认为，我们接触到什么，以及我们对什么形成耐受，在生命早期的一些阶段至关重要；我认为，在这些阶段，我们尤其容易形成耐受。
Andrew Huberman：嗯。
Dr. Alex Marson：我认为，如果我们没有适当接触某些东西，身体就可能突然开始对它们过度敏感，而这会表现为过敏。现在这里存在一种平衡。对过敏的恐惧会让人们更不愿意让孩子接触某些东西；我认为，这可能进入危险区域：你不想让将会产生危险过敏反应的孩子接触这些东西。但另一方面，生命早期的关键接触是维持耐受的一部分。我认为，对于花生过敏，有强有力的证据表明，对于尚未过敏的人，接触花生可能是有益的。
Andrew Huberman：自身免疫性疾病是怎么回事？
Dr. Alex Marson：是的。
Andrew Huberman：是不是因为 B 细胞和 T 细胞在概率层面上，T 细胞产生了某种反应，或者说对我们自然产生的、它们本不应攻击的细胞产生了结合，就只是这样发生了？
Dr. Alex Marson：是的。
Andrew Huberman：我一直对这样的想法很感兴趣：当免疫系统真正被大幅激活时，人们会出现类似自身免疫的症状。我读硕士时就经历过这种情况。当时我工作非常多，可能吃得不够，而且那时喝了太多咖啡因，于是皮肤上出现了某种奇怪的皮损。我去看医生，医生说，‘哦，你的皮肤深层开始受到某种攻击。你只需要少工作一点。’果然，我这样做了，然后——
Dr. Alex Marson：这样就解决了？
Andrew Huberman：确实解决了。这让我非常清楚地意识到，免疫系统会——用一个不太准确的词来说——适应各种条件，而它当时是在努力让我保持健康。
Dr. Alex Marson：是的。
Andrew Huberman：而它基本上是反应过度了。
Dr. Alex Marson：我刚才是从第一性原理出发，向你讲解事物应该如何运作。我告诉你，好，T 细胞表面会产生受体，B 细胞会产生抗体，它们会经历正选择和负选择。这是一种微妙的平衡，但在实际中并不是这样运作的。实际上，有些能识别我们自身抗原的 T 细胞会逃离胸腺。身体还有阻断这种情况的第二重机制，但当这些正常的检查机制失效时，自身免疫性疾病就会出现。
Andrew Huberman：嗯。
Dr. Alex Marson：我认为，这是因为免疫系统承担着两项主要责任。它必须做好准备保护我们免受感染，因为感染可能致命；它必须足够强大，能够识别我们可能遇到的各种各样的潜在外来危险事物。但它也必须不去识别我们自身的细胞，而它在这两方面都可能失准。因此，自身免疫性疾病会在不同组织中表现出来。如果你的免疫系统开始识别关节中的目标，就可能导致类风湿性关节炎。如果目标位于胰腺中产生胰岛素的细胞，就会导致 1 型糖尿病或儿童糖尿病。如果目标是大脑中的髓鞘细胞，就会导致多发性硬化症。因此，不同类型的自身免疫和炎症会造成各自的病理改变。所以，免疫系统始终像一枚硬币的两面：一面是确保我们对感染产生强烈反应。我们接下来会谈到癌症——
Andrew Huberman：嗯。
Dr. Alex Marson：——在癌症方面，我们同样希望增强反应；但对于自身免疫、炎症和过敏，从治疗角度来说，我们的目标是确保免疫系统受到控制。
Andrew Huberman：嗯。
Dr. Alex Marson：理想情况下，我们要用有针对性的方式做到这一点，这样就不必通过全面的免疫抑制关闭整个免疫系统，而是只让你对那些被免疫系统不恰当地作为目标的东西产生耐受，或者不再对它们发生反应。
Andrew Huberman：关于免疫系统，有两件事我很想理解。比如，假设是针对感冒病毒的免疫反应，它为什么会是全身性的？哪里存在某种总控制器？或者它也许是一个分布式系统，它会说，‘好，我们需要启动全身性的反应——’
Dr. Alex Marson：是的。
Andrew Huberman：——而不是局部反应。我当然可以想象，遇到一根刺的时候——
Dr. Alex Marson：是的。
Andrew Huberman：——你会得到局部反应。那是一小片木头或金属。
Dr. Alex Marson：是的。
Andrew Huberman：所以你会产生先天性反应，刺的周围会出现一些脓液，伤口会因此大致局限在那里。但说到像感冒病毒这样的侵入性病毒，它会侵袭我们，对吧？
Dr. Alex Marson：是的。
Andrew Huberman：会产生黏液。我们会头痛。我觉得，真正让我着迷的是它的全身性影响。免疫系统中，启动全身性反应而不是局部反应的信号在哪里？它是如何判断的？
Dr. Alex Marson：我认为，部分取决于我们谈论的是哪种病毒，以及不同病毒能够在多大程度上侵入全身。还有一部分原因是，免疫系统有不同层级；它可以产生局部反应，但我们谈到的那些免疫系统细胞，其中一项工作实际上可能就是把某些东西分泌到血液中，这些东西本质上是表明发生了异常的化学信号。
Andrew Huberman：嗯。
Dr. Alex Marson：主要的这类物质叫作细胞因子。
Andrew Huberman：嗯。
Dr. Alex Marson：它们可以在局部发挥作用，但也可以产生更分散的影响。细胞因子所做的一些事情，可能会影响导致发烧的过程，对吧？所以，某个东西在身体的特定部位被识别之后，可能会产生一连串的影响，然后向血液发送分散的信号，让我们感觉不舒服。在某些情况下，这里同样存在一种平衡：发烧也许会让我们在对抗某些类型的感染时获得一点优势，但它也会让我们感觉很糟。
Andrew Huberman：嗯。
Dr. Alex Marson：所以，免疫系统始终在行走。我认为，有时免疫系统对感染的反应太强了。
Andrew Huberman：嗯。
Dr. Alex Marson：我们所经历的许多负面后果，都是免疫系统反应过度的结果；当感染受到控制时，免疫系统还必须退回来。
Andrew Huberman：谢谢。我之所以问这个问题，是因为，我讨厌生病。幸运的是，如果我好好照顾自己，我不会太常生病，我想大多数人也是这样。我想到了抗生素。
Dr. Alex Marson：是的。
Andrew Huberman：抗生素非常神奇。
Dr. Alex Marson：是的。
Andrew Huberman：我遇到过几次这样的情况：‘哦，这个东西让我不舒服。’几年前我得过一次鼻窦感染，我当时想，‘哦，这绝对不是感冒。’然后他们会告诉你，除非……我当时想，我有这种感觉。当然，我不是医生，但情况变得非常严重，我服用了抗生素，一天之内就感觉明显好转了。那太好了。很多人都有过类似的抗生素经历。我知道抗生素可能被过度开具，而你——
Dr. Alex Marson：是的。
Andrew Huberman：——最终可能会出现耐抗生素感染。这当然是一个担忧。但像我刚才描述的那样使用抗生素，内在的危险究竟是什么？也就是说，不是在生死攸关的情况下，而是为了缩短或减轻某种感染的持续时间或严重程度。因为你肯定是在让免疫系统最终自行把那件事清除的能力绕道而行。建立强健免疫系统的一部分，是否是在一生中让免疫系统完成自己的工作，经历真正生病和感染的痛苦？
Dr. Alex Marson：我不这么认为。
Andrew Huberman：太好了。好。太棒了。我喜欢这个答案。我喜欢这个答案。
Dr. Alex Marson：我认为你可能已经接触过病原体，并产生了免疫反应。当抗生素用于对其敏感的细菌感染时，它们就是奇迹。我们生活在人类历史中一个令人难以置信的短暂时期里，拥有可以治愈疾病的抗生素。我认为，我们许多人都得过不同类型的细菌感染、割伤和伤口，而在其他时代，这些本可能是致命的；我们是抗生素有效这一事实的受益者。如果我们过度使用抗生素，就有一定风险：如果我们不继续补充新的抗生素，这段人类历史的窗口可能会结束，因为会有越来越多的细菌对抗生素产生耐药性。
Andrew Huberman：人们正在开发新的抗生素吗？
Dr. Alex Marson：这是医学中资金不足的领域。
Andrew Huberman：因为我听来听去就是阿莫西林、青霉素。
Dr. Alex Marson：是的。
Andrew Huberman：我在英国有一位朋友，他最近出现了一些眼部症状；根据我正在了解、或者说仍在了解的情况，那很可能是感染——
Dr. Alex Marson：是的。
Andrew Huberman：——位于后房附近，这简单地说意味着他的视力可能处于风险之中。全身性抗生素很可能会挽救他的视力。
Dr. Alex Marson：嗯。
Andrew Huberman：所以人们会说，‘抗生素不好。’
Dr. Alex Marson：是的。
Andrew Huberman：100 年前，他们可能就会把眼球摘除。
Dr. Alex Marson：是的。
Andrew Huberman：那会导致失明，对吧？所以我认为抗生素是极其出色的工具，但看起来我们似乎只有一套大概 5 到 12 种非常常用的处方药。为什么人们不开发更好、更新一代的抗生素？这似乎无论如何都会成为一个万亿美元级的产业，但也能挽救许多生命。
Dr. Alex Marson：我不知道这是不是商业原因，或者它只是一个——
Andrew Huberman：嗯。
Dr. Alex Marson：——但它确实是资金不足的领域。医学还没有对它投入足够的关注，我确实认为这是真正的风险。
Andrew Huberman：嗯。好吧。也许某个有创业精神的——
Dr. Alex Marson：是的。
Andrew Huberman：——年轻人，不论男性还是女性，或者两者都会投身其中。我想了解免疫系统与癌症之间的关系。
Dr. Alex Marson：是的。
Andrew Huberman：但也许我们应该先谈谈癌症——
Dr. Alex Marson：好。
Andrew Huberman：——癌症是什么，以及它不是什么。我认为外界有很多误解，认为在离我们并不遥远的过去，癌症并不存在。你会听到这种说法。人们说，‘哦，癌症是新出现的，因为现在有了所有这些带有电磁场和辐射的设备。’我当然不这么认为。癌症是不是已经存在了非常、非常长的时间？我们有证据证明这一点吗？
Dr. Alex Marson：是的。如果有人真的感兴趣，我非常推荐这本书，《众病之王：癌症传》——
Andrew Huberman：嗯。
Dr. Alex Marson：——它实际上是一本关于癌症这种疾病的传记——
Andrew Huberman：嗯。
Dr. Alex Marson：——书中讲述了从有记录以来各种肿瘤的漫长历史，以及与之相伴的痛苦。现在，我们对癌症有着非常不同的理解，对吧？我认为，癌症是我们拥有最复杂遗传学疾病理解的领域之一。这并不意味着我们总能对它采取措施，但现在我们可以理解细胞中不断积累的突变，然后突然间——健康细胞内部的 DNA 起着编程作用。所以，如果你有一个皮肤细胞，你的 DNA 就在编程，让这个皮肤细胞成为皮肤细胞。而在癌症中，某种突变组合突然在该细胞中出现，使它失去正常的调节。这个皮肤细胞不再从 DNA 获得留在正确位置所需的适当信号，于是切换到一种不受控制地分裂的模式。结果，这些细胞就会转变成癌细胞。它们开始分裂，失去正常的结构。风险在于，它们可能扰乱所在组织中的各种事物，或者进一步积累突变，开始扩散到身体的远处部位；这就是转移，也就是癌症从一个局部部位转移到身体另一个部位。随着这个过程发生，这实际上是一个进化过程：癌细胞获得了新的遗传特征，而这些特征以它们自身的生存为中心。这些细胞不断分裂、失控生长，并夺取资源；它们以牺牲人体正常协调为代价生长。这基本上就是癌症。癌症是一种遗传性疾病，细胞失去正常调节，在不同组织中不受控制地分裂。
Andrew Huberman：我可以在脑海中想象这样一幅图景：一个原本健康的细胞发生了突变，我们可以谈谈突变是如何产生的——
Dr. Alex Marson：是的。
Andrew Huberman：——然后开始产生所谓的子细胞——
Dr. Alex Marson：是的。
Andrew Huberman：——也就是大家所说的子细胞。
Dr. Alex Marson：没错。
Andrew Huberman：为什么子细胞必然会继承这个突变，然后继续制造更多细胞？因为这就是肿瘤的增殖。
Dr. Alex Marson：是的。
Andrew Huberman：当然，细胞会把 DNA 传递给子细胞，但我可以想象这样一种情况：我们有些细胞每天发生突变，产生几个子细胞，然后这些子细胞就像我们所说的那样，走向终末分化，对吧？
Dr. Alex Marson：是的。
Andrew Huberman：它们不会再产生更多细胞。
Dr. Alex Marson：是的。
Andrew Huberman：这种情况是不是每天都在全身发生？那么，产生进一步增殖的 DNA 是如何从一个细胞传到下一个细胞的？
Dr. Alex Marson：我确实认为这一直在发生。这是一个过程：每当一个细胞存在，尤其是它正在分裂时，DNA 的运作就会有某种不完美之处。我们每个细胞内部的 DNA，如果细胞要复制，DNA 就必须自我复制。于是你会得到两份本应相同的 DNA——
Andrew Huberman：嗯。
Dr. Alex Marson：——每一份分别传给正在分裂的细胞所产生的两个子细胞。DNA 复制的过程并不完美，如果这个过程中发生任何形式的损伤，其中一份可能最终与另一份不同；这样，你就会在一个子细胞中得到突变，而另一个子细胞中没有。如果这种变化有害，或者会造成损伤——这可能是大多数突变的情况——这些细胞可能开始逐渐死亡。好，DNA 出错了。携带那份 DNA 的细胞就会死亡。
Andrew Huberman：是啊，它们无法摄取葡萄糖。它们就是无法完成细胞该做的事情。
Dr. Alex Marson：细胞中还有许多控制机制会说，‘如果出了问题，就向这个细胞发送程序性细胞死亡信号。’当出现问题时，细胞会通过各种过程逐渐内陷；而这大多数时候都会发生。问题在于，如果这个变化突然不再具有损伤性，反而成了一种信号：好，现在这个细胞长得更多了。由于这个突变，这个细胞获得了某种益处。现在，这个细胞会开始更多地分裂；携带第一个突变的细胞可能开始更多地分裂。它的两个子细胞现在都会传递这个让它分裂更多的突变。如果在后续的分裂轮次中，它又受到第二次打击，那么这种组合可能会让情况从只是分裂稍微更多的细胞，变成迅速发展并成为完整癌症的细胞。现在，有些过程会加速这一点。
Andrew Huberman：嗯。
Dr. Alex Marson：其中一种是接触会造成 DNA 损伤的东西。
Andrew Huberman：嗯。
Dr. Alex Marson：对吧？最主要的一个因素是吸烟。
Andrew Huberman：嗯。
