阿得拉、兴奋剂与莫达非尼治疗 ADHD：短期与长期影响

欢迎收听 Huberman Lab 播客，我们在这里讨论科学以及基于科学的日常生活工具。我是 Andrew Huberman，斯坦福大学医学院神经生物学和眼科学教授。今天我们要讨论兴奋剂，尤其是用于治疗 ADHD（注意缺陷多动障碍）的兴奋剂。很多人都知道，人们对阿得拉（Adderall）、利他林（Ritalin）、维万斯（Vyvanse）等兴奋剂药物抱有极大兴趣，同时也关注那些已被证明能改善 ADHD 症状的非兴奋剂类处方药，比如莫达非尼、阿莫达非尼和胍法辛。今天，我会围绕这些化合物如何改善 ADHD 症状来逐一讨论。我还会回答关于这些化合物的常见问题，比如：它们是不是就是“快速丸”（speed）？它们和冰毒，也就是甲基苯丙胺，相似吗？我会谈到它们的成瘾潜力，以及它们在短期和长期内引发精神病性症状的可能性。

当然，我也会谈到围绕这些化合物最常被问到的问题的科学文献，那就是：在童年或成年期服用其中任何一种，会带来哪些长期后果？今天的讨论主要围绕这些化合物在儿童 ADHD 和成人 ADHD 中的使用。但如果我不承认这一点就失职了：有大量的人在没有处方的情况下使用这些处方药，以提高专注能力，甚至用于娱乐。事实上，一些调查显示，多达 80% 的大学年龄段年轻人曾在某个时候使用过一种或几种处方药，比如阿得拉、利他林、维万斯或类似药物，而且是在没有处方的情况下使用的。所以他们要么是从那些因 ADHD 而持有处方的人那里获得这些药，要么是通过黑市渠道获得，而后者当然还带来一种额外的、非常严重的风险，与所谓的芬太尼危机有关。

也就是说，如今各类黑市药物中有多达 75%，当然也包括我们今天要谈的这类药物，被芬太尼污染，因此极其致命。所以今天我会介绍这些药物究竟是什么，它们在神经元和脑网络层面如何起作用，以及它们如何改变这些脑网络，从而真正让 ADHD 患者能够更好地集中注意力。我会回答一个常见问题：为什么给孩子服用“快速丸”——因为确实，我要讨论的化合物中有几种，不是全部，但有几种就是“快速丸”，它们是苯丙胺——如果“快速丸”是兴奋剂，为什么它反而会减轻多动？我会为你解答这个问题，也会回答其他常被问到的问题，比如这些药物如何影响睡眠、激素健康、生殖健康，以及它们对身高有什么影响。

确实，曾有一个很有影响力的假说认为，这些 ADHD 药物实际上可能限制儿童的身高。我会告诉你这是否属实。我还会讨论相关数据：无论人们停用还是继续服用这些在临床意义上能帮助治疗 ADHD 的兴奋剂，这些药物是否会让人更容易对其他物质成瘾。开始之前，我想强调，本播客与我在斯坦福的教学和研究职务是分开的。不过，它是我希望并努力向公众提供零成本的科学及科学相关工具消费者信息的一部分。秉承这一宗旨，我要感谢今天播客的赞助商。我们来谈谈 ADHD 的治疗，以及为什么兴奋剂治疗尤其可能如此有效。首先，人们早就知道，有一些特定的脑网络参与我们所说的注意力。

其实，注意力并不是单一的东西。它涉及多种不同的认知操作，包括抑制噪音。也就是说，调低我们脑海中的背景杂音，并减少我们对外界事物的关注，比如与我们想做的事无关的声音或视觉线索。它还涉及增强、关注或聚焦于特定事物，这些事物可能发生在我们周围的环境中，也可能发生在我们脑中，或两者兼有。如果这听起来相当复杂，那它确实如此。它涉及多个并行运作的不同网络。但根据大量临床和科学实验室数据，我们可以确定的是，所谓的前额叶皮层，也就是你大脑中位于额头正后方的那块神经区域，对于协调在某一时刻哪些神经回路更活跃、哪些更不活跃至关重要，从而实现我们所说的专注、注意或任务切换，乃至多任务处理的能力，因为我们实际上在一定程度上确实可以多任务处理。

事实上，如果你看着某个人，也许专注于他们脸上的表情，你可以同时留意附近正在进行的一段对话。这在能量上要求很高，很难做到，但我们能做到。这实际上被称为隐蔽注意（covert attention）。你在隐蔽地关注另一件事，然后你可以把注意力切换回只关注一件事或一小组事物。重点在于，注意力是一种强大的资源。它让我们能够高效地度过生活，并在行为上具有适应性。它让我们能够学习、建立人际关系、在学业和职业生涯中取得成功，等等。但它确实代价高昂，需要消耗代谢资源。仅在静息状态下，如果你基本上什么都不想，或者只是任由脑海中冒出的念头出现，而不刻意去关注任何事物，你的大脑就会消耗你每日热量需求的约 25%。

再在此基础上加上你需要或试图专注于某些事物、关注特定事物，那么这常常让我们感到疲惫，好像我们一直在非常努力地工作，或者在试图学习和关注事物时跑了一场“脑力马拉松”，也就不足为奇了。这对大脑来说是很辛苦的工作，然而我们之所以能够集中注意力，正是因为额头正后方那块非常宝贵的区域——前额叶皮层。那么，在患有 ADHD 的人身上，无论儿童还是成人，他们的前额叶皮层并不一定在某个具体方面存在缺陷，只是它不太擅长协调与之并行运作的其他脑网络的活动。这是什么意思？我们退一步问：前额叶皮层到底在做什么？

前额叶皮层具有一种惊人的能力，能够通过所谓的自上而下抑制，让其他脑区安静下来。例如，如果你感到烦躁但需要坐着不动，你坐着不动的能力，即使需要费点劲，也是由你的前额叶皮层协调的：它向那些试图产生身体动作的脑网络发送抑制性、压制性的电信号。此外，如果你正处于一场艰难或无聊的对话中，或者你很想插话，而你正在主动克制想走开、打哈欠或脱口而出的冲动，控制这种压制行为的正是你的前额叶皮层。所以在很多方面，你可以把前额叶皮层想象成一位乐队指挥，它基本上同时对许多不同的脑网络说：“嘘”，或者“现在不行。安静。

现在不是时候。”此外，你的前额叶皮层还在与其他参与产生所谓显著性（salience），即对特定信号的注意的脑网络进行协调。所以在很多方面，前额叶皮层就像一位老师或乐队指挥。它可以指向——当然是在神经化学意义上——指向某个脑结构说：“你，我现在想多听听你的声音。对，就是你，后排的那位同学，大声说。”片刻之后，再指向后排一小群正在叽叽喳喳的学生——再次说明，这些我都是用类比来讲的——说：“嘿，嘿，嘿，你们几个，现在安静。某某同学要到教室前面来，帮我们解这道数学题。”所以，当我们听到前额叶皮层发挥所谓的执行功能时，指的是前额叶皮层能够让特定神经回路的活动安静下来，并增强或提高其他参与形成我们注意力聚光灯的神经回路的显著性。

根据非常多的脑成像研究，我们可以确定的是，ADHD 并不一定是前额叶皮层功能的缺陷，而是前额叶皮层以恰当方式与其他脑区沟通的能力存在问题。因此，在患有 ADHD 的人的大脑中，无论年轻还是年长，结果就是大量背景杂音变得非常非常响亮。例如，我们有一个叫作默认模式网络的脑网络。这是一个很有意思的脑网络。当你只是坐在原地、不怎么思考，然后开始琢磨下周可能要做什么时，活跃的就是这个脑网络。它往往带有很强的自传性，所以你可能会回想起过去的某段经历，可能会想到你的一些渴望、一些厌恶。这个所谓的默认模式网络也参与我们的想象，参与我们把经历过的不同体验串联在一起。

它通常不会同时专注于某个特定的外部事物。默认模式网络始终是活跃的，但当我们开始关注某件事，尤其是外部事物时，比如书页上写的东西、一段对话，或者我们真正需要学习、需要关注的东西，默认模式网络的活动就会在一定程度上受到抑制。而这种抑制并不是偶然发生的，而是因为前额叶皮层在主动抑制它。在患有 ADHD 的儿童和成人中，即使在我们努力关注事物时，默认模式网络往往仍然保持在非常强的活跃水平。这就是为什么患有 ADHD 的人坐下来试图做一些需要专注的工作时，会开始想到他们想要的东西或不喜欢的东西。他们的内在状态会开始分散他们的注意力。

当然，大脑中还有其他网络。实际上有一个所谓真正的显著性网络，还有背侧注意网络。有许多不同的网络和脑区。但同样，在思考 ADHD 时，尤其是在思考我们今天要谈的药物如何缓解 ADHD 症状时，以及在思考为什么这么多人为了学习或娱乐而使用甚至滥用这些药物时，你会开始意识到，一切都回到前额叶皮层，回到前额叶皮层主动抑制和主动增强这些多个脑网络活动的能力，包括默认模式网络、显著性网络、背侧注意网络等等。所以，与其用一堆脑区和脑网络的名称让你应接不暇，今天我真正希望我们的讨论聚焦于：第一，用于治疗 ADHD 的各种药物是什么。

也就是说，它们在神经元层面如何起作用？第二，它们如何创造出一组特定条件，让前额叶皮层成为更好的指挥。第三，如何在发育过程中利用这一点，真正教会幼儿的前额叶皮层学会成为更好的指挥。因为这确实是使用这些药物的标志性目的：试图增强特定回路的活动，创造一种学习，使前额叶皮层在履行其指挥职责时更加高效。然后第四，我们会谈到我认为大多数人在听说阿得拉、维万斯、利他林等药物时会问的各种问题，那就是：它们会成瘾吗？为什么会成瘾？一个人能否短期使用，甚至偶尔使用，而依然没事？

如果我小时候用过它们，现在不想再用了怎么办？我应该让我的孩子服用这些药物吗？等等。我相信，只有理解这些药物如何起作用的生物学原理，了解它们改善大脑功能的潜力，以及与这些药物相关的一些危险，一个人才能真正为自己或为孩子回答这些问题。好，我们从一个非常基础但至关重要的问题开始：苯丙胺、“快速丸”或其他兴奋剂究竟为什么会改善 ADHD 的症状？回答这个问题之所以至关重要，是因为仔细想想，前额叶皮层需要协调这些其他回路的活动。所以你可以想象，仅仅增加前额叶皮层的活动量，或许会造成一种超级专注的状态，但实际上并非如此。

如果你只是提高前额叶皮层的活动，你会发现这个人在关注自己想关注的事物时反而会变得更加低效。相反，他们会以激光般的专注力关注任何摆在眼前的东西。他们基本上会锁定任何东西，而这并不好。前额叶皮层的关键特点之一是它需要灵活。它需要能够关注这个，然后需要能够关注那个，然后需要回到之前关注的事物上，如此往复。生活，也就是一种有效的、有适应性的生活，一种美好的生活，就在于几乎所有时候都能自主引导自己的注意力。那么为什么兴奋剂会做到这一点呢？几乎所有——不是全部，但几乎所有——用于治疗 ADHD 的药物都属于兴奋剂类别，或者所谓的拟交感神经药（sympathomimetics）。

