演化让我们快速衰老，而我们可以改变它——Jacob Kimmel
Evolution designed us to die fast; we can change that — Jacob Kimmel
Guests: Jacob Kimmel
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§01演化没有优化长寿的三个原因
今天我很高兴采访 NewLimit 总裁兼联合创始人 Jacob Kimmel。这家公司尝试通过表观遗传重编程，让细胞恢复到更年轻的状态。
Jacob，谢谢你来参加这期节目。
谢谢你的邀请。我很期待这次对话。
先问第一个问题：从第一性原理看，为什么演化如此轻易地放弃了我们？我知道演化关心子女，但如果人能活得更久、更健康，就可以生更多孩子、照顾孩子更久，也能照顾孙辈。抗衰老药物会不会产生某种多效性影响，反而让长时间保持年轻在进化中处于劣势？
我觉得可以从几个不同方向看。第一，什么样的选择压力会促使生物活得更久、在更长时间里保持健康？这种压力当时存在吗？第二，有没有什么反向选择压力，在阻碍长寿？第三，是优化算法本身的限制。如果把基因组看作一组参数，把自然选择看作优化器，那这个过程就有一些限制：每一代能发生的突变数量有限，更新基因组的每一步也受到约束。
从正向选择来看，可能的好处是：如果个体寿命延长，它就能多生孩子、更有效地照顾孩子，这样它的基因就更容易在种群中传播。但如果用进化模拟的思维方式回看，还得问：在什么条件下，一个人能活得足够久，让这种表型真的受到选择？这种情况又有多常见？
这就带来一些非常假设性的问题，比如在人类和灵长类演化的大部分时期，基线死亡风险率是多少？所谓死亡风险率，就是任何一天死亡的概率。它把所有风险都包含在内：衰老疾病、被老虎吃掉、跌下悬崖、脚被石头刮破后感染而死。
从我们目前最好的证据看，当时的基线死亡风险率非常高。即使没有衰老，你也很难活到衰老成为健康主要限制的极端年龄。种群中能活到更晚年龄的人相对很少，因此演化很少有机会更新基因组、选择让寿命更长的基因。传回基因组的梯度信号，也没有人们直觉上想象得那么强。
经常有人在预测 AI 时讨论，演化为智能付出了多少努力，以及为了优化智能，演化没能同时选择哪些其他特征。即便智能在这个宇宙里相对容易产生，演化也花了很久才达到人类水平。如果智能真的很容易实现，也许意味着超智能、甚至木星级智能都能出现，未来没有上限。
有人会提到产道大小，或是人体必须把大部分资源投入免疫系统。但你刚才提出的是另一个独立理由：如果死亡风险率很高，人就不能长期当孩子。孩子会频繁夭折，所以必须尽快长大，才能生育下一代。
你还得把资源回馈给群体，不能只做一个游手好闲的人。你得摄取热量、走进丛林、找些浆果回来。
如果你花 50 年什么都不做、只学习，可能还没来得及生孩子就死了。
显然，人类的大脑比其他灵长类动物更大，青春期也更长，可能是为了充分利用大脑新增的容量。但青春期如果太长，你就会在生育前死掉。既然反正会发生，为什么还要把大脑做得更大？也就是说，也许智能比我们想象的更容易出现，只是受到一些偶然因素影响，演化没有在这个变量上投入更多优化。
我完全同意这个观点。在生物学里，无论要优化寿命与健康，还是智能，甚至是在微观层面优化蛋白质制造系统的效率，首先都该问：演化有没有花很多时间优化这个特征？如果有，我的工作会难得惊人；如果没有，也许还有不少容易取得的进展。这可以解释为什么智能可能没有受到很强的进化选择。
寿命的论点也能用于理解智能。如果智能可以随时间复利增长，假设某个世界里，人的流体智力能在一生中维持更久……如果种群里能活到 65 岁左右的人很少，那就不太会出现选择压力，去保留晚年时的流体智力。
这是我自己的一个假说，用来解释为什么许多重大发现集中在生命的某个阶段。有些研究指出，大多数伟大的数学发现都发生在 30 岁之前。我可能记不准具体年龄，但为什么会这样？这说不通啊。
你可以提出一些社会原因，比如人会变得固步自封，老师可能限制了你的思维。但这种现象难道跨越了几个世纪吗？不同文化、东西方文化都这样吗？我觉得这不太可能。
更简单的解释是，不管为什么，流体智力大约在 25 或 30 岁达到峰值，而那恰好是人类演化的大部分时期里，种群规模最大的成年人的年龄。假设演化最强烈地选择了某种年龄的流体智力，这个年龄可能就是 25 到 30 岁。
我觉得现代人的许多特征，和我们活多久之间存在某种相互作用；寿命会影响这些特征在人一生中何时达到高峰、何时下降。
这其实是个非常漫长时间跨度的强化学习问题：大约 20 年的时间跨度，最终的标量回报大概是你生了几个能活下来的孩子。你听朋友说过，让模型学习一个小时或几小时后的中间目标都很难。因此，奖励信号能跨越 20 年传回来，实在让人惊讶。