Dr. Alex Marson：吸烟会让化学物质进入你的肺部，肺细胞会接触到这些化学物质，从而产生更多 DNA 损伤和更多突变；当突变以更高频率出现、数量也更多时，你更有可能积累一组会逐渐导致癌症产生的突变。这个过程加速的另一种方式是，有些人携带一种潜在的遗传性癌症易感性。因此，人们可能听说过 BRCA，也就是 B-R-C-A 基因；这些基因会增加乳腺癌和其他类型癌症的易感性。在这种情况下，人们一开始就带有一份已经让他们走上突变更容易积累之路的基因拷贝，整个过程发生的频率更高。因此，这种人更可能一步步走向癌细胞。
Andrew Huberman：BRCA 突变有多常见？它在男性和女性中的分布相同吗？是的，你能告诉我们什么？每个人都应该接受 BRCA 检测吗？这里有很多问题。
Dr. Alex Marson：是的。
Andrew Huberman：我会一个一个重新问，当然，我们还会谈到可能起保护作用的因素，但避免吸烟——
Dr. Alex Marson：是的。
Andrew Huberman：——肯定是最重要的。
Dr. Alex Marson：是的。
Andrew Huberman：那么 BRCA 有多常见？
Dr. Alex Marson：是的，就诱变因素而言，主要因素是吸烟——
Andrew Huberman：嗯。
Dr. Alex Marson：——对于黑色素瘤来说，则是日晒。我知道日晒具有平衡性的特点，但——
Andrew Huberman：是的，我们可以谈谈这个。
Dr. Alex Marson：——但很明显，紫外线是造成皮肤 DNA 损伤的风险因素。
Andrew Huberman：是的。我完全愿意公开说明这一点。我关于阳光的说法被以许多不同的方式扭曲了，现在简直像一根椒盐卷饼一样拧成一团。不，更像聚会上那种气球动物，但总之已经乱成一团。过多紫外线对——对皮肤细胞有害。就是有害。你需要一定量，但过多就是有害。长波长光很好——
Dr. Alex Marson：是的。
Andrew Huberman：——而困难就在这里。
Dr. Alex Marson：是的。
Andrew Huberman：但没错，我喜欢阳光，但你不希望紫外线过量。各位，避免晒伤。是的，谢谢。那么，关于 BRCA 突变，我与它有私人联系，因为我的研究生导师和博士后导师都因与 BRCA 突变有关的癌症去世了，一个 50 岁，另一个刚刚超过 60 岁；这很残酷，尤其是其中一位导师的孩子我也认识。就年轻人患癌而言，我知道有儿童癌症，但 BRCA 似乎相当常见。
Dr. Alex Marson：我现在说不出具体数字。它们不是癌症的主要数量原因。在所有发生的癌症中，这类癌症只占少数，是全部癌症中相对较小的一组。问题在于，如果你遗传了 BRCA 突变，作为一个个体，你患癌的风险会非常高。因此，对个人来说，你的风险会大幅、大幅升高，尤其是某些特定类型的癌症。
Andrew Huberman：现在我们都可以相当便宜地接受 BRCA 检测，对吧？
Dr. Alex Marson：是的。
Andrew Huberman：是的。
Dr. Alex Marson：是的。如果家族中有癌症病史，当然建议做 BRCA 突变以及另外几种突变的检测。但你说得对，现在可以进行这些检测。你还问到男性和女性。
Andrew Huberman：嗯。
§02文稿——第 2 部分
Dr. Alex Marson：实际上，BRCA 基因就是通过男性身上的一些情况被识别出来的。
Andrew Huberman：嗯。
Dr. Alex Marson：因为男性患乳腺癌非常罕见，所以对于那些确实患病的人，人们曾想，也许存在某种潜在的遗传易感性，而这帮助人们识别出了这些基因。
Andrew Huberman：有意思。所有人都去做 BRCA 检测，因为有些生活方式因素可以——
Dr. Alex Marson：是的。
Andrew Huberman：——降低你的癌症风险。我想谈谈诱变因素。
Dr. Alex Marson：是的。
Andrew Huberman：吸烟，不好。我愿意公开说，电子烟也不好。也许没有吸烟那么糟，但仍然比不抽电子烟糟得多、得多。保护电子烟的那场争论让我无法理解。不过，好吧，各人有各人的选择。环境和工作场所的危害，比如已知的诱变物。如果你在实验室工作——
Dr. Alex Marson：是的。
Andrew Huberman：——你就是在与诱变物打交道。
Dr. Alex Marson：是的。
Andrew Huberman：对吧？
Dr. Alex Marson：是的。
Andrew Huberman：你在处理那些确实会把 DNA 拆开的东西。
Dr. Alex Marson：是的。
Andrew Huberman：在实验室工作一直让我担心。实验室里有很多致癌化学物质。
Dr. Alex Marson：这确实是有原因的，是的。
Andrew Huberman：对。
Dr. Alex Marson：我们在努力研究癌症，但当然也在许多可能致癌的东西周围工作。
Andrew Huberman：是的。
Dr. Alex Marson：化学物质——
Andrew Huberman：嗯。
Dr. Alex Marson：——辐射。
Andrew Huberman：嗯。
Dr. Alex Marson：是的。不知道你是不是这样，我做过很多给细胞进行放射性标记的实验。
Andrew Huberman：是的。幸运的是，我们使用的是放射性标记的氨基酸；别人告诉我们——我也确实相信——那种辐射没有其他一些辐射那么危险。但没错，所以化学暴露是一个重要因素。
Dr. Alex Marson：没错。
Andrew Huberman：所以，车库里油漆、稀释剂之类东西上的那些标签，确实是真的。
Dr. Alex Marson：是的。
Andrew Huberman：确实如此。它们会让细胞发生突变。
Dr. Alex Marson：而且这其中存在某种从——
Andrew Huberman：当然。
Dr. Alex Marson：——更强到更弱的连续谱。
Andrew Huberman：嗯。
Dr. Alex Marson：我认为，我们很多时候是在缺乏充分数据的情况下开展工作的，但我认为，有许多东西都被认为是潜在的诱变物。
Andrew Huberman：农药。
Dr. Alex Marson：是的。
Andrew Huberman：你看看农村地区的癌症发病率，那里附近的农作物会喷洒农药；Shanna Swan 来过这个节目，她说，‘听着，我们认为大城市肮脏又危险；它们出于某些原因确实如此，但如果你真正观察与环境因素有关的这些癌症发病率峰值，起作用的与其说是公交车尾气，不如说是农药。’
Dr. Alex Marson：这些暴露并不是均匀或公平地分布的。
Andrew Huberman：嗯。
Dr. Alex Marson：有些人接触这些东西的程度高得多。而我们对它们的研究还不够。
Andrew Huberman：嗯。
Dr. Alex Marson：我们需要多得多的研究，才能真正回答这个问题。好，这只是我个人的说法：让我觉得很惊讶的是，我们在多大程度上被迫自行弄清楚各种产品的个人风险。我认为，这是一个我们应该投入更多资源的领域，从而弄清真正的风险在哪里。
Andrew Huberman：正如许多人知道的那样，我服用 AG1 快 15 年了。我早在 2012 年就发现了它，那时我还远未开始做播客，此后我每天都在服用。之所以开始服用，以及至今仍在服用，是因为据我所知，AG1 是市场上基础营养补充剂中质量最高、最全面的一种。它把维生素、矿物质、益生元、益生菌和适应原组合在一勺之中，容易饮用，而且味道很好。它的设计目标是支持肠道健康、免疫健康和整体精力等方面，做法是帮助填补你日常营养中可能存在的任何缺口。当然，每个人都应该努力食用有营养的天然完整食物。我每天当然也会这样做。但我经常被问到，‘如果你只能服用一种补充剂，那会是什么？’我的答案总是 AG1，因为它对支持我的身体健康、心理健康和表现的各个方面都非常关键。我从自己使用 AG1 的经历中知道这一点，也不断从每天使用 AG1 的其他人那里听到这一点。如果你想尝试 AG1，可以访问 drinkag1.com/huberman，获得特别优惠。在有限时间内，订阅 AG1 还会获赠 6 包免费的 AG1 旅行装，以及一瓶维生素 D3 K2。再说一遍，访问 drinkag1，也就是带数字 1 的 drinkag1.com/huberman，订阅即可获得 6 包免费旅行装和一瓶维生素 D3 K2。我现在偶尔会在牙医那里拍 X 光。
Dr. Alex Marson：是的。
Andrew Huberman：但我不喜欢拍。X 射线会造成突变。
Dr. Alex Marson：是的。同样，这里面存在剂量方面的——
Andrew Huberman：嗯。
Dr. Alex Marson：——权衡，还有——
Andrew Huberman：当然。
Dr. Alex Marson：——需要拍 X 光时，你就需要拍 X 光。
Andrew Huberman：嗯。
Dr. Alex Marson：但我不会为了好玩去拍。
Andrew Huberman：对。我有一些同事——
Dr. Alex Marson：是的。
Andrew Huberman：——在机场更愿意接受慢一些的人工拍身检查——
Dr. Alex Marson：是的。
Andrew Huberman：——也不愿意通过扫描仪。别人告诉我，那是低水平辐射——
Dr. Alex Marson：是的。
Andrew Huberman：——但如果你经常旅行，就会受到多次低水平暴露。我们知道飞行员——这还有其他原因——
Dr. Alex Marson：是的。
Andrew Huberman：——因为你可以告诉我们，但从大气层角度来说，他们会接触更多辐射。飞行员的癌症发病率更高。当然，他们坐着的时间也很多。前列腺癌。好，这里面有很多因素。但你自己会避开机场扫描仪吗？
Dr. Alex Marson：老实说，我会，但我不能说有数据支持这种做法。我和你的感觉一样。如果可以避开，我就尽量减少接触。
Andrew Huberman：嗯。
Dr. Alex Marson：但这不是基于我掌握的某些内部知识；只是我也有同样的——
Andrew Huberman：嗯。
Dr. Alex Marson：——偏好：少一点似乎更好。
Andrew Huberman：当然。是的。
Dr. Alex Marson：——少一些似乎更好。
Andrew Huberman：是的。我不是要针对扫描仪行业。
Dr. Alex Marson：是的。
Andrew Huberman：我认为，让人们听到这一点很有用：一个人可能没有正式数据——
Dr. Alex Marson：是的。
Andrew Huberman：——但对机制有所理解，这会让他采取一种谨慎态度。
Dr. Alex Marson：是的。
Andrew Huberman：知道这一点很好。还有哪些诱变物，以及……致癌物和诱变物是同一回事吗？
Dr. Alex Marson：它们关系密切。
Andrew Huberman：嗯。
Dr. Alex Marson：我认为，诱变物意味着它会使细胞发生突变，也就是改变细胞中的 DNA。
Andrew Huberman：嗯。
Dr. Alex Marson：这就是这个概念。这些突变可能与癌症有关，也可能无关；但由于你造成了更多突变，几乎不可避免地也会增加癌症风险，而致癌物指的是会增加癌症发生率的东西。
Andrew Huberman：我喜欢烧烤肉。我不喜欢烧烤酱——因为它很甜，但我喜欢带有焦痕的肉。
Dr. Alex Marson：是的。
Andrew Huberman：焦痕有害吗？
Dr. Alex Marson：我认为有害。我也喜欢，但没错。
Andrew Huberman：嗯。
Dr. Alex Marson：是的。同样，这些都是生活中的权衡决定。
Andrew Huberman：当然。
Dr. Alex Marson：但没错。
Andrew Huberman：是的。
Dr. Alex Marson：还有一些……一般来说，肉被认为可能是致癌物——
Andrew Huberman：嗯。
Dr. Alex Marson：——尤其是与结直肠癌有关。关于这一点有一些数据。
Andrew Huberman：嗯。是的，我对那些数据的理解——不是关于焦痕的数据——
Dr. Alex Marson：是的。
Andrew Huberman：——而是关于肉类的数据，情况很复杂。这只是我的立场。我想确保我把——
Dr. Alex Marson：是的。
Andrew Huberman：——括在这里：这是我对文献的理解。许多比较富含红肉的饮食和植物性饮食的研究，问题在于，富含红肉的饮食中很多时候还包含许多其他东西。比如没有考虑食物来源。里面也有大量淀粉。因为现在你会发现，有些人吃红肉、水果和蔬菜后似乎至少感觉更好；至于长寿方面谁知道——
Dr. Alex Marson：是的。
Andrew Huberman：——但吃红肉、水果和蔬菜——
Dr. Alex Marson：是的。
Andrew Huberman：——以及有限量的淀粉后感觉更好。所以我觉得营养学研究一团糟，简直是一场灾难。
Dr. Alex Marson：我当然——
Andrew Huberman：是的。
Dr. Alex Marson：——对这件事并不清楚。
Andrew Huberman：是的，有这种可能。
Dr. Alex Marson：是的。
Andrew Huberman：是的。
Dr. Alex Marson：是的。而且似乎它会改变——
Andrew Huberman：嗯。
Dr. Alex Marson：——方向。我认为，有些事情我们凭常识就能形成相当不错的直觉。
Andrew Huberman：纤维。
Dr. Alex Marson：是的。超加工食品可能不好。
Andrew Huberman：嗯。
Dr. Alex Marson：但我认为，我们究竟食用哪些完整食物的平衡，可能仍然需要进一步确定。
Andrew Huberman：你如何看待比如食用色素方面的数据？这件事现在很受关注——
Dr. Alex Marson：是的。
Andrew Huberman：——其中某种食用色素——
Dr. Alex Marson：是的。
Andrew Huberman：——在实验动物体内浓度非常高的情况下——
Dr. Alex Marson：是的。
Andrew Huberman：——会让这些动物的肿瘤和癌症发病率显著升高。
Dr. Alex Marson：是的。
Andrew Huberman：但人类食物中食用色素的含量——
Dr. Alex Marson：是的。
Andrew Huberman：——只是那个含量的一小部分。
Dr. Alex Marson：是的。
Andrew Huberman：我不是想在这里谈政治。
Dr. Alex Marson：是的。