“拟交感”指的是这样一个事实：我们天生具有神经系统的一个组成部分，叫作自主神经系统。自主神经系统有两个主要组成部分。一个叫作自主神经系统的交感神经分支。它与同情心（sympathy）毫无关系，而完全与提升我们的注意和唤醒水平有关。它是我们神经系统中所谓的“战斗或逃跑”部分，或者更确切地说，它介导战斗或逃跑反应，但它也介导许多其他事情，包括性唤起，包括对我们想学的东西或想进一步了解的人产生的兴奋和专注，或者记住一个电话号码，或者任何让我们进入警觉和专注状态的事情。自主神经系统的另一个分支是所谓的副交感神经分支，它常被称为我们神经系统中所谓“休息与消化”的部分。

没错，它控制休息，确实会让我们进入睡眠。没错，它参与消化，但它也参与许多其他事情，包括性唤起，包括消化速率，包括唾液分泌，包括各种不仅仅与休息和消化有关的事情。理解自主神经系统的方式是把它看作一种跷跷板。它总是在以交感为主或以副交感为主之间的某个位置保持平衡，但自主神经系统的副交感和交感分支始终都处于活跃状态。并不是一个完全活跃而另一个完全关闭。即使在睡眠中，你的交感神经系统也没有完全关闭；即使在惊恐发作期间，你的副交感神经系统也没有完全关闭。属于兴奋剂类别的 ADHD 治疗药物之所以是拟交感神经药，是因为它们会触发神经化学物质的释放和神经系统某些部分的激活，而这与所谓交感神经系统——也就是让我们更警觉、更兴奋的那个系统——的激活非常相似。

这就是它们被称为拟交感神经药的原因。而“兴奋剂”一词指的是属于拟交感神经药的一大类药物。最常被讨论的拟交感神经药，幸运的是并不用于 ADHD 处方，那就是甲基苯丙胺。如今我们经常听说冰毒。冰毒是甲基化的苯丙胺，是一种效力极强的拟交感神经药，具有极大的滥用潜力。信不信由你，冰毒，也就是甲基苯丙胺，实际上有处方药形式，但由于其高滥用潜力以及它对心血管健康、口腔健康可能造成的种种可怕影响，它极少被使用，对吧？有一种刻板印象认为冰毒使用者的牙齿严重损坏，而事实确实如此。这背后的原因与冰毒如何影响大脑和身体有关。稍后我会再谈一点甲基苯丙胺，但现在我们先把甲基苯丙胺放在架子的高处，作为现有效力最强的拟交感神经药。

因为尽管它并不常被用于 ADHD 处方，但有一类与它非常相似的化合物，作用模式也非常相似，效力没那么强，但利用的是相同的基础机制，而它们非常常被用于 ADHD 处方，即阿得拉和维万斯。首先，我们来谈谈阿得拉以及它是什么。阿得拉是所谓苯丙胺盐的组合。“苯丙胺盐”指的是苯丙胺有两种主要形式：D-苯丙胺，即右旋苯丙胺（dextroamphetamine），以及左旋苯丙胺（levoamphetamine），即 L-苯丙胺。我会把它们称为 D-苯丙胺和 L-苯丙胺。对于有化学头脑的朋友来说，D 和 L 还指这样一个事实：这个分子有一个 L 型，即左手型版本，还有一个 D 型，即右手型版本。理解这一点的重要性仅在于你要知道，该分子的 D 型和 L 型看起来非常相似，但它们互为镜像，却可能在大脑和身体中产生非常不同的作用。

所以阿得拉中 D-苯丙胺与 L-苯丙胺的比例是三比一。你应该知道，L-苯丙胺在提高大脑中某些神经化学物质方面往往不如 D-苯丙胺强效，稍后我会谈到是哪些神经化学物质。所以 D-苯丙胺是很强效的东西，虽不如甲基苯丙胺，但非常强效。L-苯丙胺效力稍弱一些。L-苯丙胺往往是会升高血压和心率的那种苯丙胺，我们称之为外周效应，因为它发生在外周，即中枢神经系统之外。心率加快、血压升高、出汗等外周效应主要由 L-苯丙胺激活。而 D-苯丙胺往往主要作用于大脑中的受体，因此其效应主要局限于大脑。那么，我一直在提到的这些效应是什么？阿得拉和其他拟交感神经兴奋剂的主要作用是提高两种神经化学物质的活性。

第一种神经化学物质是多巴胺，另一种是去甲肾上腺素（norepinephrine）。首先我想说清楚，当我说 norepinephrine 时，我同样也可以说 noradrenaline，因为它们是完全相同的东西。请原谅，虽然给同一种东西取两个不同名字的人并不是我，我会尽量坚持用 norepinephrine，但我可能也会说 noradrenaline。它们是同一种东西。关于它们为何有两个不同的名字有一段完整的故事，但它们就是同一种物质。阿得拉和其他拟交感神经兴奋剂的主要作用是增加多巴胺和去甲肾上腺素的传递。那么，什么是多巴胺，什么是去甲肾上腺素？多巴胺和去甲肾上腺素都是所谓的神经调质。也就是说，它们能够增加或减少特定脑回路的放电模式，即电活动。多巴胺和去甲肾上腺素在我们的大脑和身体中营造特定状态时各自扮演不同的角色，但它们喜欢协作，也就是说，它们往往在大脑中相似的位置被释放，从而把我们带入某种特定的心理和/或身体状态。

所以，如果我们只看多巴胺，会发现多巴胺在大脑内的一些部位被释放，并提高那些在很大程度上会导致动机、追求以及在某种程度上情绪提升的脑网络的活动。如果我们看去甲肾上腺素及其在大脑中的释放部位，它往往在许多——不是全部，但许多——与多巴胺相同的部位释放。去甲肾上腺素的主要功能是提高那些参与对环境中特定事物进行注意和专注的神经网络的活动。好，所以把多巴胺和去甲肾上腺素看作合作者，因为它们确实是，而且实际上它们在神经化学上也非常相似。实际上只需要一步化学转化就能把多巴胺变成去甲肾上腺素。所以它们非常相似，就像近亲一样，协同工作，帮助我们实现一个共同目标，包括提升动机、专注和警觉。

所以，当我们谈论 ADHD 中的注意力，或者谈论平息 ADHD 的多动或冲动时，能有效治疗 ADHD 的药物之所以如此有效，原因之一是它们能提升动机、专注和警觉，而且往往是在大脑中非常局部的位置做到这一点。值得花几分钟思考一下，像阿得拉这样的拟交感神经药究竟如何提高多巴胺和去甲肾上腺素。它们是通过影响所谓突触处的几个特定过程来实现的。什么是突触？突触是神经元之间的通讯点。它们实际上是神经元之间的间隙，但当神经元，如我们所说，在刺激下一个神经元、激活下一个神经元或抑制下一个神经元时，大量活动都发生在那里。“神经元”一词就是指神经细胞。神经细胞有一个细胞体，里面含有它们的 DNA 和一堆其他东西。

它们有一个长长的、像导线一样的突起，叫作轴突。在轴突末端有一堆蛋白质，做着非常有意思的事情。例如，在轴突末端有一些蛋白质会把神经递质打包进我们称为囊泡的小球状结构中。这些囊泡可以与轴突末端融合，把里面的内容物，也就是那些神经递质，“吐”进突触间隙，即神经元之间的那个小空间。然后，如果有足够多的神经递质与所谓突触后侧——也就是另一侧的神经元——上的受体结合，那么下一个神经元就会被激活，信号就会从一个神经元传播到下一个神经元。我刚才相当快地描述了整个过程，我自认为也相当简单，但实际上它涉及许多不同的蛋白质组件和相当复杂的机制才能实现。

我不想把我们的讨论搞得过于复杂，但我要告诉你的是，在突触中，在突触前末梢，也就是将要释放神经递质的那个神经元，有一些所谓的转运体，它们待在那里，把部分已释放的神经递质吸收或重新吸收回去。突触中有多巴胺转运体，也有去甲肾上腺素转运体，即去甲肾上腺素能转运体。阿得拉以及其他拟交感神经药的作用，就是抑制或干扰这些转运体的作用。其最终结果是，当多巴胺和去甲肾上腺素被释放到突触中时，与体内没有阿得拉或其他兴奋剂的情况相比，会有更多的多巴胺和去甲肾上腺素得以留存，并与突触后细胞上的受体结合。所以，阿得拉提高多巴胺和去甲肾上腺素的一种方式，是干扰这些多巴胺和去甲肾上腺素的突触前转运体的活动。

阿得拉提高多巴胺和去甲肾上腺素的另一种方式，是干扰突触前神经元中另一种机制的活动，它叫作 VMAT，如果你真想说得具体一点，就是囊泡单胺转运体 2。你不必记住这些名字，但这些 VMAT 的作用其实非常酷。它们会把转运体带回细胞内的任何递质收集起来，打包进那些随后将被释放的囊泡中。通过干扰那些把部分已释放的多巴胺或去甲肾上腺素“吸”回去的转运体，同时干扰多巴胺和去甲肾上腺素被打包进囊泡本身的过程，最终的结果是，突触前末梢中积累了多得多的多巴胺和去甲肾上腺素，因此当电信号沿神经元传下来时，释放的多巴胺和去甲肾上腺素总量就增加了。

明白吗？所以当你服用阿得拉时，发生的情况是，你从自己释放的多巴胺和去甲肾上腺素中获得了更大的效果，同时你释放的多巴胺和去甲肾上腺素总量也更多了。阿得拉还有第三种机制来增加突触中存在的多巴胺和去甲肾上腺素的量，从而使其能够作用于其他神经元。这与这些不同蛋白质之间整个网络的紊乱有关。我不打算详细讲这一点，因为它在细胞生物学以及这些轴突末端的一些生物化学方面会变得有些复杂。但可以这么说，阿得拉之所以是如此有效的拟交感神经药，也就是说，它能把多巴胺提高到如此大的程度，尤其是与其他 ADHD 治疗方法相比，是因为它能够增加多巴胺的释放和传递，从而增强其作用，同时也增加突触中去甲肾上腺素的释放、传递和作用。

值得指出的是，阿得拉的大部分作用在于提高多巴胺，而不是去甲肾上腺素。它确实也会提高去甲肾上腺素，但它的主要作用，或者我们应该说，使它对如此多的人具有如此吸引力的主要作用——无论是用于治疗 ADHD，还是人们出于娱乐、在没有处方的情况下、或者仅仅因为想更专注更久而为了学习或工作服用——是因为它能把多巴胺提高到如此大的程度。前面我提到，阿得拉中含有 L-苯丙胺，即左旋苯丙胺，但其含量只有 D-苯丙胺的四分之一。好，所以阿得拉中有少量 L-苯丙胺和大量 D-苯丙胺。你们很多人可能都熟悉维万斯。维万斯这个商品名，很多人以为是缓释版阿得拉，但实际上，维万斯并不是缓释版阿得拉。

维万斯是这样一种药物：制药业取出阿得拉中的一种成分，也就是只取 D-苯丙胺成分，并在它上面连接了一种叫赖氨酸的氨基酸。赖氨酸是一种较大的氨基酸，把赖氨酸连接到 D-苯丙胺上，也就是我们所说的维万斯，使它成为所谓的前体药物（prodrug）。它本身实际上不能产生任何作用。但当人服用维万斯后，它会在肠道中被分解，但实际上更大程度上是在血液中，赖氨酸会随着时间推移被慢慢切除。因此，维万斯基本上就是定时释放的 D-苯丙胺。好，这一点很重要，因为我认为很多人以为阿得拉——再说一遍，它是 D-苯丙胺加 L-苯丙胺，而这两者在去甲肾上腺素和肾上腺素层面、以及在心脏效应与大脑效应方面的作用相当不同——很多人以为维万斯只是缓释版阿得拉，但它并不是。