Andrew Huberman：我只是认为，作为一种思考框架，人们所处的环境中肯定存在许多致癌物，对吧？
Dr. Alex Marson：是的。
Andrew Huberman：我不怀疑这张桌子上的漆——
Dr. Alex Marson：嗯。
Andrew Huberman：——实际上，如果他们用的确实是那种漆的话，摄入后可能导致癌症。我对此毫不怀疑，对吧？但我不知道，以它现在的形态存在于这里，每天在它旁边待很多个小时是否会造成这种结果。我对此表示怀疑。我们并没有吸入这张桌子。
Dr. Alex Marson：这就是我所说的这种程度的混乱。我认为，我们都生活在一种背景性的混乱中：正如你所说，某项研究在高浓度下发表了，但这种暴露并不意味着它会在我们的生活中造成什么。相对风险是多少？所以我从吸烟——
Andrew Huberman：嗯。
Dr. Alex Marson：——日晒说起，然后说还存在一条长尾；我不认为我们现在已经完全了解这条分布是什么样的。我确信，某些事物的组合正在增加我们患癌的风险。
Andrew Huberman：我们其实不知道该如何衡量暴露的持续时间和暴露量，这就是我认为它让人们非常害怕的原因。人们不知道。他们知道有些吸烟者不会得肺癌。
Dr. Alex Marson：是的，而有些不吸烟的人会得肺癌。
Andrew Huberman：而不吸烟的人也会得肺癌。所以我认为人们会想，这不幸地确实给人们对医学的信任造成了很大损害，因为信息传递全都混在一起了。是的，我认为现在人们试图尽自己所能保护自己。
Dr. Alex Marson：是的。
Andrew Huberman：但人们还是会得癌症。你可以把一切都做对——
Dr. Alex Marson：是的。
Andrew Huberman：——却仍然会得癌症。即使你没有 BRCA 突变，也会这样吗？
Dr. Alex Marson：当然。我认为，你最不应该做的事情，就是把某人的行为归因于癌症。癌症是一种概率性疾病，某一组突变发生后会导致一种极具破坏性的疾病。所以，是的，我们不知道答案，我认为对此必须保持谦逊。现在，我们还可以谈谈，当癌症出现时，我们如何应对、如何治疗它。这正是我们一直在进行的两段讨论真正汇合的地方，也就是谈到免疫系统时。实际上，我们已经详细讨论了免疫系统中的不同细胞成分。我可以告诉你，我上医学院时其实并没有过去很久，我在 2010 年毕业；当时的主流观点是，‘不要浪费时间思考癌症免疫学。癌症免疫学是一个不会有进展的领域。’
Andrew Huberman：嗯。
Dr. Alex Marson：我当时在波士顿，我想那种观点可能有一些地方性的偏见，但那并不是当时治疗癌症的主流思路。
Andrew Huberman：嗯。
Dr. Alex Marson：当时治疗癌症的方法是化疗，这种方法已经存在几十年了。基本上，它是把毒素给予身体，让这些毒素对癌细胞的毒性高于对健康细胞的毒性，然后要求患者忍受所有副作用，因为为了清除癌细胞，他们不得不这样做；这仍然是癌症治疗的主要支柱。我们都希望能做得比这更好。
Andrew Huberman：这非常令人不适。非常、非常令人不适。
Dr. Alex Marson：令人不适，而且更糟。我们让患者经历可怕的事情，因为这是我们能做到的最好办法。
Andrew Huberman：嗯。
Dr. Alex Marson：随后出现了一波思潮：好吧，我们来尝试制造针对我们刚才谈到的那些突变的药物。当时这是热门方向，也是我上医学院时最有希望的途径：好，现在我们已经真正测量出这些是在癌细胞内部积累的突变，这就是癌症的成因。让我们制造能够攻击这些东西的药物。结果是，尽管这种方法带来了很多好处，让人们延长了寿命，但癌症有办法绕过它。
Andrew Huberman：所以这些是细胞周期抑制剂？
Dr. Alex Marson：信号——
Andrew Huberman：嗯。
Dr. Alex Marson：——各种突变会影响细胞的生长特性，人们设计了靶向药物来攻击其中一些通路，而这些通路会让细胞不受控制地分裂。
Andrew Huberman：嗯。
Dr. Alex Marson：是的。我认为，这确实带来了益处，但癌症有办法通过突变绕过这种治疗并产生耐药性，就像我们谈到细菌对抗生素产生耐药性一样。癌细胞可以迅速进化，并对这些靶向性改变产生耐受。现在，一种全新的癌症治疗思路出现了：利用我们刚才一开始谈到的免疫系统的力量，把它重新引导到癌症目标上。这改变了我们思考癌症治疗的方式。希望在于，我们每个人都有一套免疫系统，它会经过身体的每一个器官，在全身循环；我们有白细胞不断四处移动，寻找不应该存在的东西。我们能否释放这套免疫系统来对抗癌症？希望是，我们的免疫系统细胞——我们刚才谈到过，它们经过了极其精细的进化——
Andrew Huberman：嗯。
Dr. Alex Marson：——能够判断‘这是健康细胞，这是不健康细胞；这个细胞应该在这里，那个不应该在这里’。如果我们能达到这种程度的精确性，获得一种持久的免疫反应，清除癌细胞却保留健康细胞完整无损，那就是我们想要的结果。
Andrew Huberman：嗯。
Dr. Alex Marson：这不是科幻小说，如今已经获得批准，并用于治疗多种不同的癌症。最早实现这一点的是一类叫作检查点抑制剂的药物——
Andrew Huberman：嗯。
Dr. Alex Marson：——或者叫免疫治疗药物。很多人可能听说过这些药物。PD-1、CTLA-4 是其中一些靶点；有些药物会被输注进体内，作用于 T 细胞表面的这些分子，而这些分子实际上是 T 细胞的天然刹车。T 细胞可能存在于我们的体内，却处于关闭状态，或者没有被充分开启，因而不足以对抗癌症。对于某些类型的癌症来说，制造一种作用于 T 细胞刹车的药物绝对是奇迹：T 细胞会变得更强，只要松开刹车，就能释放它们去对抗癌症。
Andrew Huberman：它对哪些癌症取得了成功？
Dr. Alex Marson：这方面的典型代表一直是黑色素瘤。
Andrew Huberman：嗯。
Dr. Alex Marson：其中一个巨大成功案例是 Jimmy Carter。他患有黑色素瘤，也就是一种源于皮肤细胞的侵袭性皮肤癌；癌症已经转移到他的大脑，这曾被认为等同于死刑判决，但他接受了检查点抑制剂治疗，基本上被治愈了。
Andrew Huberman：太神奇了。
Dr. Alex Marson：所以，你看到这些肿瘤就这样缩小、消失了。不只是他，现在有很大比例的黑色素瘤患者会对这类药物产生反应。
Andrew Huberman：嗯。
Dr. Alex Marson：因此，这改变了黑色素瘤的治疗方式；对于其他癌症，改变程度各不相同，因为某些癌症类型可以对这种方法产生反应。这是使用一种药物，释放我们体内本来就存在的 T 细胞。接下来，我的研究重点是：我一开始说过，我们正处于生物学的奇妙时刻，可以极其精确地对身体内的细胞做一些事情，而我们往往只受想象力限制。现在我们可以看到，我们实际上不必只受限于身体中天然存在的 T 细胞，也不必只使用它们已经拥有的那些随机分布的传感器。我们实际上可以为 T 细胞制造其中一种传感器，并把它放进 T 细胞。我们可以把编码某种功能的基因放到 T 细胞表面，使这些细胞被编程为搜索并摧毁癌细胞。
Andrew Huberman：嗯。
Dr. Alex Marson：这通常被称为嵌合抗原受体 T 细胞。这个术语很长，简称就是 CAR T 细胞，即嵌合抗原受体。‘嵌合’的意思是，这些东西是拼接在一起的。这是一种在实验室中设计出来、自然界中并不存在的受体，但可以被放进一段 DNA 中，再送入 T 细胞；当这段 DNA 进入 T 细胞的遗传密码后，T 细胞突然就会开始制造位于细胞表面的蛋白质，并让这些蛋白质充当人工传感器。随后，当这些 T 细胞像输血一样重新输注到患者体内时，这些 CAR 会被引导去对抗癌症。这已经用于某些类型的白血病和淋巴瘤，并产生了一些惊人的成功案例。
Andrew Huberman：嗯。
Dr. Alex Marson：真正让我的意识和全世界都被唤醒的事情发生在 2012 年：一名年轻女孩成为第一位接受 CAR T 细胞治疗癌症的儿科患者。所以她成了一个英雄人物。Emily Whitehead。她当时大概 8 岁，患有某种白血病；不知出于什么原因，所有治疗都失败了，没有任何方法有效。她将被送回家接受临终关怀。8 岁时，她已经用尽所有可能性。后来，她参加了一项当时高度实验性的治疗，接受这些 CAR T 细胞。她的血细胞通过一次大规模献血式采集被取出。她自己的 T 细胞经过基因改造；我们可以谈谈这是如何完成的。
Andrew Huberman：嗯。
Dr. Alex Marson：当时实际上采用了一种相当粗略、但已经存在的技术。人们使用了病毒，也就是慢病毒；它们属于经过改造的 HIV 病毒，用来递送编码 CAR 的那段额外 DNA。这在她的细胞上完成后，那段额外基因被放进 T 细胞，T 细胞随后被重新输注回她体内。这个过程并不顺利。她最终进了重症监护室。医护人员必须实时弄清楚如何控制免疫系统及其副作用。但随着这些问题得到控制，她的癌细胞突然消失了。
Andrew Huberman：太神奇了。慢病毒本身没有引发一种免疫反应，而这种反应——
Dr. Alex Marson：没有。
Andrew Huberman：——其代价超过了所递送载荷的益处？
Dr. Alex Marson：没有。令人惊讶的是，实际上并没有。关于使用这些慢病毒的风险，确实有过一些讨论。
Andrew Huberman：嗯。
Dr. Alex Marson：我们稍后会谈到，现在我们如何可以做得更好。但——
Andrew Huberman：是的，人们会听到‘把病毒放进细胞，再把这些细胞放进人体’，很多人会吓坏。但我向你保证，像腺病毒这种类似感冒病毒的病毒，或者像慢病毒这种与 HIV 类似的病毒——当然，他们并没有给她 HIV，而是改变了病毒——
Dr. Alex Marson：是的。
Andrew Huberman：——所以它们递送的不是 HIV。这些病毒之所以令人难以置信，是因为它们能让你有意放入其中的基因实现长期表达。它们是一种运输工具。
Dr. Alex Marson：这是对生物学理解的一种惊人应用，对吧？
Andrew Huberman：嗯。
Dr. Alex Marson：我们突然发现，我们一直因为病毒带来的风险而研究它们——
Andrew Huberman：嗯。
Dr. Alex Marson：——但我们了解到，病毒已经进化成非常优秀的运输工具——
Andrew Huberman：嗯。
Dr. Alex Marson：——能够把它们的遗传物质送进细胞。
Andrew Huberman：嗯。我理解这件事的方式是，病毒已经进化到能够利用我们的生物学和我们的基因。
Dr. Alex Marson：是的。
Andrew Huberman：所以在这些情况下，我们完成了终极的‘以彼之道还施彼身’。你们太擅长劫持我们细胞的 DNA 并进行增殖了，好吧，那我们就利用你——
Dr. Alex Marson：完全正确。
Andrew Huberman：——来帮助我们，而不是伤害我们，对吧？
§03文稿——第 3 部分
Dr. Alex Marson：完全正确。
Andrew Huberman：嗯。
Dr. Alex Marson：所以那是在 2012 年完成的。Emily Whitehead 当时 8 岁。这是在宾夕法尼亚大学进行的实验性治疗；而现在的故事是，许多年过去了，Emily Whitehead 不仅治愈了白血病，还在宾夕法尼亚大学读医学预科。
Andrew Huberman：太棒了。太棒了。
Dr. Alex Marson：所以没有人能忽视这一点。
Andrew Huberman：嗯。
Dr. Alex Marson：这突然让人们意识到，我几年前刚在医学院学到的、应该忽视癌症免疫治疗的那套教条是错误的。我们就是错了。
Andrew Huberman：嗯。
Dr. Alex Marson：突然之间，这个领域醒悟过来，说：‘好，免疫系统并不只是局限于保护我们免受病毒和细菌侵害。免疫系统可以被利用，也可能被重新工程化，用来保护我们免受癌症，也许还有其他疾病的侵害。’所以那是 2012 年。2012 年也是 Emmanuelle Charpentier 和 Jennifer Doudna 在《科学》杂志发表论文的一年，这篇论文介绍了一种叫作 CRISPR 的新技术。我们会谈到这一点，但从根本上说，CRISPR 是一种重写 DNA 序列的工具。这件事发生在 2012 年。从个人层面来说，2012 年也是我搬到旧金山、开始建立实验室研究 T 细胞以及遗传学如何影响 T 细胞的一年。我当时四处观察，试图弄清楚自己的实验室要做什么；突然之间，我带着一个空实验室空间到达这里，恰好就在世界发现 T 细胞可以治愈癌症、发现我们拥有一种可能重写 DNA 序列的工具的同一时刻。这意味着我们不必受限于这些慢病毒；慢病毒是当时我们拥有的最好工具，但有些笨重，而且插入遗传物质的方式不够精确。
Andrew Huberman：嗯。
Dr. Alex Marson：突然之间，我们可以设想，能够拿 T 细胞利用 CRISPR，实际选择基因组中的单独位置，并进行靶向改变，精确编程细胞的行为。这就是我持续开展的工作的基础。多年来，我们投入了大量工作，现在已经能够让 CRISPR 技术在 T 细胞中发挥作用，了解哪些遗传改变最有效，能够把 T 细胞变成可以治愈不同疾病患者的免疫疗法。
Andrew Huberman：太神奇了。
Dr. Alex Marson：然后一路推进，真正利用 CRISPR 制造 T 细胞，以新的精确度和力量输入患者体内；这现在已经进入临床试验。我们目前正在进行使用 CRISPR 工程化 CAR T 细胞的临床试验，我们不只是针对白血病——CAR T 细胞历来在白血病中有效——还在思考能否让它们治疗癌症死亡的真正常见原因，也就是实体瘤。这一直是一个挑战，我们可以谈谈这一点；但要让 T 细胞找到肿瘤中的正确目标，并在本质上具有免疫抑制性的肿瘤环境中发挥作用，就需要弄清楚更多额外的基因编辑，而 CRISPR 现在让这些编辑成为可能，我们可以尝试在癌症自己的游戏中击败它。如果癌症正在进化，以便在免疫系统面前把自己伪装起来，那么现在有了 CRISPR，我们可以考虑领先一步，制造能够抵抗癌症施加的所有伎俩的 T 细胞。我认为，我们正处于这样一个临界点：精确的 CRISPR 工程化细胞将——我希望——开始融化癌症，而且不会产生化疗的副作用。
Andrew Huberman：太神奇了。真的太神奇了。这位年轻女性的故事非常壮观。在我们谈 CRISPR 技术之前，我有两个问题。
Dr. Alex Marson：是的。
Andrew Huberman：第一个问题是，我相信癌症风险会随着年龄增长而上升，这是真的吗？如果是，为什么？这是第一个问题。另一个问题是，你描述的免疫疗法是如何做到靶向癌症，却不在其他地方引发问题的——
Dr. Alex Marson：是的。
Andrew Huberman：——这也是化疗和放射治疗的主要问题。但第一个问题仍然是，为什么我们年纪越大，突变越多？
Dr. Alex Marson：正如你所说，确实有几种癌症在儿童时期达到高峰；随着身体发育，某些癌症存在风险，比如儿童癌症，还有儿童白血病，例如我们谈到的 Emily Whitehead 所患的那种。但大多数癌症正如你所说，完全如此：风险会出现这种增加，它们主要是生命后期的疾病。我认为原因在于，记得我们谈过癌症的成因：这是一个细胞开始积累突变的进化过程。从数量上说，许多带有突变的细胞会死亡，这只是一个随着时间展开的过程。细胞在体内分裂并存留的时间越长，就会积累越多损伤；最终，这些损伤真正把细胞转变为癌细胞的可能性就越大。所以时间是这里的一个重要因素，时间以及累积的损伤。
Andrew Huberman：另一个问题是，慢病毒是如何知道，或者说，携带慢病毒载荷的 T 细胞是如何知道去攻击癌症，而不是其他东西的？
Dr. Alex Marson：所以这是这个领域的一个关键问题，对吧？我认为，其中一个极其有效的做法，是几个不同地方的一群科学家做出了一个 brilliant 的选择，最终共同找到了第一种 CAR T 细胞所使用的目标。这个目标是一种叫作 CD19 的蛋白质。
Andrew Huberman：嗯。
Dr. Alex Marson：这只是这种东西的名称，它存在于许多不同类型的 B 细胞上。这让我们回到了刚才的讨论。白血病本身是免疫细胞的癌症，也就是 B 细胞的癌症；CD19 位于大量不同类型的 B 细胞白血病和淋巴瘤的表面。
Andrew Huberman：我明白了。
Dr. Alex Marson：事实证明，这里有一件偶然但很幸运的事情：健康的 B 细胞本身，表面也有 CD19。结果非常偶然的是，身体能够承受这些细胞消失。因此，这种治疗对癌症特别有效、安全，而且相对容易耐受；原因就在于附带损伤实际上没有那么严重。在这个案例中，T 细胞并没有严格区分癌细胞与健康细胞。它们不只是清除白血病细胞，也会清除作为附带损伤的 B 细胞。但总体来说，粗略地说，人们可以没有这些细胞而生活，因此这种副作用是可以耐受的。对于更多癌症，找到这种平衡会变得越来越困难，对吧？如果你开始考虑胰腺癌或脑癌，要找到一种目标，使得攻击健康胰腺或健康大脑不会产生毒性，就越来越难。所以，人们正在思考更复杂的方法，寻找只存在于癌细胞而不在健康细胞上的目标；或者思考如何让细胞依赖于识别多个特征，这样就能形成有时被称为‘双因素认证’的机制。
Andrew Huberman：嗯。
Dr. Alex Marson：也就是说，只有当 T 细胞发现这个和那个时，它才会杀死癌细胞。
Andrew Huberman：嗯。
Dr. Alex Marson：即使其中一个或另一个特征可能存在于健康细胞上，但这两个特征的组合不会存在于健康细胞上。因此，人们正在思考，如何更复杂地把这些判别系统构建进 T 细胞。构建模块已经存在，但每种癌症的具体方案都必须发明出来。不过，我们拥有这样做的工具。
Andrew Huberman：太棒了。在我们谈 CRISPR 之前，还有一个我知道很多人会思考的问题。几年前，也许是 5 年、10 年前，有很多关于生酮饮食治疗或预防癌症的讨论，甚至有些热情。根据我查阅那些文献的理解，对于某些癌症，它也许——我想把‘也许’加粗、加下划线、再全部大写——可能有帮助；但对于其他癌症，它可能会让情况变得更糟。最近我还开始听说低谷氨酰胺饮食。
Dr. Alex Marson：嗯。
Andrew Huberman：当然，这就是互联网的运作方式。
Dr. Alex Marson：是的。
Andrew Huberman：但我确实在一些不错的期刊上看到过一些论文，至少它们在探索这一点。所以低碳水——我们还是如实称呼它们吧——生酮饮食是否已经被证明对癌症的治疗或预防有用？
Dr. Alex Marson：这个问题我得向你请教。实际上，我不知道答案。是的。
Andrew Huberman：好吧。我猜人们还在研究这个问题。
Dr. Alex Marson：是的。
Andrew Huberman：不过，也有人认为它们可能对某些形式的痴呆有用。曾有人试图把痴呆称为 3 型糖尿病。
Dr. Alex Marson：嗯。
Andrew Huberman：但根据我与这个领域专家交谈的理解，它也许能通过间接机制起到帮助，但不会解决问题。好吧，谢谢你愿意陪我走完这个小小的——我制造出来的死胡同。CRISPR。给我们讲讲 CRISPR 的故事吧，因为我认为，CRISPR 是生物学和医学中一个很有意思的东西，普通大众几乎都听说过。大多数人知道它与改变基因有关，但它有点像 AI。
Dr. Alex Marson：是的。
Andrew Huberman：它已经到来了，而且功能强大。它让一些人害怕，也让另一些人兴奋。但大多数人不知道它如何运作，因为他们确实没有必要知道。不过，我认为 CRISPR 的故事其实也是科学如何运作的故事。
Dr. Alex Marson：是的。
Andrew Huberman：而这一点也很重要。
Dr. Alex Marson：我认为完全如此。我认为，这是某种发现的完美例证：没有人计划要发现它——
Andrew Huberman：嗯。
Dr. Alex Marson：——但它改变了生物学。让我从两个不同的线索来讲这个故事。一条线索是理解 DNA 的发展。如果回到 Watson 和 Crick，那就是理解 DNA 双螺旋——
Andrew Huberman：嗯。
Dr. Alex Marson：——以理解 DNA 序列结构是什么。这个领域逐渐成熟。我们学会了测序、理解 DNA，能够测量由 A、T、C 和 G 组成的一串序列；无论它们以何种组合出现，都将开始成为编程细胞内部制造哪些蛋白质的构建模块。然后到了 2000 年左右，我们得到了人类基因组的第一份草图。这是一个全球耗资数十亿美元的项目，目标是绘制一份人类基因组序列草图，是生物学和医学的一个里程碑。随后 DNA 测序技术不断改进，成本不断下降；我们逐渐可以用越来越负担得起的价格测量 DNA 的大段区域，人们也开始至少在统计层面理解不同人之间 DNA 的差异。好，患有这种疾病的人更有可能携带这个基因，而不是那个基因。但仅靠测序 DNA，我们正逐渐触及能力的边界。突然之间，你观察到了某个人细胞中存在的 DNA 序列，却并不知道这些序列会产生什么影响。正当测序领域逐渐成熟时，我们迫切需要一种工具来回答：‘既然我们拥有所有这些序列，我们希望能够看到改变一个序列后会发生什么。’人们一直在摸索、寻找不同的工具，其中有多种方法。有锌指蛋白，慢病毒也是我们刚才谈到的另一种方法；它们的效率各不相同。人们一直努力在细胞中改变 DNA 序列，这项努力已经持续了很长时间。CRISPR 突然出现，成为这个问题的答案。人们当时正在研究 CRISPR，把它看作在某些类型的细菌中发现的一组有趣而不寻常的 DNA 序列。里面有一些重复序列，但没人知道它们是什么。人们出于对细菌内部发生什么的真正基础性好奇，开始研究这些重复序列及其作用。经过一点一点的研究，人们最终弄清楚，这些重复序列实际上构成了细菌某种免疫系统的基础。
Andrew Huberman：嗯。
Dr. Alex Marson：刚才我们谈到了人类免疫系统。
Andrew Huberman：嗯。
Dr. Alex Marson：细菌只是一个单独的细胞，但它们也容易受到感染，这个想法有些奇怪。细菌会在人类身上造成感染，但生物体之间存在一场军备竞赛，对吧？
Andrew Huberman：每个人都在试图杀死其他所有人。
Dr. Alex Marson：所以，细菌不断受到某些类型病毒的轰击。这些病毒叫作噬菌体。细菌进化出了一系列防御机制，用来保护自己免受这些病毒的侵害。事实证明，CRISPR 是细菌抵御病毒的一种防御机制；它居然是这样，真是很神奇——
Andrew Huberman：嗯。
Dr. Alex Marson：——这种已经进入流行文化的东西是——
Andrew Huberman：嗯。
Dr. Alex Marson：——细菌抵御噬菌体的保护机制。那为什么它会席卷整个生物学界？人们意识到，CRISPR 保护细菌免受病毒侵害的方式，是识别特定的 DNA 序列，也就是病毒序列，并区分它究竟是病毒序列，还是细菌自身的序列。
Andrew Huberman：嗯。
Dr. Alex Marson：它实际上会扫描 DNA，找到被识别为病毒目标而不是细菌目标的东西，并以此实现这一点。当它找到目标后，就会进行切割。好吧？现在，这听起来技术性很强，也很晦涩；但人们发现了这一点，而这后来成为 Jennifer Doudna 和 Emmanuelle Charpentier 获得诺贝尔奖的基础，世界各地的许多人都为这个领域作出了贡献。人们发现，如果把它从细菌中取出来，就可以把这个 CRISPR 系统重新利用为一种工具，利用这个原本进化出来保护细菌的系统。让细菌扫描 DNA、找到病毒序列并进行切割的同样规则，可以被用来扫描任何 DNA，并在特定序列处进行切割。这就是 CRISPR 的力量。那么，我们为什么如此在意能否切割特定序列？如果你能切割，就也可以开始粘贴。你可以切除那些会造成限制、你不希望存在于细胞中的基因。你可以开始粘贴序列，以替换导致疾病的突变。你可以开始粘贴很大的序列，比如 CAR 的序列，或者其他能让 T 细胞更强大的东西的序列。所以我专注于 T 细胞，但现在这已经涉及生物学的每一个方面。人们正在植物中研究这项技术，以制造耐旱作物。人们正在每一种器官系统中研究它，以理解每一种疾病，并构建新类型的分子药物。这个故事中还有 CRISPR 的另一个重要特征。关键不只是 CRISPR 能在特定序列处切割，也不只是它已经进化成在病毒序列处进行切割；它的切割方式才让它以早期技术都没有的方式真正流行起来。所以，CRISPR 如果这样理解，它是一种可以切割 DNA 的酶，基本上可以切割几乎任何 DNA 序列。那么它如何决定切割哪一段序列？它通过与 RNA 分子配对来完成。CRISPR 有时被称为 Cas9，Cas9 是某种特定类型的 CRISPR 系统；它由一种蛋白质和一条附着在蛋白质上的 RNA 组成，蛋白质像一把剪刀，而 RNA 才是真正对这把剪刀要在哪里切割进行编程的东西。好吧？这件事的特殊之处在于，我们几乎可以极其精确地知道 RNA 识别任何 DNA 序列的规则。这里存在互补关系，你可以把它们配对起来，准确知道要设计哪条 RNA。所以现在你可以随意切割 DNA 序列；发展到如今，如果我们想切割一段 DNA，就从网上订购一段 RNA。几天之内它就会出现在实验室里。我们把它与 Cas9 蛋白混合，然后第二天就能把它放进 T 细胞中，并对任意 DNA 序列进行切割。所以现在回到 2010 年出现的基因组序列，突然之间，你可以上网选择自己有兴趣研究的基因组位置，订购一段 RNA，制造靶向 CRISPR 分子，在该位置进行切割，或者进行切割和粘贴，然后以非常具体的方式读出后果。你进入了细胞内部 DNA 的源代码；当你做出改变时，就可以问：‘细胞会发生什么？它的反应更强吗？反应不同吗？’我们可以在试管中测试，也可以在疾病模型中测试。然后，随着我们了解这些规则，就可以一路把这些 CRISPR 改造过的细胞输入患者体内。
Andrew Huberman：太不可思议了，谢谢你对 CRISPR-Cas9 系统作出如此清晰而详细的解释。我有几个问题。切割有多精确？你会损伤相邻的核苷酸吗？还是可以精确定位到你想切割的位点？另一个相关问题是，如果你要在那里引入一段基因序列，如何确保不会产生下游影响？
Dr. Alex Marson：我认为，你这两个问题指向的都是意外后果，而意外后果总是存在的，对吧？我认为，CRISPR 领域一直在协同努力，力求让它越来越精确。它已经取得了很大进展，但没有什么是完美的，对吧？所以，我认为这个领域投入了大量工作来测试脱靶效应。比如，如果你编程让它在 6 号染色体的一个位置切割，它是否可能偶尔在其他位置切割？这里存在一个范围。有些序列比其他序列稍微更容易与非目标结合，但我们已经相当擅长让它越来越精确，可以说，‘好，我们正在一个位置进行这种高保真切割。’但还有第二类风险，即旁观者效应。好，你进行了一次切割，DNA 会不会在相邻部位被进一步啃掉？在某些极端情况下，染色体的一些片段实际上会脱落。所有这些事情都可能发生；我认为，我们这个领域现在已经进入这样一个阶段：对于每种疾病，我们都在思考风险与收益。好，任何药物都始终存在某些意外后果的风险。我们必须留意它们，也必须知道它们是什么。正如我们所说，大多数发生突变的细胞都不会出问题，只会死亡。因此，如果出现意外后果，大多数细胞会死亡，但意外后果的风险始终存在；作为一个领域，我们必须对此保持谦逊。话虽如此，CRISPR 世界并不是静止不变的。
Andrew Huberman：嗯。
Dr. Alex Marson：我刚才讲述的是 CRISPR 的构建模块：一把可以通过 RNA 分子靶向 DNA 任意片段的蛋白质剪刀。人们恰当地思考着，‘剪刀可能造成损伤。也许我们应该重新设计这个 CRISPR 分子，让它不再是剪刀，而是去做其他事情。’现在，人们开始对它进行工程化设计，说：‘好吧，我们不把它做成剪刀。让我们把它做成一种能在某个位点引入更加可预测的突变的东西。’哈佛大学的 David Liu 创造了称为 CRISPR 碱基编辑器的东西；它不会引入双链断裂，而是通过招募脱氨酶结构域，在该位置以更可预测的方式改变核苷酸。脱氨酶结构域是一种被招募到特定位置后会改变 DNA 核苷酸的东西，而你利用 CRISPR 只是为了把这种酶招募到目标位置，从而在目标位置产生那种突变。其他人实际上已经开始使用表观遗传酶。DNA 的作用不只是由 DNA 序列执行，其中的一些片段可以处于活跃或不活跃状态；这叫作表观遗传学，其中可以存在一种稳定的程序，让某些东西被开启或关闭，而 A、T、C、G 本身不发生任何改变。现在，我们和其他研究者正在使用基于 CRISPR 的表观遗传编辑。
Andrew Huberman：嗯。
Dr. Alex Marson：这叫作表观编辑：我们不对基因组进行任何切割，只是把某些东西开启或关闭。这在很大程度上是为了减轻剪刀功能可能带来的一些风险。相反，我们突然开始思考：我们使用的仍然是把一种酶招募到 DNA 代码中特定位置这一构建模块，但利用在该 DNA 位点可以进行的完整操作集合，以尽可能精确的方式对细胞进行编程。