维万斯只含 D-苯丙胺，但采用定时释放的形式。维万斯实际上是作为一种方法开发出来的，试图绕开，或者更确切地说，防止阿得拉以及其他含 D-苯丙胺的药物的部分滥用潜力。D-苯丙胺代表右旋苯丙胺（dextroamphetamine），在七八十年代，有相当多的电影，也有大量走私贩运活动和大量犯罪活动与所谓的右旋安非他明（Dexedrine）有关。Dexedrine 就是纯 D-苯丙胺。所以，如果我们要非常直接地说，如果我要纯粹从神经化学的角度来界定这些东西，我可以告诉你，维万斯就是定时释放的 Dexedrine。明白吗？它不是定时释放的阿得拉。不过，仅仅因为有与 Dexedrine 相关的电影和犯罪活动报道，并不一定意味着 Dexedrine 不是一种有效且有用的药物。事实上，维万斯，也就是定时释放的 Dexedrine，已被证明对很多人治疗 ADHD 非常有效。

原因在于，这种缓释设计确实能在一定意义上防止滥用。据我所知，尽管有人多次尝试通过鼻吸，甚至（但愿不会）注射之类的方式，来加快右旋苯丙胺进入体内的速度，但连接在右旋苯丙胺上的那个赖氨酸确实会减缓吸收。因此，当有人服用Vyvanse时（希望大家都是负责任地服用），他们实际得到的是右旋苯丙胺缓慢、细水长流地进入体内，从而使多巴胺和去甲肾上腺素缓慢而持久地升高。事实也的确如此。Vyvanse的作用可持续12到16小时，有时甚至18小时，具体取决于一个人代谢它的速度。我还要说明，除了亲自尝试之外，没有办法预测一个人会以多快的速度代谢这些药物中的任何一种。

这算是当前现状的一个缺点。没有任何血液检测或酶学检测能告诉你自己是快代谢者还是慢代谢者。这就是为什么人们只能在不同剂量之间摸索（我们稍后会谈到剂量），也只能在不同类型的拟交感神经药之间摸索。有些人试用Adderall后发现，Adderall的起效时程太短（至少对他们而言大约六到八小时），药效一过，下午就会陷入低迷。另一些人则发现，早上6点吃一片Adderall能让他们精神十足一整天，一直持续到夜里，刺激实在太强，他们需要大幅降低剂量，或者需要考虑用于ADHD的其他拟交感神经药。

其他选择有哪些，我们稍后也会谈到。所以，需要明白的重要一点是，Adderall实际上是两种药物，右旋苯丙胺。Vyvanse是右旋苯丙胺，也叫Dexedrine，只不过通过连接一个赖氨酸而具有了缓释特性。你可能注意到，我还没有提到治疗ADHD的主要药物之一，那就是Ritalin（利他林），根据缓释剂型等不同，有时也称为Concerta。在用拟交感神经药治疗ADHD的早期，Ritalin是治疗ADHD非常常见的处方药。比如，我是在90年代初上的大学，1993年入学，1998年毕业，中间有一年算是过渡年吧。我记得当时听说Ritalin被开给患ADHD的孩子，而我和许多人一样，都在想：这样做的长期后果会是什么？

我也和许多人一样，非常困惑：为什么要给多动的孩子开Ritalin这种兴奋剂类拟交感神经药？这一点稍后就会讲清楚。不过如今我们不太常听到Ritalin了，我想这是因为Adderall、Vyvanse以及类似药物在ADHD治疗中变得非常流行。值得注意的是，Ritalin其实并不是苯丙胺。Ritalin是所谓的哌甲酯，哌甲酯的许多作用方式与Adderall和Vyvanse相似，但在某些方面有所不同。Ritalin，即哌甲酯，确实会增加突触处的多巴胺传递，其方式同样是抑制突触前多巴胺转运体的功能，否则这种转运体会把更多多巴胺重新吸回突触前细胞。哌甲酯（Ritalin）还会干扰去甲肾上腺素转运体的活性，从而使突触处去甲肾上腺素的量净增加。

但它对去甲肾上腺素转运体的抑制作用没有那么强，因此，哌甲酯的大部分作用是增加突触处的多巴胺。很多人并不知道这一点。很多人以为Ritalin只是作用时间很短的Adderall，事实并非如此。的确，Ritalin至少在其标准剂型下半衰期往往相当短，因此服用后大约20到40分钟起效，有时稍早，有时稍晚，药效持续约四到六小时，而Adderall通常为六到八小时。但Ritalin并不是短效版的Adderall。Ritalin主要增加突触处的多巴胺，在一定程度上也增加去甲肾上腺素，而Adderall和Vyvanse则在大得多的程度上同时增加多巴胺和去甲肾上腺素。对于那些对其背后细胞生物学原因感兴趣的人来说，这与Ritalin对去甲肾上腺素转运体的亲和力相对较低有关，但还有一个原因：还记得我列举过Adderall以及由此推及的Vyvanse增加多巴胺和去甲肾上腺素传递的三种机制吗？

对，干扰转运体、干扰VMAT2，以及干扰这些蛋白质之间整个复杂的相互作用。而Ritalin实际上只利用了药物干扰多巴胺和去甲肾上腺素转运体的能力。所以，Adderall和Vyvanse（以及由此推及的Dexedrine）有三种增加多巴胺和去甲肾上腺素的机制，而Ritalin增加多巴胺和去甲肾上腺素的机制只有一种，并且其中主要是多巴胺。那么，如果我们暂时从这些药物和神经元的细胞生物学等内容中退后一步，回到参与注意力的大脑网络：还记得管弦乐队模型或老师模型吗？在这个模型中，前额叶皮层坐在首席位置，协调大脑的各种行动，既包括“嘘”、让其安静下来的行动，也包括“好，请发言”的行动，真正带来我们所说的专注注意力和任务切换，以及与学习、专注和认知相关的一切。

我们所知道的是，多巴胺和去甲肾上腺素（我们讨论的这些不同药物对二者的提升程度不同）也会对前额叶皮层执行功能的各个方面产生不同的影响，从而增强我们对特定事物的注意力。虽然相关文献中有很多细微之处，但我们可以有把握地说几点。首先，在大脑特定突触和网络中增加多巴胺可以起到所谓“降噪”的作用。它可以帮助进一步加强对所有背景信息的抑制。这些背景信息可以是对环境中事物的注意，比如噪音或视觉线索；也可以是某种内心独白，关于昨天的事、别人对你说过的话、你喜欢的人想对你说的话，或者无论什么正在你脑中发生、让你分心的东西；还包括你对自身内部身体状态的表征，也就是我们所说的内感受。

这是注意力中非常重要但我们不常听到的一个方面：我们既有能力注意外部的事物，这叫外感受，也有能力注意内部的事物，其中包括想法之类，也包括比如肚子感觉有多空或多饱、坐在椅子上是否舒服。当我们思考专注与学习的实践，或者把“专注”当作一个动词时，它往往需要我们强迫自己坐着不动，往往需要我们压下脚有点抽筋的感觉，或者可能需要上厕所的感觉。即使相当急，我们也可能想推迟10分钟、15分钟。所有这些对于我们的注意和专注能力都至关重要。因此，多巴胺虽然在大脑中有许多许多不同的作用，但在前额叶皮层与注意力这一背景下，它的主要功能之一就是降低噪音。

也就是说，它帮助前额叶皮层抑制那些否则会让我们分心的信号，比如“哦，对，我现在有点渴”，或者“我需要去厕所”，或者“我真想打这个电话”，或者“我真想拿起手机”。所有这些抑制，那声“嘘”，让与我们外部和内部（头脑中和身体里）相关的背景杂音安静下来，都会因为能实现所谓降噪的突触中有更多多巴胺而大大得到促进。与此并行的是去甲肾上腺素。去甲肾上腺素从大脑和身体的多个部位释放，但在大脑内，有一个主要的神经元部位负责制造去甲肾上腺素，这个部位叫蓝斑。它位于大脑后部。它其实是一小群神经元，但威力非常非常大。

它们把自己细小的轴突，也就是“导线”，延伸到大脑的多个部位，并在这些部位释放去甲肾上腺素。可以把它们想象成一种洒水系统，从一个非常集中的位置发出，却能把去甲肾上腺素洒到大脑的多个部位。蓝斑及其洒水系统的神奇之处在于，这个洒水系统的覆盖范围确实可以相当广，凡是有喷头的地方，就有某处得到去甲肾上腺素；但它也能相当集中地在特定部位释放去甲肾上腺素。因此，在今天讨论的背景下，多巴胺主要起降噪作用，而去甲肾上腺素则能够增强突触处的信号，提高神经元之间通讯的幅度和频率。这样一来，在今天讨论的背景下，当去甲肾上腺素在与注意和学习相关的特定大脑网络的特定突触处释放时，它主要起到增强信号的作用。

所以，在Adderall或Vyvanse这样的药物作用下（在一定程度上，哌甲酯Ritalin也是如此），多巴胺和去甲肾上腺素的增加会带来两件事：一是降低噪音，让我们不想太多听到的回路安静下来；二是增强我们确实想要注意的网络的信号。降噪和信号放大的净效应，就是工程师所说的信噪比提高。其结果是，我们在主观上更强烈地感到自己能够决定要专注于什么，然后坐下来或站在那里，专注于它。所以，我们一直以来讨论ADHD治疗药物，讲它们增加多巴胺和去甲肾上腺素、从而减少大脑中所谓的“噪音”并增强与我们想注意之事相关的“信号”的能力时，都有一个前提：多巴胺和去甲肾上腺素的增加量恰好适合我们想要达成的目标，即提高专注力、减少多动和冲动。

但当然，在现实世界中，情况并非总是如此。取决于药物剂量、个人对药物的敏感性，甚至一个人处于一生中的哪个发育阶段，事情可能很快就会失控。我说的“失控”是指：想想多巴胺及其降噪能力，其实多巴胺还有很多其他作用。事实上我们知道，无论是ADHD患者还是非ADHD者，如果大脑中的多巴胺增加过多，人可能会变得欣快、躁狂，甚至出现精神病性症状。同样，如果去甲肾上腺素增加过多，人不只是变得警觉，还会变得非常焦虑、出现惊恐发作，而且取决于所服用的药物，甚至可能出现非常严重的外周症状，也就是心率加快、出汗，让人极其不适，等等。

所以，我到目前为止所讲的一切都是正确的，但我想明确一点：这些是在针对特定病症、剂量合适的处方药这一前提下才成立的。这就引出了下一个问题：为什么给予这些药物（它们实际上是兴奋剂）会让孩子平静下来？为什么会让患ADHD的成年人平静下来？这个问题的答案并不完全直截了当。值得指出的是，并非所有ADHD患者都有冲动和多动，以及由此导致的无法专注。有些患ADHD的孩子和成人确实在冲动和多动方面有困难，有些则没有，有些只是在专注上有困难。我做过一整期关于ADHD的节目，我们还将邀请一位专门治疗ADHD的专家嘉宾来本播客，进一步讨论其中一些问题。