Andrew Huberman：我想快速暂停一下，感谢我们的一位赞助商 Element。Element 是一种电解质饮料，拥有你需要的一切，没有你不需要的东西。也就是说，它含有比例正确的电解质——钠、镁和钾——但不含糖。适当补水对于大脑和身体的功能至关重要。即使是轻微程度的脱水，也会降低你的认知和身体表现。获得足够的电解质同样重要。电解质，也就是钠、镁和钾，对你身体内所有细胞的运作都至关重要，尤其是神经元，也就是神经细胞。饮用 Element 能让你非常容易确保自己获得足够的水分和足够的电解质。我的一天往往开始得非常快，也就是说，我必须立即投入工作，或者立即开始锻炼。所以，为了确保自己得到补水并拥有足够电解质，我每天早晨刚醒来时都会喝 16 到 32 盎司加了 Element 小包装的水。我也会在进行任何形式的体育锻炼时喝溶解了 Element 的水，尤其是在炎热、出很多汗、流失大量水分和电解质的日子。Element 有很多味道很好的口味。事实上，我喜欢它们全部。我喜欢西瓜、覆盆子、柑橘，也非常喜欢柠檬水口味。如果你想尝试 Element，可以访问 drinkelement.com/huberman，购买任何产品即可领取免费的 Element 试用装。再说一遍，访问 drinkelement.com/huberman，领取免费试用装。我很好奇，如何把 CRISPR 送进我们感兴趣的细胞。
Dr. Alex Marson：是的。
Andrew Huberman：你之前举的慢病毒例子，据我理解，过程是采集一些 T 细胞，把带有所需载荷的慢病毒引入其中，再把它们放回循环系统；T 细胞知道该去哪里，也知道该做什么。对于很多细胞类型，比如大脑中的神经元——
Dr. Alex Marson：是的。
Andrew Huberman：——肝细胞、胰腺细胞，我可以想象通过手术直接向这些器官注射，但如果不必如此侵入性地操作，就能接触到感兴趣的细胞，那不是很棒吗？那么，在把 CRISPR 运送到适当的细胞类型和／或器官方面，人们正在做什么？这又引出了另一个我先暂时不问的问题：面对即将到来的技术，我们是否应该储存细胞。
Dr. Alex Marson：首先，我只是想暂停一下。这太棒了。我喜欢这段谈话。
Andrew Huberman：不，我也很喜欢。你正在把我们带到——我不喜欢‘最前沿’这个说法，听起来有些暴力——你正在把我们带到分子生物学和医学的尖端，让我们窥探接下来会发生什么。比如你的孩子、我的孩子，也许我们的父母在接下来的 10 年，甚至更早，就能从中受益的东西。
Dr. Alex Marson：是的，我们谈论的确实是正在发生、并且正以加速速度发生的事情。所以你问的这个问题之所以让我有刚才的反应，部分原因是，我认为你问到了这个领域的一个关键问题：这些东西是如何被送进细胞的。
Andrew Huberman：嗯。
Dr. Alex Marson：我先倒退一步，再往前讲。我告诉过你，2012 年时，我大致坐在那里思考，想研究 T 细胞以及 T 细胞的遗传控制。我看到了 CAR T 细胞的力量，也看到了 CRISPR 的力量；当时 CRISPR 只被用于高度人工化的永生化细胞系，这些细胞系很容易在实验室中生长。那时并不清楚，是否能够让 CRISPR 在真正的 T 细胞中发挥作用：这些 T 细胞要从人体血液样本中取出，并没有永生化，只能在培养皿中存留很短时间，同时还要保持功能。我于是下定决心，这就是我的实验室要做的事情；我们要找到一种方法。我们经历了很长一串可能的递送方式，而答案并不明显。我职业生涯早期的一次关键合作，实际上也是一次偶然的相遇。我通过自己的坚持认识了 Jennifer Doudna，随后 Jennifer Doudna 和我坐下来，开始思考如何合作，把她在 CRISPR 生物化学方面的专业知识用于让 CRISPR 在 T 细胞中发挥作用。最后我们选定了这样一种方法：它原本并不是我认为最有可能奏效的方法，但最终打开了这个领域。我们实际上纯化了 CRISPR 蛋白。于是我们拥有了可以在试管中制造的蛋白质和 RNA。现在我们可以从网上订购它们。我们可以把它们混合在一起，制造出这些蛋白质—RNA 复合物，然后把它们悬浮在液体中。接着，我们把血液样本中的 T 细胞放进这种液体里进行孵育。接下来的问题是，如何把这些蛋白质—RNA 复合物送进细胞？我们使用了一种存在已久的技巧。它存在了这么长时间，听起来仍然像魔法，而且没有人完全理解它是如何工作的。我们把这些细胞放进一个装置里，由装置向 T 细胞施加微小的电流。
Andrew Huberman：电穿孔。
Dr. Alex Marson：电穿孔。
Andrew Huberman：天哪。我在研究生阶段进行了很多……好吧，我现在可以说了，因为我已经不再做了。我给完整动物的许多大脑做过电穿孔。
Dr. Alex Marson：是的。
Andrew Huberman：你把 DNA 注射进去，让它漂浮在局部组织中，然后施加一些方波电流。
Dr. Alex Marson：没错。
Andrew Huberman：假设是这样：它会在细胞膜上形成暂时性的小孔，让 DNA 进去；有时最终只有 4 个细胞被转染，有时最终会有 40,000 个细胞被转染。这是一种极其有用的技术，但也有点碰运气。
Dr. Alex Marson：这是非常准确的描述。所以，我实验室里的第一位博士后 Katherine Schumann 就在那里测试不同的电穿孔条件，改变这些小脉冲的宽度。
Andrew Huberman：一个脉冲、12 个脉冲、长脉冲。你把我带回了研究生时期，也在某种程度上带回了博士后时期。对于特定组织、特定序列，究竟什么会进入细胞，什么又不会杀死细胞，这并不清楚。
Dr. Alex Marson：我们一直在走一条细线：如何让这个孔足够大，使 CRISPR 能进去，但又不让细胞死亡。我们做到了，并且不断优化了它。事情发生时，你看到了结果，就会意识到它是二元的：突然之间，你正在 T 细胞内部编辑 DNA。我们终于以某种效率打开了局面，而效率已经大幅提高。现在许多实验室都在广泛使用这项技术，而且效率极高。有些细胞会死亡，但绝大多数情况下，最后得到的都是经过基因编辑的细胞。
Andrew Huberman：她找出了这套操作流程。
Dr. Alex Marson：是的，确实是她找出来的，而且这套流程已经得到了优化。后来，我实验室里又来了一位研究生，这个人非常出色，叫 Theo Roth；他意识到，我们不必止步于此。我们原以为自己只能把 CRISPR 和那些非常小的 DNA 片段放进去，这些片段叫作寡核苷酸，每次只能改变几个核苷酸。我们的想法是，也许可以修复一个突变，一个单独的突变。Theo 说，‘我们不要止步于此。让我们放入大段 DNA。’我们已经突破了这条边界：可以选择一个位点，进行切割，引入数百个、甚至多达数千个不同的核苷酸，从而真正写入一段 DNA 代码。这段代码甚至不必存在于自然界中，但我们随后可以借助 CRISPR 的精确性，把它放入 DNA 的特定位置。这项技术奏效后，我们创办了一家公司，叫 Arsenal Biosciences；现在它已经进入临床试验。目前它正在进行第三项实体瘤临床试验，也即将开始招募前列腺癌临床试验的患者。这家公司现在可以在工业规模上完成这项工作：采集患者细胞，对它们进行电穿孔，现在已经写入一段长达 10,000 个核苷酸的 DNA 代码，放入由多种受体组合而成的序列——
Andrew Huberman：嗯。
Dr. Alex Marson：——包括一个 CAR，以及能让这些 T 细胞在肿瘤微环境中更强大的额外基因增强。
Andrew Huberman：然后它们进入血液，移动到前列腺——
Dr. Alex Marson：是的。
Andrew Huberman：——开始与癌细胞作战。我想，你们也可以在其中加入某种抵抗力基因，听起来你们确实是在这样做。
Dr. Alex Marson：是的，完全正确。
Andrew Huberman：增强健康细胞。
Dr. Alex Marson：增强携带这些受体的 T 细胞——
Andrew Huberman：明白了。
Dr. Alex Marson：——让它们存留更久——
Andrew Huberman：成为更强的战士。
Dr. Alex Marson：——并能够发挥作用。完全正确。
Andrew Huberman：太棒了。
Dr. Alex Marson：这件事正在发生，具体过程是：选定一名患者，让他进行一次献血，献出相当大量的血液；然后这些细胞会被运送到 Arsenal 运营的一处设施。电穿孔在集中式设施中完成。细胞会被培养数天并进行检测。它们随后被冷冻，然后送回患者那里；细胞解冻后，过程就相当于输血。此时，患者自己的细胞已经被强化，使它们能够识别癌症，同时也像你说的那样，拥有额外的韧性和力量，去对抗癌症。
Andrew Huberman：那些经过 CRISPR-Cas9 改造的细胞，就放在这个袋子里。
Dr. Alex Marson：是的。
Andrew Huberman：然后把它们输进去。它们是被设计出来的吗？CRISPR 是否被设计为只攻击前列腺癌细胞？还是说，这其中存在某种可以针对多种不同癌症进行预防性接种的版本？换句话说，如果我理解得对，如果存在某些在所有癌细胞中都会出现的典型突变序列——
Dr. Alex Marson：是的。
Andrew Huberman：——存在于所有癌细胞中——
Dr. Alex Marson：是的。
Andrew Huberman：——那么是否存在这样一种版本：我提供一些血液——
Dr. Alex Marson：是的。
Andrew Huberman：——你或者某家公司，可能是某家公司，用 CRISPR-Cas9 系统对这些细胞进行电穿孔，为 T 细胞，也就是我的 T 细胞，引入抵抗力基因，再加上一些攻击基因，对吧？
Dr. Alex Marson：是的。
Andrew Huberman：这些基因会摧毁癌细胞。然后当我到了——好吧，我现在 50 岁了，那就 52 岁吧——我接受这些细胞的输注。这样就能抵御所有癌症，因为癌症很可能正在我的身体多个部位形成。这里一个小突变，那里一个小突变。希望它们不会增殖，但有没有办法在全身范围内直接截断癌症的发展？
Dr. Alex Marson：我认为，这在某种程度上是我们所有人的希望。我认为，这些技术会在患者身上得到验证，而患者能够承受未经证实技术的风险与收益权衡。实际上，这意味着接受治疗的患者往往已经用尽其他治疗机会，而且通常是病情最严重的患者。我认为，从伦理角度来说，我们从这里开始是有充分理由的——
Andrew Huberman：当然。
Dr. Alex Marson：——我们希望这些技术最终能被证明是安全的，而且越来越精确。
Andrew Huberman：嗯。
Dr. Alex Marson：我希望成本能够下降。我不知道。你谈到预防性使用的另一个极端，但至少我们应该越来越早地介入诊断进程。希望是，我们已经开始看到更好的癌症早期诊断工具，能够检测出癌症的早期迹象。如果我们能够开始治疗那些早期癌症就好了，因为它们可能是最容易对免疫系统产生反应的癌症。再往后，预防性治疗就更好了。我认为，如果真想扩大规模，我们还必须思考，回到你上一个关于递送的问题，也许细胞不会永远都被运送到一个集中式工厂中进行电穿孔。
Andrew Huberman：嗯。
Dr. Alex Marson：尽管这种方法极其强大，而且目前并没有停止。实际上，在我负责的 Gladstone UCSF 基因组免疫学研究所，我们已经开始进行一项由慈善资金支持的多发性骨髓瘤 CRISPR 试验，使用的是另一种遗传程序。现在有大量疾病，我们正在思考利用现有技术可以做什么。我们也开始寻找未来的递送方式，不同的人正在提出不同的解决方案。但一个正在出现的趋势是：与其把细胞从体内取出，然后通过电穿孔以这些靶向方式让它们接触 CRISPR，不如把 CRISPR 放进体内，直接把它递送、并定位到我们想要改造的细胞上？我们对 T 细胞感兴趣。其他人可能对改造肺部——
Andrew Huberman：神经元。
Dr. Alex Marson：——或者心脏，或者神经元感兴趣，对吧？
Andrew Huberman：嗯。
Dr. Alex Marson：针对不同的疾病。这是一个正在迅速发展的领域——
Andrew Huberman：嗯。
Dr. Alex Marson：——人们正在思考各种技术。这是另一个工具发展极其迅速的领域。
Andrew Huberman：我做博士后的时候，几年来似乎所有人都在研究把基因送进细胞的不同方法。
Dr. Alex Marson：是的。
Andrew Huberman：所以有电穿孔——
Dr. Alex Marson：是的。
Andrew Huberman：——有慢病毒，有腺病毒——
Dr. Alex Marson：是的。
Andrew Huberman：——有磷酸钙转染，等等。还有一种当时挺有意思、但后来没有真正发展起来的方法，就是定制的小脂质体。
Dr. Alex Marson：是的。
Andrew Huberman：比如小脂肪泡——
Dr. Alex Marson：是的。
Andrew Huberman：——因为脂肪类物质可以附着在细胞膜上并穿过细胞膜，所以这很合理。但如果能给它们加上某种邮政编码，使你可以注射这些脂肪泡，甚至口服它们，让它们进入血液，然后这些脂肪泡就会前往你想要的特定类型肝细胞或脑细胞，那就更好了。脂质体技术有没有取得进展？
Dr. Alex Marson：取得了巨大进展。
Andrew Huberman：哦，太好了。
Dr. Alex Marson：巨大进展。
Andrew Huberman：听到这个我很欣慰，也很欣慰不必由我来完成这项工作，因为我知道有很多非常沮丧的人在研究脂质体。幸运的是，电穿孔和腺病毒在我的实验中效果非常好，但很多人需要通过静脉注射进行细胞类型特异性的转染——
Dr. Alex Marson：是的。
Andrew Huberman：——让它们进入体内。
Dr. Alex Marson：所以，所有这些技术都取得了快速进展。我们谈谈病毒吧。
Andrew Huberman：嗯。
Dr. Alex Marson：我们把病毒作为工具、作为 DNA 的运输工具来谈过。每一种病毒天然都有一组它会感染的细胞范围。对病毒来说，这叫作嗜性。哪些细胞容易受到任何一种病毒的感染？这些就是你可以利用工程化病毒向其递送遗传物质的细胞。人们已经大幅推进了工程化嗜性，也就是对病毒会把物质递送到哪些细胞进行工程化；现在可以通过多种不同方式非常精确地调节这一点。所以人们正在研究——
Andrew Huberman：对。
Dr. Alex Marson：——工程化病毒。它们仍然存在问题。人们正努力确保它们不会触发免疫反应，但无论是病毒，还是具有类似病毒性质、被称为病毒样颗粒的东西，都变得越来越精确——
Andrew Huberman：对。
Dr. Alex Marson：——它们本质上是病毒，可以向由病毒嗜性决定的特定细胞递送 DNA 或蛋白质。人们正利用许多技术对这些嗜性进行工程化。