但我只想提醒大家，与一般人群一样，患ADHD的儿童和成人也能够进行非常集中的专注。然而，常见的模式是，患ADHD的儿童和成人更难进入那种专注状态。也许最重要的是，对于他们不喜欢做的事情，他们很难强迫自己进入专注状态。我相信你们很多人也在想：“等等，我也有不喜欢做的事，专注于那些事比专注于我喜欢的事更难。当然了。这是不是说明我有ADHD？”答案是不一定。患ADHD的儿童和成人在专注能力上表现出极大的波动：如果有他们非常非常喜欢做的事情，他们确实能够专注。然而，对于许多许多其他为了发展所必需的活动（我们姑且称之为正常的人生进阶），比如坐着不动、倾听我们可能并不特别感兴趣的对话，困难就出现在这些地方。

所以要点在于，我们一直以相当直白的方式谈论这些大脑网络以及多巴胺、去甲肾上腺素这类神经调质，讲药物如何增加它们的传递、从而改善专注能力，而这有两个前提。一个前提是剂量正确，也就是这些神经调质的增加程度恰到好处。我还想说明，首先，ADHD并不是完全无法专注，而是在正常人生发展所要求的许多不同事情上专注存在巨大困难。此外，也不存在一种适用于所有ADHD患者的特定ADHD模式。有些人，无论儿童还是成人，会表现出多动但没有冲动，尽管这两者往往相伴出现。有些人则在没有多动、冲动等情况下存在专注困难。

所有这些都说明了ADHD的复杂性。然而，我们可以有把握地说，治疗ADHD的药物比治疗任何其他精神疾病的药物都多。我们已经谈到其中几种，包括Adderall、Vyvanse、Ritalin（也叫哌甲酯），还有缓释版本，缓释版本又有不同的变体，甚至还有单纯的Dexedrine，在某些情况下也会被开来治疗ADHD，等等。你可能还会有兴趣知道，这一大套药物（至少我们目前讨论的这些全都是拟交感神经药或兴奋剂）在治疗ADHD方面的效果，比治疗其他精神障碍的任何其他药物组合都更好。所以，ADHD症状的多样性，加上对药物敏感性的差异和个体差异，所有这些都说明：现有的这一大套药物，需要在非常合格的精神科医生的仔细会诊下进行评估，才能让儿童或成人找到最适合其特定ADHD模式的具体药物和具体剂量。

而这个问题实际上也引出了那个如今算得上由来已久的问题的答案：为什么给多动的孩子服用兴奋剂会让他们平静下来？答案是，儿童和成人ADHD中存在的多动、冲动和专注问题，不一定是前额叶皮层神经回路活动不足、默认模式网络活动不足或突显网络活动不足等造成的。根据大量高质量神经影像数据，实际情况似乎是：患ADHD的儿童和成人的大脑中，所有这些网络都在运作，但这些网络实际上是过度连接的。也就是说，它们往往会在通常情况下（即在没有ADHD的儿童和成人中）不会同时活跃的时候同时活跃。这一点很重要，因为人们很容易产生ADHD只是多巴胺和去甲肾上腺素不足的印象，而事实根本并非如此。

回想一下，多巴胺和去甲肾上腺素是神经调质。它们调节其他神经回路的活动，既可以增加也可以减少这些回路内的活动。所以不一定要把多巴胺和去甲肾上腺素仅仅看作增加神经活动的分子，当然也绝不应该把ADHD仅仅看作多巴胺不足或去甲肾上腺素不足。这些药物在有效治疗ADHD时的作用方式，是调节特定大脑网络中多巴胺和去甲肾上腺素的量，使人能够在这些不同神经回路的激活之间达到恰到好处的平衡，主要是使它们的放电不那么同步。这就把我们带回到为什么给孩子服用兴奋剂会让他们平静下来的问题。其实并不是说给孩子服用兴奋剂是为了让他们进入平静状态。

我认为这是一种常见的误解。相反，通过增加多巴胺和去甲肾上腺素，这些药物确实会提高整体自主神经唤醒水平，毕竟它们是拟交感神经药。但对于治疗ADHD症状而言更重要的是，你在激活前额叶皮层，使其更能发挥协调者的作用，就像那位乐队指挥，或者如果你更喜欢课堂老师的类比，就像老师一样：在某一时刻提升某些神经回路的活动，同时“嘘”一声让其他神经回路的活动安静下来，使默认模式网络仍然能执行它那些不可思议的功能。毕竟，默认模式网络不仅参与自我参照和某种白日梦，也参与创造力和想象力，这在文献中已有充分描述；同样还有突显网络以及其他那些旨在让我们沉入非常狭窄的注意力“沟槽”的网络。这些治疗ADHD的药物确实是兴奋剂，但给患ADHD的儿童或成人开这些药的目的，是调整剂量、服药时间以及其一生中服药的持续时长，从而让这些神经回路以恰当的方式运作。

也就是说，让指挥按照恰当的顺序调动那支小型交响乐团或乐队中的乐器，奏出正确的音乐，而不是所有乐器同时演奏，那只会是一片噪音。或者，如果你更喜欢课堂教学的类比，就是让老师在其他学生安静时点一位学生发言，然后再点另一位学生，让一位学生回到座位，让学生们分成小组活动。再说一次，这都是类比，要点在于多巴胺和去甲肾上腺素让这些网络被激活到精确正确的水平，并按精确正确的顺序激活。而Adderall、Vyvanse、Ritalin以及类似ADHD治疗药物的另一个关键方面，同样与多巴胺和去甲肾上腺素这些神经调质密切相关，但涉及的是它们除了在这些大脑网络中降噪和增强信号之外的另一项不可思议的特性。

这项极其重要的特性就是我们所说的神经可塑性，即大脑和神经系统根据经验而改变的能力。我在Huberman Lab播客中做过好几整期关于神经可塑性的节目，讲它是什么，以及如何在不同发育阶段和成年期调动它。顺便说一下，你可以在hubermanlab.com的搜索功能中直接搜索plasticity找到那些节目。但在今天讨论的背景下，关于可塑性需要理解的重要一点是：虽然诱导神经可塑性的方式有很多种，但几乎所有方式都涉及强烈激活某些大脑网络，在这种情况下，也涉及某些神经调质的强烈或升高的释放。我们已经谈到了多巴胺和去甲肾上腺素，它们只是众多神经调质中的两种。其他还包括血清素、乙酰胆碱，每种神经调质在大脑不同突触处的作用各不相同，对它们每一种都可以做出一些概括性的表述。

我们之前做过一些这样的表述，比如多巴胺广泛参与动机、渴求和追求，去甲肾上腺素参与信号检测，以及将专注或显著性引向我们环境中、身体里或内在体验中的某件事物。血清素有其他作用，乙酰胆碱也有其他作用。但真正需要理解的重要一点是：每当多巴胺和去甲肾上腺素相对于基线（相对于此前多巴胺和去甲肾上腺素的状态）急剧升高时，往往会在特定突触处促进神经可塑性。所以这里有必要提醒大家，神经调质不同于神经递质。神经递质是一类化学物质，和多巴胺、去甲肾上腺素一样在神经元之间释放，它们才是真正促成不同神经元之间电信号升高或降低的物质。再说一次，多巴胺和去甲肾上腺素调节这种活动，比如使一定量的神经递质产生更大的效果。

所以，当我们听到多巴胺和去甲肾上腺素，听到动机或专注等等时，这些都没问题，但同样重要的是要记住：当多巴胺和去甲肾上腺素增加时，在它们增加的地方，连接被强化的概率会更高。这意味着，之后即便多巴胺和去甲肾上腺素水平没有升高、回到了基线，往往情况是：如果在我们过去的经历中，或者在大脑中某组神经元的历史中，曾有更多多巴胺或去甲肾上腺素存在，那么发生这一过程的连接很可能已被强化，因而更容易被激活。这就把我们带回到在发育期给患ADHD的儿童开这些拟交感神经兴奋剂的最初目的。是的，其设计初衷是帮助他们专注，减少多动并帮助他们专注。

但其设计初衷也是帮助负责专注的大脑网络发生神经可塑性，也就是让相关突触得到强化，使这些网络日后即使在停药后也能更高效地运作。这是绝对关键的一点，而我认为当人们问“我应该让孩子服用ADHD药物吗？”或者“孩子从青春期过渡到青少年后期再到上大学时，我应该让孩子停用ADHD药物吗？”时，这一点并不常被讨论。我是说，毕竟没有哪个孩子或家长，或者说成年人，愿意用药物获得一堆好处后又在日后失去这些好处。也没有哪个家长或孩子愿意在本可以通过其他途径改善神经回路或身体某个健康系统功能的情况下，服用自己并不需要的药物，因为我认为除非不得已，没有人真的想给孩子用药。

我希望不会有。而且我认为，除非绝对需要，也没有哪个孩子愿意用药。所以，用Adderall、Vyvanse、Ritalin以及类似药物增加多巴胺和去甲肾上腺素会引起几件事，其中一些实际上为“家长是否应该在一开始就让孩子使用这些化合物”提供了一些概括性的答案。显然，我希望他们会在合格精神科医生的仔细会诊下这样做，而且仅在这种情况下。同时也为“孩子是否应该长期持续使用这些药物”提供了答案。以下是我们确切知道的。我在文献中做了大量检索，得出了一个非常明确的结论：患ADHD的儿童，即真正患有ADHD、经诊断为ADHD并接受适当剂量的Adderall、Ritalin或Vyvanse等药物治疗的儿童，无论在童年期还是日后的人生中，在学业表现、对任何事物的专注表现以及总体结局方面，都要好得多。

例如，很多人想知道并担心，早年使用这些药物治疗是否会让人日后易于滥用非法药物，或者产生渴求和成瘾倾向。而过去差不多15年间出现的研究，尤其是过去五年的研究（因为大部分数据是在这期间出现的）非常清楚地表明：未得到正确治疗的ADHD儿童，即既没有接受药物治疗也没有接受行为治疗的儿童（因为药物与行为治疗相结合才是最理想的情况），所以，没有接受药物和行为治疗来应对ADHD的儿童，在成年后使用非法药物和出现成瘾性药物使用的倾向要高得多。明白吗？所以，在童年期不治疗ADHD是存在真正危险的。反过来也成立：服用拟交感神经类处方药的ADHD儿童，是的，正如你听到的，这些药就是“speed”（安非他命类兴奋剂）。

苯丙胺就是“speed”，不过我应该说明，如果他们服用的是哌甲酯，即Ritalin或Concerta之类，那就不是苯丙胺。尽管如此，它仍是一种兴奋剂，也是一种拟交感神经药。这些孩子在发育期服用这些药物，因此他们大脑和身体中的多巴胺水平、去甲肾上腺素水平都在升高。你可能会说：“那这难道不会导致他们日后渴求这些东西吗？”但情况似乎并非如此。事实上，有一些非常出色的神经影像研究，主要是正电子发射断层扫描研究（我会在节目说明中提供链接），表明早期使用这些药物治疗实际上会使日后前脑中的多巴胺传递在较低水平，或者我应该说较低阈值下增加，这基本上说明早年应用这些药物使这些回路随着时间推移趋于正常化。

再说一次，这是针对已确诊ADHD的儿童而言的。我绝无任何意思暗示所有儿童都应该用这些药物治疗，那显然不会是个好主意。所以，这一切都说明了获得准确ADHD诊断的极端重要性。诊断标准包括许多方面。在儿童中，冲动、多动等每个类别都有多条诊断标准，超过九条。因此，一位非常合格的精神科医生会做几件事。首先，他们会对孩子进行仔细的诊断评估；此外，我们希望他们既会考虑为ADHD开具适当的药物治疗，也会了解并开具其他各类“处方”，即行为处方。显然有一些学习工具和孩子可以做的事情，能提高他们的专注能力、减少冲动，而且这些与药物治疗结合起来效果尤其好；此外，营养和补充剂领域也在不断出现新的进展。

最好的精神科医生会关注ADHD治疗的所有这些方面，不仅是处方药，还包括行为治疗、营养指南、补充剂，并且会随着孩子从一个发育阶段成长到下一个阶段，不断更新所有这些方面。另一个常见问题是：如果孩子在发育期接受过这些ADHD药物的治疗，他们是否需要无限期地继续服药？简短的回答是：视情况而定。我知道这个答案可能有点令人沮丧。但好消息是，这是可以用相当直接的方式进行评估的。我们回想一下，使用这些药物治疗ADHD是为了达成两件事：一是改善让孩子能够专注的那些神经回路的功能，二是增强这些回路的强度，实际上是教会这些回路学会什么是专注。

换句话说，在某些情况下，这些药物的设计初衷是先使用、之后再停用，因为它们帮助建立起来的神经回路已经运作良好。然而在另一些情况下，支撑专注力的神经回路如果没有持续用药，就无法达到正常、健康的人生发展所需的运作水平。那么在现实情境中这会如何运作呢？我认为，任何服用过这些药物的儿童、青少年或25岁以下的人，无疑都在与我们所说的“专注”相关的神经回路上实现了一定程度的神经可塑性。我想说得非常清楚：我所说的专注并不对应某个单一脑区或某一组脑回路，因为专注毕竟涉及任务切换，专注涉及各种不同的认知操作，具体取决于我们专注于什么。

对吧？专注于一项运动，基本上是在不同时刻把注意力导向不同位置的练习。专注于学习则是完全不同的专注模式。但重点在于，如果一个25岁或更年轻的人服用一种能提高多巴胺和去甲肾上腺素的药物，并且假设一切运作正常，也就是剂量合适、他们的专注能力等有所提升，那么这些回路就会变得更强。而且这似乎完全合理，事实上，我在录制本期节目之前咨询过的精神科医生也支持这一点：在25岁之前服用过ADHD药物（无论服用多长时间）的人，可以和自己的精神科医生讨论逐渐减停这些药物会是什么样子，以检验自己是否仍然需要这些药物。我之所以用“逐渐减量”这个词，是因为如果非常快速地直接停药，有可能出现戒断反应，因为这些药物确实会大幅提升多巴胺和去甲肾上腺素。

尽管它们会增强与专注、情绪和动机相关的神经回路的可塑性，但如果非常突然地停用其中任何一种药物，感觉并不好。随之而来、不可避免的多巴胺下降几乎总是伴随着倦怠乏力、情绪低落、多方面的不适感，当然还有专注困难。所以，任何时候打算停用这类药物，甚至只是尝试减少剂量，都必须在与经委员会认证的精神科医生密切沟通的情况下进行。同时，ADHD领域的专家精神科医生也向我明确表示，随着时间推移逐步减少剂量往往对患者是最理想的。好吗？这就引出了整体的剂量问题。我花了相当多时间与一位给儿童和成人开这些药的医生讨论剂量范围。

我不想从“一个人应该服用多少”的角度在这上面花太多时间。事实上，我不希望任何人认为我接下来要说的内容应该决定他们具体该服用多少，因为这确实需要根据个人情况来确定。但值得注意的是，如果你查看关于阿得拉（Adderall）和哌甲酯的研究，你会发现这些研究中的剂量范围相当宽，这是因为有些研究招募的是已经在服用这些药物的人，并请他们参与神经影像研究；另一些研究则是让受试者第一次服用这些药物，或者调整了他们的剂量。因此你会看到研究探讨的药物剂量范围非常大。例如，阿得拉的剂量从每天10毫克到40毫克不等，利他林（Ritalin）从每天10毫克到60毫克不等。

这里我们讨论的很可能是针对儿童或成人的研究。至于维万斯（Vyvanse），你会发现剂量往往要高得多。部分原因在于，你可能还记得，维万斯是把赖氨酸——一个大分子——连接在右旋苯丙胺这个较小的分子上。因此维万斯的剂量往往在数百毫克的范围内，但100毫克维万斯中的大部分并不是右旋苯丙胺，而是赖氨酸，而赖氨酸在治疗大脑方面并不起任何作用，它只是用来控制缓慢释放。所以一般认为，100毫克维万斯大约相当于9毫克阿得拉，以此类推。实际上，要在不同药物的剂量之间进行任何直接换算都相当困难。在为本期节目做准备时，我与一位ADHD领域的精神科专家交谈，他非常明确地表示，极难预测一个儿童或成人对这些药物中任何一种的特定剂量会产生怎样的反应。

难以预测到什么程度呢？他以个人经验向我讲述，他的一位患者是一名体重300磅、被诊断患有ADHD的男性，每天只需2.5毫克阿得拉就能获得极大缓解。与此同时，他还有两位患者，是一对姐妹，因此存在遗传关系，体重在120到140磅之间，直到剂量非常、非常高之前，她们的ADHD治疗效果都很差。在告诉你们这些剂量之前，我想先提醒大家，我并不是建议任何人在未经精神科医生批准的情况下尝试这些剂量。结果是，这两位年轻女性在剂量达到每天180毫克（其中一位）和每天240毫克（另一位）之前，对ADHD药物完全没有反应，从表面上看，这是一个高得惊人的剂量。

但这位医生——再说一次，是经委员会认证的医生、ADHD专家——向我证实，她们两人确实都没有出现任何让她们不想继续服药的不适或副作用。但当然，这样剂量的阿得拉可能会让另一个人陷入彻底的精神病性发作，甚至可能导致心脏骤停。阿得拉在儿童和成人中有效使用的剂量范围之大，令人惊叹。许多其他用于治疗ADHD的拟交感神经药物也是如此。当然，一位好的精神科医生总会结合积极获益、症状缓解来评估剂量，也就是冲动的缓解、多动的缓解、专注能力的改善；当然，他们也会考虑副作用，即在特定剂量下服药或服用该药本身所带来的任何令人不适的不良反应。当然，这一切都引出了一个问题：为什么会有如此巨大的差异？

这是否源于人们产生多巴胺或去甲肾上腺素的量存在遗传差异？看起来，人们缓解ADHD所需的拟交感神经药物剂量之所以差异如此巨大，主要的根本因素与人们在大脑和身体中产生的、负责代谢这些药物的酶种类或酶水平不同有关。遗憾的是，目前没有任何简单的血液检测、唾液检测或其他任何检测能够预测一个人对这些药物的反应。因此，评估剂量最合乎逻辑也最安全的方法，是从尽可能低的有效剂量开始，只在为获得积极益处而必要时才增加剂量，同时当然要留意可能出现的任何副作用。在讨论阿得拉、利他林和维万斯等药物的长期影响时，时常有人提出一个问题：它们是否会对身高、生长或其他方面的发育产生负面影响。

这是一个合乎逻辑的问题，因为毕竟这些药物实际上是在体内模拟压力。到现在，大多数人都听说过：压力在短期内可以帮助我们——它帮助我们调动免疫分子来抵御感染，它让我们的视觉专注更敏锐，提升我们为求生而做出反应的能力；但我们知道，长期慢性地提高压力会降低免疫系统的效能，甚至可能导致某些形式的脑退化。关于ADHD儿童身高的纵向研究并不多，而且当然，我们永远无法知道一个人如果接受了药物治疗本会长到多高，因为我们没有完美的对照实验，即使是同卵双胞胎实验也不行，而且在这类实验中，一个接受ADHD治疗而另一个没有接受等等的双胞胎例子也并不多。

但我们知道的是：只要剂量保持在适当范围内，在发育期间使用拟交感神经药物治疗似乎并不会限制最终的总体身高。事实上，如果你查看数据，会发现接受ADHD药物治疗的ADHD儿童，与年龄匹配的同龄人相比，最终的BMI（身体质量指数）实际上略高。当然，身体质量指数并不一定与身高相关，对吧？一个人可能没有长到完全的身高，但可能更重，无论是因为骨骼、脂肪还是肌肉，或三者兼有。但我们知道的是，在发育期间适当使用ADHD药物并不会在任何整体意义上阻碍发育。它不会以导致体重减轻或整体生长受损的方式阻碍身体成熟。话虽如此，交感神经系统活动的长期升高确实带有一定风险。

人们一直关心的主要风险之一是心血管风险。这完全说得通，对吧？当你提高交感神经系统的活动时，你会提高血压、提高心率，在某些情况下还会增加外周出汗，也就是所有我们与压力联系在一起的表现。所以你可以想象，一个每天服用这些拟交感神经药物的ADHD儿童或成人，即便剂量保持在不会让他们出现任何即时不良副作用的范围内——他们并不觉得难受，只是觉得自己能更好地专注——人们总还是会好奇，可以说，“引擎盖下面”到底在发生什么。据我所知，有一项大型研究探讨了这个问题，而该研究的结论有点难以归入单一类别。它确实指出心血管风险有轻微增加，但结果并没有显示出任何严重到让研究作者警告人们不要服用这些药物或鼓励人们停用这些药物的程度——再次强调，前提是这些药物由经委员会认证的医生针对ADHD开具，并且剂量适合该患者。

话虽如此，我认为这一切再次说明了找到最低有效剂量的重要性。而且合乎情理的是，如果你正在服用ADHD药物，或者你的孩子正在服用ADHD药物，人们会希望去做其他所有能做的事情，尽量改善心血管健康，或者至少不让它承受额外风险。这些显然包括避免吸烟或通过电子烟吸食尼古丁、提倡规律运动之类的事情。这又与每当谈到阿得拉或利他林时经常被问到的一系列其他问题相衔接：酒精怎么办？如果正在服用这些药物，同时饮酒，甚至在不同时间饮酒，是否会有问题？服用苯二氮䓬类药物会不会有问题，等等？

对此有一个非常直接的答案：非常明确的是，酒精对儿童来说当然如此，对成人也一样，最好不要饮用。我做过一整期关于酒精的节目，深入讨论了这一点及相关数据。如果你听说过喝一点酒，尤其是红酒，比完全不喝更有益健康，那根本不是真的。抱歉，那不是真的。大多数没有酒精成瘾的成年人或许每周可以喝最多两杯——没错，两杯——仍然处于健康的安全范围，尽管零杯比两杯更好。一旦超过两杯，你就会开始看到对各个系统的影响，包括癌症风险增加，尤其是脑神经元丢失和退化的风险。我在关于酒精的那期节目中涵盖了所有这些数据，你可以在 hubermanlab.com 找到。将酒精与拟交感神经药物合用，尽管二者在大脑中作用于截然不同的通路——事实上，拟交感神经药物在提升交感神经系统活动，而酒精实际上起着相反的作用。