Andrew Huberman：因为你也可以把药物放进其中。
Dr. Alex Marson：是的。
Andrew Huberman：我们说 SSRI 有这么多副作用。好吧，那是因为你让血清素在不希望它增加的位置增加了。你可以想象，只把药物送到特定细胞。对我来说，这非常令人兴奋，而且似乎非常基础。所以，听到这方面正在取得进展，我很欣慰。
Dr. Alex Marson：任何能够由基因编码的东西，你都可以开始想象这类靶向方式。现在，你刚才问到了脂质体。
Andrew Huberman：嗯。
Dr. Alex Marson：现在，脂质体有了一个新名字：脂质纳米颗粒。
Andrew Huberman：脂质纳米颗粒。这个词读起来还挺顺口。
Dr. Alex Marson：我们使用的缩写是 LNP，但现在全世界已经有 10 亿人接受过 LNP 注射。LNP 就是递送 mRNA 疫苗的技术。
Andrew Huberman：啊，好吧。这会让一些人皱眉头。
Dr. Alex Marson：我——
Andrew Huberman：是的。不，我们今天会谈疫苗。听着，我们今天会把所有这些都谈到。它们是与脂质体结合的。
Dr. Alex Marson：从本质上说，这是一些可以把遗传物质递送到细胞中的脂质。新冠疫苗采用了局部递送的方式，但现在人们正在用你描述的靶向分子对它们进行工程化，使它们前往特定细胞。如果把它们注射进体内，脂质纳米颗粒天然倾向于前往肝脏；所以人们已经在利用它们治愈遗传性疾病，这些疾病的遗传负担影响肝脏中的细胞，因为利用这些脂质纳米颗粒，可以相当可靠地把 CRISPR 递送到肝脏细胞中。
Andrew Huberman：嗯。
Dr. Alex Marson：我对新冠疫苗有自己坚定的看法。我认为，在很短的时间内开发出某种东西，以应对一场正在夺走人们生命的疫情，这是一件奇迹。但我理解其中存在争议。先把争议放在一边，脂质纳米颗粒确实很惊人：我们把一个大多数人认为可能只是晦涩技术、就像你刚才说的那样、‘它到底能不能工作’的想法，突然变成了可以大规模制造的东西，可以把一段合成的 mRNA 递送给细胞，为细胞提供暂时性指令，让它制造一种蛋白质来保护我们。不论是为了新冠还是其他事情，我们又回到了同一个主题：我们不仅有越来越多理解生物学的方法，也有越来越多介入生物学、治疗疾病的方法。现在我们谈论的是完全不同的事情：递送 CRISPR；它不是 mRNA 疫苗，但我们在讨论如何把 CRISPR 送进细胞，或者如何把额外的遗传物质——可能是 mRNA——送进 T 细胞。现在，借助脂质纳米颗粒这类技术相同的构建模块，所有这些事情都可以在疫苗领域之外完成。实际上，宾夕法尼亚大学有一家公司最近开发出一种技术，可以制造能够注入血液的脂质纳米颗粒。你可以把它们想成你说的那种小脂肪泡。不过，它们内部含有一种蛋白质，可以识别 T 细胞表面的某种东西；这样，当这些脂肪泡在血液中流动时，就会优先黏附到 T 细胞上，并把 mRNA 递送到 T 细胞中。
Andrew Huberman：嗯。
Dr. Alex Marson：实际上，你可以把 mRNA 放进 T 细胞，暂时制造一种编码 CAR 的基因，也就是针对癌症的人工受体。现在，他们已经在许多模型中进行了测试。实际上，他们可以通过把脂质纳米颗粒注入体内来制造这些 CAR T 细胞，完全不必把 T 细胞从血液循环中取出。我认为，我们将会越来越多地看到制药行业出现类似的事情，突然说：‘好，我们可以制造药物的方式更多了。药物不必再只是药片。’
Andrew Huberman：嗯。
Dr. Alex Marson：它们可以是工程化蛋白质、脂质纳米颗粒、病毒，或者工程化细胞，不论什么方法最有效，能够触及疾病的根本原因。
Andrew Huberman：我想简单谈谈新冠疫苗。
Dr. Alex Marson：是的。
Andrew Huberman：因为作为一名公共健康教育者，我接触到了许多不同的声音。
Dr. Alex Marson：是的。
Andrew Huberman：当然，我不能代表所有人——
Dr. Alex Marson：是的。
Andrew Huberman：——但我认为，至少有三件事造成了围绕 mRNA 疫苗的许多分歧。首先，是强制接种和自主选择之间的区别。我们不用深入讨论，但我认为——
Dr. Alex Marson：是的。
Andrew Huberman：——这是一个主要因素。人们，尤其是美国人，不喜欢别人告诉他们该做什么。这只是一个——
Dr. Alex Marson：我注意到了。
Andrew Huberman：好吧。第二，这与封控的观念密切相关，而封控对不同人的影响不同。这还是轻描淡写的说法。有些人保住了薪水，有些人没有。有些人可以工作，有些人不能。所以还有这一点。我不是想在这里淡化任何事情，但我认为，疫苗被置于其他一系列问题之中。再说一次，至少有三个问题，这并不详尽。然后还有另一个问题，我自己其实也担心过：它究竟是如何被关闭的？我可以想象，有这样一种情况：我会希望把 mRNA 放进自己的身体去完成某种生物学作用，但过了一段时间后，我又不希望它继续做这件事。那么，这种疫苗的设计是如何让它靶向感兴趣的细胞，又不会永远在所有其他细胞中持续表达的？
Dr. Alex Marson：我会回答这个具体问题，但我认为，你提供的背景同样是这一问题非常重要的一部分，我想花一秒钟谈谈它。回答你的第一个问题，我们把 DNA 比作源代码，把蛋白质比作 DNA 最终编码出来的东西。我们先花一点时间谈谈 mRNA 是什么。mRNA 是这两者之间的临时中间体。DNA 会经过所谓的转录，形成 mRNA；mRNA 是另一种核酸，但不会永久存在。它是一条临时指令，随后会前往核糖体，成为制造某种特定蛋白质的模板。mRNA 疫苗的理念是，利用这个临时模板，让摄取它的细胞在一段时间内根据这个临时模板制造蛋白质。你当然总能想象那些极端异常的情况，想象它可能持续更久或更短，但从根本上说，你放入的是一条 mRNA，它向细胞提供一条临时指令，让细胞制造新冠疫苗的一小部分，也就是新冠病毒的一小部分。作为比较，如果你感染新冠，你的细胞同样会转录出新冠 mRNA。所以，无论是新冠病毒本身的 mRNA，还是我们用作疫苗的新冠基因组中的一小段经设计的部分，我们谈论的都是遗传物质制造 mRNA。
Andrew Huberman：嗯。
Dr. Alex Marson：所以，我认为，重要的是要在病毒与我们通过疫苗所做的事情的语境中思考风险。我积极地接种了新冠疫苗；事实上，我认为——而且我非常确定——我的免疫学同事绝大多数也做了同样的事情。在免疫学领域工作的人非常热切地希望这件事能够完成并被制造出来。但这并没有回答你所说的文化现象。我现在只是以一个人的身份——
Andrew Huberman：当然，是的。
Dr. Alex Marson：——而不是以免疫学家的身份说话。
Andrew Huberman：请说。
Dr. Alex Marson：但我认为，我们可能还没有充分谈论新冠期间整个国家经历的创伤：一方面，人们死亡让社会四分五裂；另一方面，正如你所说，还有封控带来的所有负面后果，包括经济生活的停摆和社会生活的停摆。我认为，那是一段巨大失序的时期。我们仍然感受着这种创伤；人们与疫苗这类事物的不同关系，以及更广泛地说人们与科学的关系，都被这场我们共同经历的创伤动摇或强化了，而我们没有充分谈论这一点。
Andrew Huberman：嗯。
Dr. Alex Marson：我讲一个小故事。新冠期间，我有很长时间处于隔离状态；让我灰心的是，一方面，我看到科学竞速般地发展。实际上，我认为，特朗普第一届政府的一个亮点就是‘曲速行动’：在科学和监管两方面进行简化并加强协调，使疫苗能在极短的时间内获批，同时利用许多技术并把它们整合起来。所以我带着某种乐观，看着这门科学展开；但与此同时，我也看着人们对科学的信任受到侵蚀。我培养了一个业余爱好：我开始按顺序阅读总统传记。这只是一个业余爱好。现在，当我思考科学如何撕裂事物所带来的挫败感时，我在阅读早期美国历史时得到了一种奇怪的安慰。1793 年，费城发生了一场黄热病疫情；当时正在形成的早期政党——联邦党人和民主党人——对如何应对疫情持有截然不同的看法。他们对病因有不同理解：究竟是外来传染，还是卫生问题。当时的民主党人，也就是杰斐逊派民主党人，支持非常激进的放血疗法。而汉密尔顿派、联邦党人则有一套完全不同的技术，包括洗浴和更温和的治疗；他们就是无法达成一致。我为什么要说这些？我认为，这并不是什么新情况：我们如何应对感染——而感染本质上是社会性疾病——这类讨论会揭露社会张力；我们以不同方式处理它们，也从不同视角出发。面对疫情或流行病，在思考我们愿意作出哪些权衡时，任何一个决定中都有许多事情同时需要平衡。
Andrew Huberman：我非常欣赏这一点，而且我也很佩服你在读这些传记。你怎么知道该选哪一本传记？因为传记有很多，而遗憾的是，Walter Isaacson 没有把所有人的传记都写了。
Dr. Alex Marson：是的。
Andrew Huberman：我喜欢他的书。那么，你如何选择每本传记的作者？
Dr. Alex Marson：这还在进行中——这是一个我花很多时间做的项目。每一本书，我都会经历一段犹豫，不知道该读哪一——
Andrew Huberman：好。
Dr. Alex Marson：——本。
Andrew Huberman：嗯。
Dr. Alex Marson：我可以分享我的书单。
Andrew Huberman：好。
Dr. Alex Marson：我还没有读完。这已经持续了好几年。
Andrew Huberman：嗯。
§04文稿——第 4 部分
Dr. Alex Marson：我现在读到第二次世界大战了。
Andrew Huberman：你有一天应该做个播客。只是要知道，在你大量的空闲时间里——不是作为丈夫、父亲、运营一个大型实验室等等，也不是作为医生的时间——你可以做一个播客，教我们你学到的东西。无论如何，太棒了。我想快速暂停一下，感谢我们的一位赞助商 Function。去年，在寻找最全面的实验室检测方案后，我成为 Function 会员。Function 提供超过 100 项高级实验室检测，给你一份关于全身健康状况的关键快照。这份快照能让你了解心脏健康、激素健康、免疫功能、营养水平等更多方面。他们最近还增加了毒素检测，比如有害塑料带来的 BPA 暴露检测，以及 PFAS，也就是永久性化学物检测。Function 不仅会检测 100 多种与你身体和心理健康有关的关键生物标志物，还会分析这些结果，并由相关领域的顶尖医生提供解读。例如，在我第一次使用 Function 做检测时，我发现血液中的汞水平升高了。Function 不仅帮助我检测到这一点，还提供了如何降低汞水平的建议，其中包括限制金枪鱼摄入量——我当时吃了很多金枪鱼——同时努力多吃绿叶蔬菜，并补充 NAC，也就是 N-乙酰半胱氨酸；这两者都可以支持谷胱甘肽的产生和解毒。我还应该说，通过第二次 Function 检测，我确认这种方法奏效了。全面的血液检测极其重要。许多与你的心理和身体健康有关的事情，只有通过血液检测才能发现。问题是，血液检测一直都非常昂贵、复杂。相比之下，我对 Function 的简单性和价格都印象深刻。它非常实惠。因此，我决定加入他们的科学顾问委员会，也很高兴他们赞助这个播客。如果你想尝试 Function，可以访问 functionhealth.com/huberman。Function 目前有超过 250,000 人的等待名单，但他们为 Huberman 播客听众提供提前访问。再说一遍，访问 functionhealth.com/huberman，获得 Function 的提前访问资格。我有一个与杀死或改变细胞的技术有关的问题，我们还没有谈到；但既然我们已经提到了脂质纳米颗粒、慢病毒——在我更早的职业阶段，我曾在实验中使用过这些——我当时对免疫毒素很感兴趣。它需要一种针对细胞的抗体，通常需要一种细胞表面蛋白，然后把毒素连接到它上面。在我们的案例中，我们使用的是皂草毒素；我认为它最出名的事情，是曾被放在一把雨伞的伞尖上，用来在过去 20 年左右的某种国际间谍战中，在某座桥上刺杀某人。皂草毒素如果进入全身会杀死你，但这里的想法是，把皂草毒素拴到一种抗体上；抗体随后寻找细胞表面蛋白，杀死那个细胞，而且只杀死那个细胞。在实验条件合适时，这种方法的效果非常好。但它并不总能达到你想要的特异性或彻底程度。这种方法是否已经被用于癌症，也就是把毒素引导到癌细胞上？
Dr. Alex Marson：简短答案是，是的。这是一个非常有意思的领域。这种毒素是什么，几乎可以被看作模块化的东西：你可以把它看作两个组成部分。你有一个靶向部分。比如抗体就是一种天然的靶向部分，因为抗体已经进化为识别某种特定类型的蛋白质；它可以成为靶向癌细胞表面某种东西的部分。随后，人们开发出了所谓的抗体—药物偶联物：基本上，把一种药物或某种会杀死细胞的东西接到抗体上，于是它就能被选择性递送。你不必使用全身剂量来递送药物，而是可以把药物优先递送到会被该抗体识别的癌细胞，从而提高局部浓度。不一定非得是药物。人们还在考虑其他东西。现在，人们还尝试把放射性同位素连接上去，有些东西叫作放射性配体疗法，也可以连接到这些结构上。我认为，从某种极端意义上说，这基本上也是我们用 T 细胞疗法正在做的事情。
Andrew Huberman：嗯。
Dr. Alex Marson：我谈到 CAR，也就是嵌合抗原受体时，CAR 的外部部分，也就是作为传感器使用的部分，同样是抗体的一部分。所以从本质上说，我们现在用抗体进行靶向，但它拖带的不是药物，而是一个细胞。
Andrew Huberman：嗯。
Dr. Alex Marson：当它被接合时，T 细胞就在那里，并且 T 细胞会成为杀伤模块。但 T 细胞不仅会杀死癌细胞，也有可能被用来放大这种反应，释放某些东西并招募其他东西。因此，我认为，设计某种东西把另一个东西拖到癌症部位，这种总体思路是人们正在深入思考的。这里甚至还有另一种形式，叫作 T 细胞接合器。我刚才说过，我们可以把抗体片段放到 T 细胞上，从而利用它把 T 细胞引导到癌症部位。人们也在制造两端都是抗体的抗体。好，这有时我认为是一个专有术语，但它可以叫作双特异性抗体，或者 BiTE。BiTE 是一个专有术语。但基本上，它们是双头抗体。
Andrew Huberman：嗯。
Dr. Alex Marson：其中一端会识别癌细胞，另一端会识别 T 细胞，本质上是把这两种东西拉到一起——
Andrew Huberman：嗯。
Dr. Alex Marson：——这样，你就能让 T 细胞在癌细胞局部发挥作用，而不必对 T 细胞进行任何基因改造。你实际上只是利用了体内已经存在的 T 细胞。所以，所有这些技术现在都在积极开发中，其中一些已经获批，其他一些仍在开发阶段。