它在抑制这种活动。然而所有数据都表明，将酒精与维万斯、阿得拉、利他林或任何种类的苯丙胺等拟交感神经药物合用，对大脑和身体的危害会比单独服用这些药物更大。换一种更直接的说法：如果你正在服用我们讨论过的任何一种用于治疗ADHD的药物，或者你只是出于某种原因碰巧在服用它们，那么你在任何时候都应该避免饮酒，并且应该避免苯二氮䓬类及类似药物，除非它们是你的医生给你开的处方。在录制本期节目之前，我在社交媒体上征集了关于阿得拉等药物的问题，收到了很多关于这些药物是否会影响身体激素系统、特别是是否影响生殖系统的问题。

我还收到了一些问题，询问这些药物是否会影响性行为、性欲或诸如此类的方面。在查阅文献之后，我能告诉大家的是，遗憾的是，关于这些药物对身体内分泌或激素系统长期影响的研究非常少。但有几件事我们是可以确定的。首先，当你长期提高交感神经系统的活动时，你很可能在提高皮质醇水平。皮质醇是一种“压力激素”，但皮质醇在体内也发挥着一些非常重要的积极作用。事实上，你希望皮质醇被释放，尤其是在一天的早些时候；你不希望在一天的晚些时候释放那么多皮质醇。这其实又回到了服药的时间和安排问题。同样，这需要与你或你孩子的精神科医生一起确定。

但之所以有这么多不同的ADHD治疗药物，原因之一是它们每一种的作用时程都不同。比如利他林作用时间很短，这听起来可能不太好，因为那样你就必须在一天中多次服用。但如果从睡眠的角度来考虑——夜间保持低皮质醇很重要，而这些药物会提高皮质醇；获得睡眠也很重要，因为毕竟睡眠是儿童和成人心理健康、身体健康和表现的基础。睡眠负责生长，神经可塑性也在睡眠时发生，它就是如此至关重要。我们讨论过的许多药物会严重限制一个人入睡和保持睡眠的能力。因此，像利他林这样的短效药物实际上很有吸引力：可以在早上服用，晚上仍能入睡；或者早上和下午各服一次，视个人情况甚至晚上再服一次，然后晚上仍然能够入睡。

而右旋苯丙胺的长效释放——也就是服用维万斯时所获得的效果——对某些人来说会抑制睡眠。他们会获得平稳持续的提升，专注力改善、多动减少，但晚上可能很难入睡。阿得拉的作用时程介于短效的利他林和非常长效的维万斯之间，对另一些人来说或许是最佳选择：他们可以在一天的早些时候服用，也许是低剂量，或许在当天晚些时候再服一次低剂量，然后晚上仍能入睡。但我和一些人交谈过，也和这位ADHD临床专家交谈过，他告诉我，有些人早上6点只服用2.5毫克阿得拉，到当晚11点仍很难入睡。

所以再说一次，人们对这些药物的敏感性差异巨大，导致所需剂量、服药时间以及选择或不选择服用哪种药物也差异巨大。那么这与激素、性和生殖有什么关系呢？皮质醇本身就是一种激素。它在大脑中可以在一定程度上兼具激素和神经递质的作用。但在大多数情况下，它在大脑和身体中作为激素发挥作用，并承担许多功能。首先，它可以提高你的专注和警觉水平。它可以激活你的免疫系统。我知道免疫学家们听到我说“激活免疫系统”时会皱眉。你的免疫系统总是在做各种事情，所以它一直处于活跃状态，就像你的神经系统一直处于活跃状态一样。但具体来说，它可以放大或调动大脑和身体中抗炎分子的释放，以对抗不同类型的细菌、病毒和真菌感染。

它在做大量积极的事情。它还参与情绪的设定，并与甲状腺激素通路相互作用。我做过几整期关于皮质醇及其调节的节目。现在非常笼统、简要地概括一下：让皮质醇在一天的早段高水平释放、在一天快结束时逐渐下降是有利的。事实上，一天晚些时候皮质醇升高与抑郁症状密切相关。这是由我在斯坦福大学医学院的同事 David Spiegel 和 Robert Sapolsky 证明的。但这并不是说皮质醇不好，而是说皮质醇的释放时机才是关键。那么这些拟交感神经药物会扰乱内分泌系统吗？嗯，它们有可能会。如果你非常清醒、非常警觉，那么无论你是在一天的早些时候还是晚些时候服用拟交感神经药物来治疗ADHD，你在一天的晚些时候都很可能会经历皮质醇升高。

所以很重要的一点是，即使是那些喜欢在傍晚和夜间学习、需要在那段时间专注的人，也要尽量在一天的晚些时候限制自己的整体警觉水平，当然还有压力水平，因为日复一日地这样做，持续数周、数月或数年，确实可能扰乱内分泌系统中的其他激素。再说一次，这是因为皮质醇会与甲状腺激素、睾酮和雌激素相互作用。事实上，皮质醇在很多方面会与睾酮及其他所谓的类固醇激素争夺生成，甚至在竞争中胜出。请记住，皮质醇本身就是一种皮质类固醇激素。所以当我们听到“类固醇”这个词时，人们常常只想到运动员和体育界的类固醇滥用。但类固醇激素包括许多不同类型的激素，它们对我们是有益的。我们的内源性类固醇激素对各种事情都至关重要，比如活力、生殖等等。

一般来说，其原理是胆固醇分子被用来生成睾酮、皮质醇和雌激素。如果我们产生了过多的皮质醇，在很多方面就会减少我们产生的或处于活性状态的睾酮总量。实际情况并不完全这么简单，但我们可以有把握地这样说。例如，如果你因为某个压力事件在白天短暂地出现皮质醇飙升，这并不会抑制你的睾酮。事实上，它可能还会在一定程度上提升你的睾酮水平。然而，如果你的皮质醇水平长期升高，那么是的，你确实很可能会抑制总睾酮和/或游离（未结合）形式的睾酮，并在下游出现诸如性欲下降、肌肉和骨量减少，以及与睾酮相关的心理和身体生物学各方面的减弱等影响。

这对男性和女性都适用，雌激素也是同样的道理。现在，我们无法断言的是，接受某种ADHD治疗是否会，比如说，导致女性不排卵。这有可能通过皮质醇长期升高而发生，但两者之间没有直接的联系，也就是说，至少据我所知，没有研究显示服用阿得拉的人排卵周期不规律或完全停经。我认为没有任何证据支持这一点，也没有任何证据表明服用阿得拉或其他拟交感神经药物治疗ADHD的人总体睾酮水平更低。事实上，你可以想象出各种相反的情况：一个患有ADHD的儿童、年轻人或成年人，在服用这些药物改善症状后，现在能够专注，并在生活中取得更多成就。

我们知道，幸福感会影响多巴胺，反之亦然；睾酮水平、生产力本身以及实现目标都会反过来影响激素系统。所以每当讨论激素，或者有研究显示做X或不做Y会影响某种激素水平时，我们都必须非常小心，确保我们讨论的是因果关系，因为所有这些激素彼此之间存在非常复杂的相互作用。不过，我们可以做出一个非常笼统的陈述：当你长期处于压力状态时，这对你的免疫系统、激素系统，坦白说，对大脑和身体中的任何其他系统都不是有利的状态。因此，用这些药物治疗ADHD，绝不应以牺牲这些其他关键生物系统为代价。另一个常见的问题和担忧是，服用ADHD药物的儿童——我想就此而言成人也一样——是否基本上会因此更易患上精神病和/或其他形式的成瘾。

早些时候，我们稍微讨论了成瘾风险，那里的核心结论非常明确：接受适当ADHD治疗的儿童和成人——也就是在经委员会认证、具备资质的精神科医生监督下，使用适当的药物和适当的剂量——在成年后对其他物质形成成瘾的风险更低，或者总体而言对其他物质成瘾的风险更低。我想很多人也想知道，服用这些ADHD药物的儿童和成人是否会对药物本身成瘾。这是一个有点难以厘清的问题。每当一个人停用、甚至逐渐减停一种用于治疗某种状况、而且服用时感觉更好的药物时，他们都会经历两组效应，而这两组效应常常相互混淆。一组是戒断效应，也就是撤除药物后让人感觉比基线状态更差的效应。

例如，一个孩子服用ADHD药物直到十几岁后期或二十出头，决定逐渐减停。他们这样做了，在减量期间感觉很糟糕，或者当剂量减到零时，他们脑子发懵、无法专注、情绪有点低落。目前不清楚这些是戒断症状，还是大脑中那些系统不再像以前那样被激活所导致的结果。我知道对你们中的一些人来说，这可能看起来是一回事，但它们并不一定是一回事。最好的类比可能就是宿醉之类的情况，对吧？如果有人某天晚上喝多了，第二天早上就会宿醉。宿醉让他们感觉很糟糕，这实际上是一种酒精戒断效应。

但等他们从宿醉中恢复过来后，他们会意识到清醒状态感觉相当不错。它显然和喝酒时的感觉不一样，但那种清醒状态并不是戒断状态。好，如果我们来看停用或逐渐减停ADHD药物，会有一段出现戒断症状的时期，但真正的问题是，一个人在度过这些戒断症状之后感觉如何？所以这是需要强调的一个重要问题。现在，关于精神病，这是一个非常有趣也非常重要的文献领域。首先，任何苯丙胺，无论是右旋苯丙胺、左旋苯丙胺，就此而言还有哌甲酯，也就是利他林，都可能诱发精神病。现在，有许多不同因素会让一个人易患精神病。有一级亲属曾经有过精神病性发作，无论是精神分裂症发作还是双相情感障碍发作，无疑都是一种很强的易感因素。

当然，如果一个人自己曾有过精神病性发作，那是能想到的最强的易感因素。所以，有一级亲属患有精神分裂症或双相抑郁——有时称为双相情感障碍，如今有时也直接简称为“双相”——会是精神病性发作的强易感因素；每当服用像苯丙胺这样的拟交感神经药物时，这种易感性会大大增加，而且哌甲酯（利他林）也会增加精神病性发作的可能性。接下来的问题是，如果有人因服用这些药物中的任何一种——无论是否为治疗ADHD而开具——而出现精神病性发作，那么在停药后这些精神病性症状会消失吗？文献中似乎存在分歧，或者更确切地说，是因药物而异：服用利他林（哌甲酯）并出现精神病性发作的人，通常——并非总是，但大多数情况下——如果停用哌甲酯，精神病性发作就会停止。

并非总是如此，但大多数时候它会停止。而对于有精神病易感性的人，或者即使他们并不知道自己有精神病易感性，如果服用阿得拉——你可能还记得，它是右旋和左旋苯丙胺的组合——他们可能会出现精神病性发作，而且有时即使停药后仍会持续很长时间。虽然这听起来可能有点令人震惊、非常可怕，而且确实可怕，但也许不应该让我们那么震惊，因为你可能还记得，阿得拉中含有大量的右旋苯丙胺，它是提高多巴胺的一种非常强效的方式；而每当你在有精神病性发作易感性的人身上强效提高多巴胺时，你就在把整个系统推向更易发生精神病的方向。这也是谈谈冰毒（meth），即甲基苯丙胺的合适时机。再说一次，甲基苯丙胺被视为一种非法药物、一种滥用药物。

在大城市的街头，甚至大城市以外的乡村地区，你所看到的许多不幸和悲剧都是由它造成的。它对健康有各种负面影响，包括口腔健康、心血管健康。它对血清素能神经元具有神经毒性，也就是说它会杀死血清素神经元，这一点是绝对明确的。它会杀死多巴胺能神经元，这一点也是绝对明确的。甲基苯丙胺造成如此多问题的方式之一——这些问题包括对身体的影响、滥用潜力、成瘾潜力，以及甲基苯丙胺会在有精神病易感性的人身上引发精神病，而且还会在没有任何精神病易感性的人身上导致精神病。对吧，所有这些都表明甲基苯丙胺在各方面都是一种可怕的药物。然而，如果你回想一下本期节目开头，存在一种处方形式的甲基苯丙胺，但其用途极其狭窄，而且由于它在临床意义上的用途如此狭窄，最好还是不把它纳入这次讨论。

我设法与一位专家进行了交谈。这是一位经委员会认证的精神科医生，是ADHD专家，同时也非常熟悉甲基苯丙胺以及各种ADHD药物在有易感性的人身上诱发的精神病症状。他们非常明确地表示，任何苯丙胺类的拟交感神经ADHD药物——包括阿得拉和缓释阿得拉、纯右旋苯丙胺（Dexedrine），或任何含有苯丙胺的变体——在有精神病易感性的人身上诱发精神病的可能性都会更高。不过他们也向我保证，在适当开具的安全剂量下，服用这些药物的人中精神病的总体发生率仍然相当低，并不比一般人群高出太多。虽然风险确实有所增加，但并不那么严重。他们还特别指出，哌甲酯（利他林）诱发精神病的可能性较低。

并非为零，但诱发精神病性症状的程度低于苯丙胺类拟交感神经药。不过有一个例外，就是 Vyvanse，也就是我们前面谈到的那种长效释放的右旋苯丙胺。Vyvanse 带来的这种长时间缓慢释放右旋苯丙胺的方式，似乎具有某种保护作用。但这并不是说 Vyvanse 完全没有滥用或成瘾的可能。同一位专家告诉我，他们确实知道有患者试图加快 Vyvanse 的吸收和释放速度，严格来说是加快右旋苯丙胺的释放，以便从 Vyvanse 中获得更强的快感，而不只是长效释放的效果。不过他们也向我保证，总体而言，Vyvanse 似乎与较少的精神病性发作以及较低的滥用和成瘾可能性相关。再说一遍，这并不意味着它是一种完全安全的药物。这其实只是突显了一个事实：某种药物引起多巴胺和去甲肾上腺素释放的动力学特征，也就是时间进程，会与它的滥用可能性、成瘾可能性以及诱发精神病性发作的可能性高度相关。

这也正是讨论冰毒时特别相关的地方。冰毒在成瘾可能性和诱发精神病性发作方面之所以如此危险，原因之一首先在于它释放的多巴胺量之大，再说一次，比我们谈到的其他任何药物都多五倍；另一个原因在于这个峰值来得有多快。它起效非常快，无论人们是鼻吸、口服，尤其是静脉注射，都是如此。冰毒让多巴胺升高得极快、幅度极大，随后多巴胺峰值也下降得非常快，并跌到最初的基线多巴胺水平以下。这就是甲基苯丙胺在成瘾和精神病性发作方面如此危险的原因之一。

这又回到了我们之前在 Huberman Lab 播客中谈过的一系列关于多巴胺动力学的问题。我做过两期关于多巴胺的节目，推荐大家去听。一期叫《多巴胺、动机与驱动力》，完全围绕多巴胺及其调节；另一期是关于优化多巴胺的，更偏重于工具箱。这两期都可以在 hubermanlab.com 找到。但与我们现在讨论内容相关的总体结论是：就多巴胺而言，关键不仅在于它达到的绝对水平，还在于多巴胺升高持续的时间有多长。所以就 Vyvanse 来说，尽管 Vyvanse 是右旋苯丙胺，在提升多巴胺和去甲肾上腺素方面相当强效，虽不及冰毒，但也相当强效，它却是一种长时间缓释多巴胺和去甲肾上腺素的方式，这降低了它总体的滥用可能性，因为它往往不会产生那种即时的欣快感和快感，随后又跌落到基线以下。

你们很多人听到它会大幅提升多巴胺并维持在高位，可能会理解为：好吧，那你就会连续欣快 16 个小时。但事实并非如此。就多巴胺而言，问题在于峰值有多高，以及这个峰值是稳定的，还是会再次下降。而在精神病性发作或成瘾可能性方面，似乎任何让多巴胺迅速升高、随后又让多巴胺迅速下降的药物或行为，都会带来高度的成瘾和滥用可能性，以及诱发精神病性发作的可能性。这就是我把这两件事放在一起讨论的原因。现在应该很清楚，为什么 Vyvanse 的成瘾和滥用可能性没那么高，并且至少诱发精神病性发作的可能性更低。你也应该清楚：对于童年时没有 ADHD 的人，或者成年后没有 ADHD 的人来说，如果他们服用我们到目前为止谈到的任何一种化合物，真的是任何一种，包括哌甲酯、利他林、阿德拉、Vyvanse、Dexedrine，当然还有甲基苯丙胺，我们从神经影像研究中观察到的是，这些人的多巴胺会出现巨大的升高。

他们对这些药物并不熟悉，所以对他们来说，多巴胺的升高简直是天文数字。他们会体验到强烈的欣快感。即使剂量很低，这种欣快感也伴随着一种他们以前从未真正感受过的高度专注。我在这里说的，主要是阿德拉及类似药物的大量娱乐性使用和非处方使用。我们知道，这会引发两方面的后果：一是对这种感觉和这种物质产生滥用和成瘾的可能，二是日后出现精神病性发作的可能性更高。好，换句话说，患有 ADHD 并被开具这些药物中任何一种的儿童，或患有 ADHD 并被开具这些药物中任何一种的成年人，在服用一段时间后，实际上面临的风险更低，这里指的是与多巴胺作为首次事件或罕见事件而长期大幅升高相关的所有问题。

相比之下，任何没有处方就服用这些药物的人，比如决定“好吧，我想更专注一些”，或者“我要用它熬上几天不睡”，换句话说，就是娱乐性使用，或者用于所谓的“提升表现”，他们对这些物质成瘾的风险要大得多，原因在于毫无铺垫地突然服用这些药物时所产生的多巴胺幅度和时间进程。因此，我真的想提醒每一个人，不要使用我到目前为止讨论过的任何化合物，除非是医生为了治疗 ADHD 这一特定目的给你开的处方。当然，我相信一定有人在后排大喊：“等等，如果一个孩子因为被开了 ADHD 处方而服用这些药，第一次服用时，他也会产生幅度巨大的多巴胺反应。”

或者，如果一个成年人去找他们的精神科医生说“我在专注方面有困难”，然后被开了其中一种治疗 ADHD 的药物，服用之后，他们也会产生幅度巨大的多巴胺反应。这难道不会引发与娱乐性使用这些药物的人同样的一系列后果吗？确实，这正是许多精神科医生会从非常低的剂量，或尽可能低的剂量开始的原因之一，先观察患者对这个低剂量的反应，然后随着时间推移，可能会也可能不会增加剂量。事实上，根据一个人对药物的敏感程度，他们甚至可能会进一步降低剂量。但同样重要的是，正是患有 ADHD 的儿童或患有 ADHD 的成年人反复服用这种药物，才使得每次的多巴胺峰值越来越低。

这并不是说这个人对药物的作用完全脱敏了，而是说这个系统通过所谓的稳态可塑性达到了平衡。这有时被笼统地称为对药物的习惯化。大脑和身体中有一些系统负责调节神经元之间的连接，因此，如果多巴胺和去甲肾上腺素在一段时间内高于基线水平，系统就会进行正常化调整，转而让神经元之间的连接变得更强，于是就不再迫切需要那么多的多巴胺和去甲肾上腺素升高。我知道这听起来可能有点技术性，但基本上我想说的是：一个人第一次服用某种药物时的反应，与日复一日服用同一种药物时的反应，是截然不同的。这又引出了另一个问题，这个问题如今很少被讨论，但却非常重要。

如果你回顾有关拟交感神经药的最早临床文献，你会发现，最初使用这些拟交感神经药治疗儿童 ADHD 时，建议儿童不要每天都服用这些药物。我并不是在建议孩子们采用“停药假期”，因为我不是临床医生。我不推荐任何特定的剂量或给药方案。但我再次请教了一位 ADHD 方面的精神科专家，顺便说一下，他不久之后会成为这个播客的嘉宾。他告诉我，这些药物中有许多原本设计为儿童在上学的工作日服用、周末停药，或者在学年期间服用、周末停药，同时暑假期间也停药。而如今，这些孩子几乎很少，甚至从来不是按照这种模式服药的。至于原因，有一些很有意思的社会学和经济学解释。

我在这里并不是在暗示任何阴谋论，但这是近年来在这些药物给药方式上逐渐被淡忘的一个方面。我认为这一点非常有意思，而且实际上，它在成人 ADHD 的治疗中也得到过支持。再说一遍，服用一次药物、连续服用比如五天然后周末停药、以及多年来每天反复服用药物，这三者在生物学和神经可塑性上的反应是非常不同的。在为这期节目查阅文献时，我承认，要找到诸如“长期服用阿德拉有什么影响”或“长期服用 Vyvanse 有什么影响”之类问题的答案，让我有点头晕。事实上，关于服用 ADHD 治疗药物长期影响的文献，大多数都集中在哌甲酯，也就是利他林上。

也有关于 Vyvanse 和阿德拉的研究，实际上，我将在节目说明中主要链接的就是这些研究，因为如今大部分关注点都在这里。之所以有这么多研究集中在哌甲酯、也就是利他林上，主要是因为它是最早用于治疗 ADHD 的药物之一。所以，就探讨接受 ADHD 药物治疗的孩子的长期影响而言，那些孩子现在已经成年，因此可以接受神经影像检查和评估；而很多被开具阿德拉、Vyvanse 或类似药物的孩子，还没有进入能够让我们直接回答这个问题的人生阶段。确实有少数这样的研究，我也明确把这些研究纳入了今天对结果的描述中。特别是我之前谈到的那项结果：服用 ADHD 药物较长时间，从数月到数年不等的儿童或成年人，其执行功能有所改善。

那些研究确实同时涵盖了阿德拉、Vyvanse 和哌甲酯，我再说一遍，我会附上这些研究的链接。但总体而言，我们对这些药物长期影响的了解，大多主要来自对哌甲酯的研究。接下来我想花一点时间谈谈一些完全不被视为苯丙胺类的化合物，但它们如今越来越多地被用于治疗儿童和成人的 ADHD。在这类非苯丙胺类 ADHD 治疗药物中，主要的药物是莫达非尼，它的商品名也叫 Provigil。它有一个变体叫阿莫达非尼，品牌名为 Nuvigil。莫达非尼和阿莫达非尼的主要区别，除了化学结构上略有不同之外，在于莫达非尼先上市。阿莫达非尼是这类药物的第二代。而且莫达非尼往往非常昂贵。

这也是一些人难以负担服用它的原因之一。它每片可能高达 25 美元甚至更多，也就是每月超过 1,000 美元。而阿莫达非尼通常要便宜得多得多。我问过几位专家，这两种药之间是否存在真正的差异，他们表示没有，尽管服用这些药物的人出于某种原因，不管是不是安慰剂效应，都表示确实有差别。我说安慰剂时，绝不是说这些药物只是起到安慰剂的作用。我的意思只是，人们往往会对某些药物非常执着，在意品牌药还是仿制药对自己效果更好。关于这一点有各种各样的说法。事实上，有很多人坚定地认为，品牌阿德拉对他们来说比仿制阿德拉效果更好。