Andrew Huberman：非常酷。我相信人们正在逐渐理解这一点，但基本上，如果你能理解事物的结构，包括非常、非常微小的事物，你就可以像搭乐高一样组合它们——
Dr. Alex Marson：是的。
Andrew Huberman：——你可以放入各种有趣的载荷，在细胞之间充当媒人；一旦开始在这个尺度上理解事物，你能做的事情几乎是无限的。这才是真正的核心。
Dr. Alex Marson：我再推进一步。实际上，我正在帮助组织一场癌症免疫治疗会议，就在洛杉矶。我同时是为了这段播客和那场会议来到这里的。我昨天参加了会议，其中有一家大型制药公司安进的演讲。我应该披露，我是安进的顾问。安进一直是 BiTE 领域的领导者之一。我认为，他们实际上把‘双特异性 T 细胞接合器’这个概念注册成了商标。它们是抗体片段，但安进的一位领导者昨天谈到，展望未来，这些东西不再只是来自动物的传统抗体，而是被用作由 AI 设计、可以针对任意目标的蛋白质接合器。所以，本质上，现在事情已经发展到这样一个程度：如果你知道癌细胞表面存在某种东西，人们越来越多地使用 AI 模型来设计一种自然界中甚至不存在的合成蛋白质，让它去识别癌细胞表面的某种东西，并黏附在那里。这可能成为模块化、多功能 T 细胞接合器、药物接合器或其他类似东西的其中一个乐高模块。因此，这是另一个实验能力与计算能力相互交流、进一步加速可能性的领域。
Andrew Huberman：太不可思议了。你介意我问几个关于 CRISPR 的科学社会学和伦理问题吗？
Dr. Alex Marson：不介意，我很愿意。
Andrew Huberman：我会简短一点。几年前，我们所有人都知道——我的意思是全世界都知道——中国有一位科学家对婴儿进行了 CRISPR-Cas 实验。
Dr. Alex Marson：是的。
Andrew Huberman：我不知道他是在什么时候进行修改的。我猜是在子宫内。你会告诉我们他究竟做了什么。这件事对我来说很切身，因为我和他当时都是斯坦福的博士后，只是在不同实验室。消息传遍世界的方式很有意思。我现在作为播客主持人、而不只是教授，能从中受益的一点是，我可以谈论一些纯粹的教授也许不愿意谈的东西。所以我就直说了。这件事很有意思：全世界像是进入了戒备状态，却没有决定自己是否因为他做了这件事而愤怒，比如把他送到伦理委员会面前，甚至把他关进牢房，还是给他颁发诺贝尔奖。
Dr. Alex Marson：是的。
Andrew Huberman：当时就像有那么一刻，没人真正知道该怎么办。
Dr. Alex Marson：是的。
Andrew Huberman：是奖励他？惩罚他？还是什么都不做？这件事又传回了斯坦福，因为当时有个问题：他在斯坦福学到了什么，斯坦福做了什么；据我回忆，当时的态度是，大家只是等着看世界会如何对待他。这并不是在贬低我的任何同事。我认为，我们没有理解应该如何回应。随后，大体上很快就作出决定：他做了一件坏事。这差不多就是我们最后一次听到他的消息或那些孩子的消息。中国政府公开谴责了这件事。我认为，他们说他会受到惩罚，但并不清楚惩罚是把他关进牢房、罚款，还是给他一个更大的实验室和更多资源。整个事情非常不清楚。这在某种程度上是在扮演上帝——
Dr. Alex Marson：是的。
Andrew Huberman：——在某种程度上。
Dr. Alex Marson：是的。
Andrew Huberman：对吧？这和决定不移植因携带额外染色体而通过试管婴儿培育出的某些胚胎，并不一样。这与那件事不同。这里是在对健康的儿童——在这个案例中——进行改变，试图让他们成为所谓的‘超级人类’。我很想听听你对这个具体事件的想法；你是否知道 CRISPR 是否继续用于原本健康的人类；以及你认为这一切会走向哪里。
Dr. Alex Marson：是的，我认为你捕捉到了当时的许多情况。当时我不在现场，但那时似乎有一场国际 CRISPR 会议在香港举办。我记得，那位科学家在会议的一个分会场站起来，以极其自豪的态度宣布，他做到了，对胚胎进行了基因改造。根据我的理解，事情是这样的：有一对双胞胎，父母想要孩子，而父亲是 HIV 阳性。于是他们决定尝试进行的改变，是删除一种基因；如果这个基因被删除，就可能使人获得对 HIV 的抵抗力。
Andrew Huberman：嗯。
Dr. Alex Marson：这个基因叫 CCR5。有些人天生在这个基因上拥有某种突变，而且这种情况达到一定频率；如果这些突变自然发生，它们会赋予人们抵抗 HIV 的能力。这就是当时所谓的理由。
Andrew Huberman：所以它涉及疾病因素。好吧，我不知道这一点。谢谢你澄清。
Dr. Alex Marson：这是针对潜在 HIV 风险的预防措施。不过，据我了解，这件事有很多令人不安的特点。首先，有一些最先进的方法可以降低 HIV 风险，比如精子洗涤和其他可以采取的措施；据我理解，这些方法基本上能把父亲向胚胎传播 HIV 的风险降到接近于零。所以我认为，这在一定程度上是人为制造出来的需求，但那就是所谓的理由。第二，他们最终确实产生了双胞胎；据我理解，他们的做法是——我认为这从未被发表过，只是当时发布过一些宣传信息，所以我是在拼凑当时公开的信息——我不认为任何期刊曾在同行评审的语境中发表过这项工作。他们采用了基本上与试管婴儿相结合的技术，用父亲的精子和母亲的卵子使胚胎受精。他们创造出多个胚胎，然后把 CRISPR 送入这些胚胎，试图在 CCR5 基因中制造突变。这其中存在差异性。当时 CRISPR 还很早期；正如我所说，对基因组进行双链断裂时会发生什么，存在不可预测性。所以，把事情推进到这一步是很勉强的：好吧，他们并没有准确获得自己想要的突变，但仍然继续把这些胚胎植入。我对这部分了解得少一些，但他们进行知情同意的方式也存在严重问题。也就是说，患者对于实际能够获得哪些好处，知情程度究竟有多高。据我了解，他站了起来——我不在房间里——但我确实认为，当这件事被宣布、以这种方式展开、且尚未经过考虑、也没有准备好时，现场立即出现了某种程度的震惊和恐惧。随后，中国政府宣布他们要惩罚这件事；具体细节我不知道，但我相信他经历过一段时间的软禁。
Andrew Huberman：好吧。他受到惩罚了。
Dr. Alex Marson：我相信是的。我认为，在那场会议上出现了一定程度的科学界愤怒之后——
Andrew Huberman：是的，当时有一段暂停期，持续了大概一两周。
Dr. Alex Marson：是的。
Andrew Huberman：好吧，你澄清了许多重要细节。
Dr. Alex Marson：但据我理解，再说一次，他现在已经自由了，我认为他正在重新建立实验室。我不认为是在中国，应该是在其他地方。所以这个故事可能还没有结束。
Andrew Huberman：嗯。
Dr. Alex Marson：这就是我对事实的理解。
Andrew Huberman：嗯。
Dr. Alex Marson：现在我告诉你我的看法。
Andrew Huberman：是的，请说。
Dr. Alex Marson：我对此其实持一个相当强硬的立场，我不确定所有同事都会同意我的看法，但我认为，我们应该划出一条界线：不对会传给下一代的基因进行编辑。我告诉过你，我现在把一生都投入到创造 CRISPR 技术，用来改造免疫系统中的单个细胞；但这些是我们所谓的体细胞编辑。也就是说，我们改变的是单个细胞中的 DNA，这些遗传后果会传给子细胞，却不会传给下一代人，因为我们并没有编辑精子或卵子。如果你在胚胎中进行编辑，突然之间，发育中的胚胎的每一个细胞都会拥有这种编辑，包括精子和卵子；现在你不仅是为了治疗疾病，或者在这个案例中预防疾病，而是已经做出了遗传改变。
Andrew Huberman：嗯。
Dr. Alex Marson：正如你所说，在某些情况下，人们可能会设想用它来进行增强。人们谈到，也许你想加入某些我们知道能让人更强壮的基因；或者会不会出现一场竞赛，去——
Andrew Huberman：或者增强记忆。很多年前有一篇论文，后来在重复验证方面出现了一些问题，但我记得可能是普林斯顿的 Joe Cheng 引入了一个突变体，或者额外加入了一个东西，我现在忘了，已经过去一段时间了。一个例子是，我显然没有这种受体——它与海马体某个亚区中参与可塑性的 NMDA 受体有关。那项研究的想法是，他们试图制造超级聪明的老鼠。
Dr. Alex Marson：是的，我记得那项研究。当时引起了相当大的轰动。
Andrew Huberman：是的。我忘了后来怎么样了。
Dr. Alex Marson：是的。
Andrew Huberman：也许 Joe 后来跟进了这件事，我不知道。但这就是人们既兴奋又担心的那类事情。你能赋予自己的后代更好的记忆基因吗？
Dr. Alex Marson：是的。
Andrew Huberman：当然，我们完全不知道那究竟是好事还是坏事。忘记某些事情同样非常有用。
Dr. Alex Marson：我完全同意你。我认为，你刚才提出的观点很关键：我们确实生活在这样一个世界里，人们会做试管婴儿，也会进行植入前基因检测；如果胚胎携带某种突变，人们可以选择不移植这样的胚胎。如果这种突变很严重，这已经是在下一代层面避免疾病的一种方式。我认为，接下来不只是选择，而是真正做出基因改变，这是性质完全不同的一步。突然之间，你真正受到限制：你拥有在许多胚胎中进行某种批量生产式基因编辑的能力。如果我们的后代是被设计出来的，而不是偶然出生的，我非常担心这对后代意味着什么。我担心潮流。当你想到我们生活的这种 Pinterest 文化，人们在 Pinterest 上看到某种东西，就想跟着做，我非常担心，如果人们开始对后代应该拥有哪些基因形成潮流，而这些基因可以与试管婴儿一起被订购，我们会失去人类多样性。
Andrew Huberman：嗯。
Dr. Alex Marson：我不认为我们能获得足够的收益，足以接近弥补如果踏上编辑后代这条道路，作为一个社会会失去的东西。
Andrew Huberman：谢谢你给出清晰的立场和答案。既然谈到这里，我很想听听你对一些只有负担得起的人才能使用的新技术的看法——
Dr. Alex Marson：是的。
Andrew Huberman：——这对试管婴儿胚胎的深度测序来说，是一个重要的限定条件。
Dr. Alex Marson：是的。
Andrew Huberman：所以通常在试管婴儿过程中——
Dr. Alex Marson：是的。
Andrew Huberman：——会检查它们在染色体层面是否正常——
Dr. Alex Marson：是的。
Andrew Huberman：——也就是所谓的整倍体；他们会对父母进行一些测序，也可能对胚胎进行测序，以检查某些突变。但现在还有一个完整的行业。
Dr. Alex Marson：是的。
Andrew Huberman：我相信湾区有一家叫 Orchid 的公司——
Dr. Alex Marson：是的。
Andrew Huberman：——可能是最受欢迎的那家——
Dr. Alex Marson：是的。
Andrew Huberman：——或者说最知名的那家。你支付一定金额，他们就会进行深度测序；支付更多，他们就会进行更深度的测序。
Dr. Alex Marson：是的。
Andrew Huberman：这样你就能获得潜在疾病基因的额外读数。我研究过这项技术，他们非常明确地说，在某个时候，他们无法在比如神经连接蛋白突变与自闭症之间建立因果关系。
Dr. Alex Marson：是的。
Andrew Huberman：但根据动物数据，还是存在这些潜在影响。所以它开始变成一种——它不是基因编辑——
Dr. Alex Marson：是的。
Andrew Huberman：——但却是越来越深入、越来越基于基因测序的胚胎选择。
Dr. Alex Marson：首先，我对这个想法是有同理心的，对吧？我们希望保护孩子免受痛苦和疾病的伤害，对吧？如果你想避免一种会严重损害后代寿命或生活质量的突变或染色体异常，我理解进行植入前基因检测的想法。我们知道，第一层级进行的这种直接染色体检测会漏掉许多突变；因此，我理解为什么人们想通过更深度或更全面的基因组测序来填补这个缺口。问题在于，有些突变一旦被发现，我们就知道它们可能造成严重疾病；但还有很多突变的影响是概率性的、统计性的，我认为我们对能够提供什么作出了过度承诺。
Andrew Huberman：嗯。
Dr. Alex Marson：所以突然之间，你在使用一种算法来判断哪些胚胎比其他胚胎更值得要。我认为，事实是，这并不存在一条真实存在的轴线。不存在绝对意义上更值得要或更不值得要的胚胎。我们需要多样化的人。一个人最终会多么成功，是基因如何发挥作用并影响其社群和环境的相互作用结果。只看 DNA 序列，是无法知道这些事情的。因此，我认为，这引入了一条虚假的轴线。
Andrew Huberman：嗯。
Dr. Alex Marson：这里我还想推荐另一本书，这是我多年前读过的书，其实我可能早就该回去重读了。这本书早于 CRISPR 技术；哈佛有一位哲学家 Michael Sandel，多年前写了一本短书，叫《反对完美》。这是对当我们陷入一种错觉、以为可以沿着某条完美轴线进行工程化设计时会失去什么的一次非常美的沉思，而不是去拥抱偶然和机缘的美；偶然和机缘是我们与孩子、与自身关系的一部分，也让我们思考：‘好，这就是人类经历；你是某种程度的偶然和环境共同作用的产物。’
Andrew Huberman：我一定会去看看这本书。我知道人生的全部意义不是成为所谓的‘高绩效者’，但我想举个例子：我不知道有哪一个非常成功的人，身上没有某种一开始不喜欢、或者觉得必须克服的东西；这件事后来促使他们去追求某些东西，希望是以健康的方式，最终他们开始接受它，并且现在对此心怀感激。我不知道有任何例外。
Dr. Alex Marson：是的。
Andrew Huberman：这在很多方面就是人类的故事。这就是人类的故事。事实上，那些一生中被告知在每个方面都很完美的人，我只能想象他们一定会感受到多大的压力。实际上，在今天的讨论之前，我们还谈到了一些我们认识的人，他们可能一直被这样告知，以及这可能给心理带来的某种脆弱性。
Dr. Alex Marson：我认为你说得非常好。我认为这件事有两个方面。我们认为是困难或残障的事情，往往最终成为塑造我们的东西，让我们成为现在的自己，也让我们更有同理心，赋予我们作为人类更多深度。
Andrew Huberman：嗯。
Dr. Alex Marson：而我们认为使自己完美的那些东西，才是真正阻碍我们的东西，或者制造出各种限制我们的虚假观念。
Andrew Huberman：我完全同意。我很想知道，现在对你自己的智力充实以及你的实验室来说，什么事情最让你兴奋，什么事情让你真正感到最有活力。如果你愿意，也请提示我们一下：在你看来，接下来即将出现的、我们可以期待的下一个重大治疗突破，究竟就在什么地方。