也有很多人对 Vyvanse 说同样的话。还有很多人对利他林以及各种各样的药物都这么说。这到底是不是真的，尚不清楚。可以确定的是，仿制药可能会在药片或胶囊中使用与品牌药片或胶囊不同的黏合剂和其他成分来把药物固定在一起，而这可能会影响释放速度和代谢等。但这其中很多只是坊间说法。事实上，我查阅了文献，试图找到任何真正具体的证据来支持“仿制阿德拉不如品牌阿德拉强效或有效”这一观点。尽管有成千上万的人会持相反意见，但我没能找到任何关于这一点的同行评审发表数据。

所以谁知道呢？也许这是所谓的信念效应。也许那里确实存在真实的差异。如今，莫达非尼和阿莫达非尼被用于治疗范围极广的日间嗜睡问题。我们说的包括发作性睡病，但也有人患有与痴呆相关的日间嗜睡、与术后麻醉相关的日间嗜睡。有这样一种情况：人们做了手术，术后几天感觉好了一些，但随后发现自己没有恢复正常的清醒水平。所以有时会开这种药，试图帮助人们恢复到正常的清醒状态。它也被开给颅脑外伤患者和中风后的患者。再次强调，所有这些处方用途都必须由有资质的医生来执行。你真的不应该自作主张、随意使用莫达非尼或阿莫达非尼，或者其他任何处方药。

我必须说明，在今天这期节目中讨论的所有这些药物里，除了阿莫达非尼之外，我对其他任何一种都没有亲身体验。早在 2017 年，我去海外做演讲时，被开了非常非常低剂量的阿莫达非尼，用于应对时差，实际上就是为了解决日间嗜睡问题。给我的阿莫达非尼是 25 毫克一片的，医生建议我服用半片甚至四分之一片，所以我从四分之一片开始。我信奉最小有效剂量。我也是一个对大多数药物都相当敏感的人，所以我服用了我量出来大约五到七毫克的阿莫达非尼，而我的体验相当强烈。它当然缓解了所有日间嗜睡。事实上，它让我在大约四到六个小时内感到极度警觉。

我不能说那是最舒服的状态，尽管我并没有感到心跳加速之类的情况。我基本上感觉自己在整个那段时间里都处于一条狭窄的注意力隧道中。我不喜欢这次体验的一点是，很难从那种状态中退下来。没有出现崩溃式的低落，但我发现那种高唤醒状态在之后的许多个小时里都没有减弱。尽管最强烈的阶段持续了四个小时，但我想说，在八到 12 个小时之后，我仍然感觉自己大约每四分钟才眨一次眼。而我确实在这个播客上以及其他时候被人说过眨眼太少。据我所知，我没有 ADHD。我从来没有被开过 ADHD 药物。我也从来没有做过 ADHD 测试。

我不认为我有 ADHD，但服用阿莫达非尼确实提高了我的注意力水平。不过，至少就那一次体验而言，这不是我想再重复的事情。我当然不希望在那种状态下学习新材料。当我坐下来为播客做研究，或者为实验室研究论文，或者搜寻信息，或者向人、书籍、讲座或播客学习时，我希望处于一种警觉但平静的状态，能够真正思考这些观点，能够手写列出要点。我非常相信手写有助于日后记忆，还会画一些小图示。我不希望在即使是那么低剂量的阿莫达非尼所带来的那种状态下学习。我还应该提到，莫达非尼和阿莫达非尼如果与你不合，或者剂量过高，都会伴有相当多的副作用，比如食欲下降。

人们可能会流鼻涕、头痛。也有出现皮疹的情况。事实上，莫达非尼和阿莫达非尼之所以没有被更广泛地开具，原因之一是存在一种非常罕见的皮肤病：服用某些药物的人，不仅仅是莫达非尼或阿莫达非尼，会出现非常严重的烧伤样水疱，在某些情况下可能致命。再说一遍，这非常罕见，而且至少在一名参与莫达非尼治疗 ADHD 试验并服用莫达非尼的患者身上观察到过。这种病叫史蒂文斯-约翰逊综合征。如果你看到皮肤擦伤、病变之类的图片会感到不适，请不要在网上搜索它，除非你能承受，或者最好干脆别搜。但这里的重点是，莫达非尼和阿莫达非尼没有被更广泛地用于治疗 ADHD、并且至今仍只是超说明书使用的原因之一，就是史蒂文斯-约翰逊综合征被标记为一种潜在风险。

不过，我交谈过的 ADHD 专家对此有些不满，因为他们坚持认为，在这项试验中服用莫达非尼的人群里，这种会引起有时致命皮疹的综合征的发生频率，并不比其他已获批准药物更高。所以这就涉及到各种关于哪些药物能获批、哪些不能获批的问题。正如我们所知，莫达非尼和阿莫达非尼已经在普通人群中被开具用于其他用途。这里讨论的专门是它是否应该被开给患有 ADHD 的孩子。当然，在考虑哪些药物应该被批准用于治疗任何人，尤其是孩子时，我支持采取极其谨慎的态度。最后，为了完整地讨论用于治疗 ADHD 的药物中属于，姑且称之为非典型类别的那些药物。

典型类别指的是阿德拉、Vyvanse、哌甲酯以及这一类药物。不那么典型的则是莫达非尼、阿莫达非尼、Provigil、安非他酮（Wellbutrin）等。这一非典型类别中的最后一种是胍法辛。胍法辛是一种很有意思的化合物。它最初是为降低血压而开发的，它确实能降低血压，而且它是一种 α-2A 受体激动剂，α-2A 是去甲肾上腺素的一种受体。所以胍法辛是一种治疗 ADHD 的非兴奋剂类药物，它也被用于治疗其他一些疾病，它只作用于去甲肾上腺素能系统，而不涉及多巴胺系统。而我们谈到的其他所有药物，实际上都在大幅提升多巴胺和去甲肾上腺素。胍法辛只提升去甲肾上腺素，它的方式是通过我们所说的激动，也就是刺激去甲肾上腺素能系统中的一个特定部分，即 α-2A 系统。胍法辛有趣的地方在于，它会激活一系列通路，这些通路反馈到自主神经系统，从而抑制交感神经系统的激活。

所以，我们今天谈到的大多数药物都是拟交感神经药，它们往往让我们更兴奋、唤醒度更高、更警觉，而胍法辛的作用则恰恰相反。因此，它并不常被开具，因为很多时候人们服用胍法辛后，要么对 ADHD 症状没有任何作用，要么往往让人感到非常困倦。然而，有一小部分人，大约是尝试过它的人中的 5% 到 10%，包括儿童，确实从中获得了 ADHD 症状的显著缓解，而且他们似乎对胍法辛的耐受性比对我们之前谈到的其他一些药物更好。胍法辛的作用方式也非常有趣。你现在已经熟悉蓝斑了，它是大脑后部的一簇神经元，我们称之为神经核，会在大脑的其他部位释放去甲肾上腺素。而胍法辛所作用并刺激的那些 α-2A 受体，分布在大脑中许多不同的部位，这些部位与提升我们所看到并需要关注的特定刺激的显著性和相关性有关。

看起来，胍法辛能够以高于其正常基线的方式激活前额叶皮层网络，这是好事。也就是说，它能改善执行功能，也就是我们之前谈到的那种类似乐团指挥或老师的功能，并且能提高蓝斑输出的效能。这样做的效果似乎是增强蓝斑神经元与前额叶皮层之间的协调放电。所以在很多方面，它的作用就像是对那种乐团指挥运作的精细调节，而这种运作在童年时期教会这些大脑回路如何专注于一件事而忽略其他一切方面是非常宝贵的。这也是为什么胍法辛如今不仅被批准用于患有 ADHD 的成年人，而且主要用于 6 至 17 岁儿童的 ADHD 治疗的原因之一。同样，人们希望这些孩子服药后，这些回路能够学会如何专注、如何关注特定事物、如何限制冲动和多动，然后也许可以停药。

尽管有时，再说一遍，人们不得不无限期地服药。关于胍法辛的另一点是，由于它会降低血压，并且有一种总体上抑制交感神经唤醒的作用，所以有时它会与其他 ADHD 药物联合开具。所以是的，确实有孩子和成年人在同时服用阿德拉和胍法辛，或者同时服用 Vyvanse 和胍法辛。这就开始涉及到药物组合以及其他一些让大家都有点不安的问题了，我想，因为服用一种药物来抑制另一种药物的副作用、进行抵消和补偿，这种思路正逐渐走向所谓的多重药理学。我认为人们对此感到担忧是可以理解的。然而，再说一遍，在与一些 ADHD 专家一起审视这个问题时，似乎确实存在一类儿童和成年人，他们在使用标准 ADHD 药物时非常困难，而在这种情况下，胍法辛给其中相当一部分人带来了巨大的缓解。

关于胍法辛还有一点要提醒。我绝对不鼓励任何没有被开具胍法辛的人去服用它。但如果你认识有人在超说明书使用胍法辛，以提高专注力或增强其生理或心理的任何方面，请告诉他们，胍法辛会大幅降低对酒精的耐受性，以至于即使是少量饮酒也可能导致非常严重的问题，甚至可能导致死亡。所以这是关于胍法辛的一个非常严肃的警告。今天我们讨论了许多用于治疗 ADHD 的不同化合物，现在应该已经很清楚这些化合物的总体主题是什么了。总体主题是，它们往往会提高整体的唤醒水平和清醒程度，从而降低多动和冲动的水平，并改善专注。从表面上看，这似乎有违直觉。提高唤醒度来减少多动和冲动？

确实如此，因为这些化合物作用于多巴胺和去甲肾上腺素等神经调质系统，所以能够有效地产生神经可塑性。它们会改变大脑神经回路中连接的强度，从而带来高度专注、冲动减少和多动减少的状态。所以我们谈到了不同的 ADHD 药物实现这一点的不同机制，既包括哌甲酯、阿德拉和 Vyvanse 等典型药物，也包括如今额外使用的一些非典型化合物，比如莫达非尼、阿莫达非尼、胍法辛和安非他酮。在可能的情况下，我尽量突出了这些不同化合物的短期和长期影响，也尽量回应了关于这些化合物的一些主要担忧，最突出的问题是：我们为什么让这么多孩子服用苯丙胺，这样做的长期后果是什么？在今天整期节目中，我尽量既突出这些化合物的即时和长期益处，也突出它们可能存在的即时和长期风险。

当然，在没有处方的情况下娱乐性服用，确实存在滥用和成瘾的风险，甚至存在精神病性发作的风险，此外，ADHD 患者长期使用这些药物也伴随着风险。然而，同样清楚的是，不治疗 ADHD 症状也会带来重大风险。科学和临床文献中非常明确的一点是，药物治疗与行为方案相结合，似乎优于单独的药物治疗或单独的行为方案。这一点在我做的那期关于 ADHD 的节目中有相当详细的介绍，你可以在 hubermanlab.com 找到。这说明在治疗 ADHD 时，结合多种方法、并与一位真正了解 ADHD、并且真正掌握最新科学和临床文献的委员会认证精神科医生合作，是极其重要的。如果你从这个播客中有所收获和/或喜欢这个播客，请订阅我们的 YouTube 频道。

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