Dr. Alex Marson：谢谢你这样问。我会给出一个有点长、而且——
Andrew Huberman：请说。
Dr. Alex Marson：——有点迂回的答案。
Andrew Huberman：听着，说到我，简洁并不存在于我的神经回路中，虽然我在努力。
Dr. Alex Marson：我看到的是这样一个时刻。我谈到过已经让我充满希望的临床试验，也谈到过我参与的一项前列腺癌生物技术试验，还谈到过我和同事多年来投入大量工作、才为多发性骨髓瘤启动的一项学术试验。我们正在开发一个项目管线。我们还没有充分谈到 CAR T 细胞治疗自身免疫的问题。刚才我们只是稍微留出了这个话题，但我们现在正处于一个惊人的时刻：用于清除 B 细胞白血病的同一种 CAR T 细胞，也在清除那些促成自身免疫性疾病的 B 细胞。不需要做任何改变，在狼疮和其他自身免疫性疾病的早期试验中，人们已经开始看到惊人的反应；这些试验使用经过工程化、能够清除 B 细胞的 T 细胞。
Andrew Huberman：哦，太棒了。你能提到另外几种疾病目标吗？我认识几位患有纤维肌痛的人。
Dr. Alex Marson：是的。
Andrew Huberman：他们承受了巨大的痛苦。
Dr. Alex Marson：是的。纤维肌痛是一种我们完全不了解的疾病。
Andrew Huberman：嗯。
Dr. Alex Marson：谈到研究不足的疾病，我认为纤维肌痛被以某种方式归类了，但我们还没有弄清楚它究竟是什么，也没有弄清楚是什么导致了它。
Andrew Huberman：是的。
Dr. Alex Marson：所以那是它自身的问题。但对于自身免疫性疾病，我们知道，在这些疾病中，免疫细胞会以各种方式攻击我们自己的组织。人们正在讨论狼疮，也在讨论针对类风湿性关节炎、儿童糖尿病、多发性硬化症等疾病的各种工程化 T 细胞试验，还有很多其他疾病。总之，人们正在考虑不同类型的免疫疗法，包括使用基因编辑过的 T 细胞治疗这些自身免疫性疾病。所以，我想说的是，我对不远的未来感到兴奋——
Andrew Huberman：嗯。
Dr. Alex Marson：——世界各地的实验室经过几十年工作取得的成果，已经开始被组装成能够沿着临床管线推进的东西。但紧随其后的下一波发展同样令人兴奋，甚至更加令人兴奋。所以，我认为，成为这个世界上最棒的工作之一的原因是，我的实验室里大约有 30 个人。我能享受各种想法不断涌现的乐趣。实验室里的想法不是由我自上而下提出的，而是来自研究生和博士后；他们充满活力地来到这里，带来自己的想法。进展来自实验室成员之间的交流：阅读论文、参加会议、深夜在实验室里交谈。我无法相信不断出现的惊喜。所以我想给你举几个例子。回到 2013 年、2014 年，我们当时还在努力观察能否通过电穿孔让 CRISPR 在一个 T 细胞中产生一次切割。我们几乎做不到。现在，如果一名研究生来到我的实验室，只需要一两个月，就可以常规地进行 CRISPR 实验：我们把一组数千个、最多数万个或数十万个不同的 CRISPR 递送到血液样本中的一群 T 细胞里。因此，每个细胞都会获得不同的 CRISPR 改造。然后，我们基本上可以让这些细胞彼此竞赛。我们可以把它们放进肿瘤环境，观察哪些细胞继续生长，哪些细胞带有看起来有利的标记，并让它们获得能够抵抗癌症的强大特征。我们能够完成过去在果蝇中可以完成、但在人类细胞中难以想象的那类遗传学；而且我们直接在人类细胞中完成，这些细胞将成为未来的疗法。我们直接了解哪些遗传改造会让 T 细胞做我们想要它们做的事情。我们刚刚公开的一项成果是：过去我们会进行这些实验，让细胞彼此竞赛，针对的是一个特征，也就是哪些细胞会开始产生某一种细胞因子。我谈过这些免疫细胞能够产生的信号。现在，我们可以针对每一种遗传改造，对每个单独细胞的状态进行完整测量。这种技术叫作单细胞 RNA 测序。现在我们可以同时测量细胞中的全部 RNA，得到该细胞当下能够做什么的快照。我们也可以同时测量哪一种 CRISPR 被放进了那个细胞。所以现在，我们基本上可以使 T 细胞中的基因组每一个基因失活，并读出它对细胞整体状态的影响。这项技术由世界各地的许多实验室开发；现在，我们已经直接在原代人类免疫细胞中大规模部署它。我们刚刚发布了 2,200 万个细胞的数据，其中每一个细胞都有一个不同的 CRISPR 基因被失活；我们由此得到一张图谱。我不只想到我们在 T 细胞中做的事情，也想到世界各地其他实验室正在做的事情：使用 CRISPR，在不同细胞类型、不同条件下，读出每个基因的影响；这将成为基因组计划的后续。嗯。我们谈到过，基因组计划给了我们 DNA 序列的草图。现在，我们实际上可以读出每一个基因的功能，观察每个基因如何影响每个细胞的行为。这正在成为大规模计算分析的基础，为我们提供一张关于细胞如何连接的真实路线图，也将成为下一代 T 细胞免疫疗法的说明书。我们学到的每个基因如何运作的规律，现在都将变得可以付诸行动：我们会调节这些基因，对它们进行表观遗传编辑，使它们失活，或者加入基因；我们现在将拥有一本配方书，告诉我们希望免疫细胞做什么、希望它识别什么、希望它去哪里。我们还会有一份速查表——嗯——告诉我们：好，这就是我们在遗传层面上应该从这个细胞中添加或减去的东西，以赋予它某种力量，让它能够精准、持久地对抗我们想要攻击的某种疾病。
Andrew Huberman：太神奇了。真的太神奇了。我应该储存 T 细胞吗？
Dr. Alex Marson：我从来不知道这个问题的答案。我本来想说，好消息是，我们大体上都有 T 细胞。但有没有例外？有。有些患者正在接受某些类型癌症的治疗，而他们接受的化疗会耗竭 T 细胞。很难判断。我想，我不能说永远不会有用途，但我认为，我们越来越擅长利用现有的任何 T 细胞；我希望能够重新激活它们，赋予它们力量。如果未来我们需要回头取用储存的 T 细胞，却无法重新工程化已经存在的细胞，我会感到失望。也许存在一些极端情况会需要这样做，但我不会建议人们专门去做这件事，我自己也没有这么做。
Andrew Huberman：是的，只有你告诉我应该做，我才会做。你的同事 Yamanaka——
Dr. Alex Marson：是的。
Andrew Huberman：——因为——
Dr. Alex Marson：是的。
Andrew Huberman：——基本上证明了，你可以取一个皮肤细胞，把它放进培养皿，给予它 Yamanaka 因子——
Dr. Alex Marson：是的。
Andrew Huberman：——在某些情况下只需要 3 个转录因子——
Dr. Alex Marson：是的。
Andrew Huberman：——就能基本上把那个细胞逆转成干细胞。
Dr. Alex Marson：是的。
Andrew Huberman：然后再给予它其他转录因子，把它变成——我不知道——神经元或胰腺细胞。我们是否应该储存成纤维细胞，把它们置于那种准备好的状态，逆转成干细胞状态？我总是这样想：好吧，如果我以后需要某个器官的更多细胞，只要我还活着——
Dr. Alex Marson：是的。
Andrew Huberman：——他们就可以取一个皮肤细胞，完成所有这些操作。但我可以想象，储存细胞而不是储存组织是有用的；细胞库里有很多这样的多能——
Dr. Alex Marson：是的。
Andrew Huberman：——就我而言是 Huberman，在你而言是 Marson——显然是这样的细胞。万一上帝保佑，我需要大量胰岛细胞，砰——
Dr. Alex Marson：是的。
Andrew Huberman：——一周内就能得到它们。
Dr. Alex Marson：这个领域非常值得关注。Shinya Yamanaka 开创的诱导多能干细胞领域经历了起起落落。其中一个有趣的方向，是设想如何把这些 iPS 细胞变成 T 细胞；这基本上会创造出无限供应的 T 细胞，这将——
Andrew Huberman：这正是我的想法。
Dr. Alex Marson：是的。
Andrew Huberman：甚至不必抽血。
Dr. Alex Marson：是的，完全正确。如果你拥有自己的……那就可以免除储存的需要。所以我不知道。再说一次，让每个人都准备好自己的 iPS 细胞，可能还不是一种对所有人都具有成本效益的方法。我从与 Shinya Yamanaka 的交谈中了解到，他参与的事情之一，是建立一个 iPS 细胞库；这些 iPS 细胞能够与广泛人群的免疫系统相容，基本上可以作为一个移植细胞库。
Andrew Huberman：嗯。
Dr. Alex Marson：这可能是一种中间步骤：存在可用的 iPS 细胞，可以相对容易地移植到不同的人体内。
Andrew Huberman：嗯。
Dr. Alex Marson：然后我确实认为，我希望在有需要时，为任何患者制造匹配的 iPS 细胞会越来越容易。但再说一次，这些不同的发展线索——能够无限供应任何细胞，把它们引导成任何组织类型，然后利用 CRISPR 的语言对它们进行编程——是相互连接的。这里值得花一点时间说说：2020 年，我把实验室从 UCSF 的主校区搬到旧金山一所独立的研究机构，叫作 Gladstone 研究所。
Andrew Huberman：嗯。
Dr. Alex Marson：它是一所非营利研究机构。我的研究生仍然来自 UCSF，也就是加州大学旧金山分校，但我的实验室在 Gladstone。之所以把实验室搬到 Gladstone，其中一个原因是他们招募我时的一次谈话。他们把我带进所长办公室，而 Gladstone 所长办公室里当时有 Shinya Yamanaka；他在 Gladstone 设有实验室，Jennifer Doudna 也在 Gladstone 设有实验室。
Andrew Huberman：你肯定得答应。他们很聪明。他们找了某位心理学家告诉你，他们拿到了你的号码，可以这么说。
Dr. Alex Marson：我这样描述这件事，而且我认为这不只是陈词滥调。我确实记得那种感觉：后颈的头发都竖起来了，心想，哦，突然之间，这两个人类以及其他人让这些技术成为可能。但现在，多亏 Yamanaka 因子，我们可以编程细胞的表观遗传状态。你可以在皮肤细胞和胚胎细胞之间调节，然后再调回任何其他类型。不仅可以对细胞进行表观遗传编程，还可以利用 CRISPR 的力量进行遗传编程。当你把这些事情结合起来时，突然之间，我们就有能力想象可编程细胞：我们可以调节它们、指导它们的行为，让它们再生；或者就免疫系统而言，让它们巡视全身，触及疾病的根本原因。而我的想象力仍然停留在这样一个交叉点上：当我们把这些能力与免疫学结合时，究竟能做到什么。
Andrew Huberman：我喜欢。这个问题我不指望你回答，但你对此的热情是切实可感的。我很兴奋，我知道听众也很兴奋。问题是，你晚上怎么睡得着？这太令人兴奋了。这些工具就在这里。而我最想说的是谢谢你。谢谢你今天来到这里，为我们带来一堂关于免疫系统、癌症，以及改善免疫系统和对抗自身免疫性疾病技术的绝对大师课。我们相当深入地进入了分子生物学；多亏了你，一切都解释得极其清楚。我知道大家学到了很多，我知道我自己学到了很多，也对你正在做的事情感到非常兴奋。此外，还有你的心和灵魂。真的没有其他词了，我认为这两个词非常贴切。你投入工作的心和灵魂如此清晰，你绝对是在正确的岗位上。所以我只有一个请求：当下一轮进展出现时，请你回来再和我们谈谈。我们很愿意你再来。
Dr. Alex Marson：我会感到荣幸。我也真的想谢谢你。真正致力于深入讨论科学的论坛还不够多。科学的许多乐趣都在细节中，而你非常擅长让这些细节真正呈现出来，并广泛分享它们。所以，我很荣幸来到这里。
Andrew Huberman：谢谢。这是一项出于热爱的工作，我非常喜欢这次谈话。所以请再来。
Dr. Alex Marson：谢谢。
Andrew Huberman：感谢你参加今天与 Alex Marson 博士的讨论。想进一步了解他的工作，请查看节目说明中的链接。如果你正在从这个播客中学习，和／或享受这个播客，请订阅我们的 YouTube 频道。这是支持我们的一个很棒且零成本的方式。此外，请在 Spotify 和 Apple 上点击关注按钮，关注这个播客。在 Spotify 和 Apple 上，你还可以给我们留下最高五星的评价。现在，你也可以在 Spotify 和 Apple 上给我们留言。也请查看今天开头和过程中提到的赞助商。这是支持本播客的最佳方式。如果你有任何想问我的问题，或者对本播客、嘉宾，或希望我在 Huberman Lab 播客中考虑的主题有任何评论，请把它们写在 YouTube 的评论区。我会阅读所有评论。还没有听说的人请注意，我有一本新书即将出版。这是我的第一本书，书名是《Protocols: An Operating Manual for the Human Body》。这本书我已经写了 5 年多，依据的是 30 多年的研究和经验。书中涵盖了从睡眠、运动、压力控制，到专注和动机等各方面的方案；当然，我也会为书中包含的方案提供科学依据。这本书现在可以在 protocolsbook.com 预售。你可以在那里找到不同经销商的链接，选择你最喜欢的一个。再说一次，这本书叫《Protocols: An Operating Manual for the Human Body》。如果你还没有在社交媒体上关注我，我在所有社交媒体平台上的账号都是 hubermanlab。也就是说，包括 Instagram、X、Threads、Facebook 和 LinkedIn。在这些平台上，我会讨论科学及科学相关工具，其中一部分与 Huberman Lab 播客的内容重叠，但很多内容与 Huberman Lab 播客中的信息不同。再说一次，所有社交媒体平台上的账号都是 hubermanlab。如果你还没有订阅我们的 Neural Network Newsletter，Neural Network Newsletter 是一份零成本的月刊，其中包括播客摘要，以及我们称为 protocols 的 1 到 3 页 PDF，内容涉及如何优化睡眠、如何优化多巴胺、如何进行有意识的冷暴露等。我们还有一份基础健身方案，涵盖心血管训练和抗阻训练。所有这些内容都完全免费。你只需访问 hubermanlab.com，点击右上角的 Menu 标签，向下滚动到 Newsletter，然后输入你的电子邮箱。我还要强调，我们不会与任何人分享你的电子邮箱。再次感谢你参加今天与 Alex Marson 博士的讨论。最后但当然同样重要的是，感谢你对科学的关注。
‘我想按照规则约会’，Carty 说。‘规则？’Rucke 问。这是现实中的 Hinge 情侣 Carty 和 Rucke 的爱情故事，由我 Nicola Dinan 撰写并朗读。现在就收听免费的有声书。