关于流体智力达到峰值的问题，除了很多领域的成就都出现在 30 岁前，看看最伟大的科学家，也常会发现他们在某一年里取得了许多最重要的成果。
对，这就是所谓的‘奇迹年’。
没错。
牛顿是哪一年？光学、引力、微积分，他在 21 岁时就做了这些。
你知道 Alexander von Humboldt 的故事吗？
不知道。
Alexander von Humboldt 是史上最著名的科学家之一，不过如今有点被遗忘了。他有一次去南美探险，当时很少有欧洲人去过那里。他登上 Chimborazo 山，观察到不同纬度和海拔上重复出现的生态带。这让他形成了一套认识：选择压力如何作用于生态系统不同层次的植物。那次探险奠定了他整个学术生涯的基础。
让你感受一下他有多有名：你看到以 Humboldt 命名的东西，通常就是指这个 Alexander von Humboldt。这不是一个繁荣的德国家族，恰好姓 Humboldt；这个名字说的就是他一个人。所以那一年对他来说非常特殊，他构想了现代植物学和选择压力理论的很多基础。
有意思。所以这是进化故事的三个部分之一。
进化故事的第二部分是：有没有什么因素在反向选择长寿？假设我前面说的全错了，我还可以提出论点，说明为什么演化没有把我们的寿命优化到极致吗？
有一个常见论点，我先说明，不确定这里某些数学模型的说服力有多强。有人用同一个概念来支持或反驳长寿。其中一种概念叫亲缘选择。
如果从自私基因的角度看世界，也就是说基因组优化的是自身传播，而不是任何单个个体，那么优化长寿就很棘手，因为这里有个很严重的正则化项。
假如你让一个种群成员活得更久，却没有解决它随着年龄增长而下降的生育能力，也就是说你可能延长了最长寿命，却没有完全消除衰老，那么这名个体边际多活一年给基因组带来的净热量贡献，可能还不如让它死去，然后由两个 20 岁的年轻人接替。
因此，从某种角度说，一个人口中老年人过多，即使他们晚年还保留一些生育能力，也可能不利于基因的扩散。基因组可能会优化人口更替速度，让种群中的个体尽可能处于生育能力最高的阶段。
我喜欢把衰老类比成长度正则化。人们可能知道，训练模型时会规定思维链不能太长。你的意思是，一生中的热量消耗可以算作一种正则化项？这很有意思。
第三点是……
第三部分基本上是优化约束，这里另一个机器学习类比会有帮助。严格来说，两层神经网络是通用逼近器，但实际中我们根本无法把它训练到那个状态。为什么？人们会含糊带过，但归根结底，即使可以从形式上证明神经网络是通用逼近器，我们仍然不知道如何优化它。
基因组和自然选择也有类似的优化难题。基因突变率限制了每次能迈出的步长。如果每一代都可以选中某些输入对应的基因，那么基因组可探索的变体数量就受突变率限制。突变率太高会引发大量癌症，让生物体受到淘汰；太低又无法适应变化。因此会存在一个折中点，但它会限制每代优化的步长。与此同时，能并行筛选的变体数量受种群规模限制。在进化史的大部分时期，许多因素都约束着种群规模。
基因组受到的主要选择压力之一，是抵御传染病。研究早期现代人类历史时，可以发现传染病很大程度上塑造了人口结构。推动基因组更新的许多力量，主要都在优化对传染病的防御，而不是其他特征。
即使你认为长寿没有明显的正向选择，而且可能还存在反向选择，这些优化约束本身也能提供合理解释，说明人类为何不会永生、基因组为何没有优化出极长寿命。你必须假设不仅存在正向选择、没有反向选择，还得假设在基因组优化的所有目标中，长寿的权重足够高。即使假设它存在，如果抵御传染病的权重更高，你也能理解为什么长寿没有成为主要选择方向。
因此，要回答‘为什么人不会永生，进化为什么没有解决这个问题’，必须设想一系列非常偶然的条件同时成立：存在正向选择、没有负向选择，而且进化压力的大部分都投向长寿这个极难解决的问题。只有这样，长寿才会受到选择，让现代人类朝最佳状态发展。
归根结底，问‘人类为什么不会永生，进化为什么没解决这个问题’时，必须考虑一连串极其偶然的条件：既要有延长寿命的正向选择，也没有缩短寿命的反向选择；还必须有大量进化压力用来解决长寿这个极难的问题。只有在这种反事实条件下，长寿才会受到选择，让现代人类达到所谓最优状态。
所以，我认为人类衰老、寿命和健康属于演化没有充分优化的领域。相对于那些已经被演化研究透的特征，这些问题应该比较容易干预，从而改善健康。现代药物往往非常简单，比如只针对基因组中的一个基因，并在全身将其关闭；但它们能给个体带来巨大好处，这本身就是一种正向迹象或证据。
§02为什么人类没有演化出自己的抗生素？
抗生素是一个更明显的例子，因为演化本来就很重视这类东西。直觉上，抗生素似乎应该……
为什么人类没有演化出自己的抗生素？
对。
这是个极好的问题，我以前从没听人这么问过。抗生素从哪里来？正如你说的，我们可以合成它们。抗生素主要是其他细菌或真菌产生的代谢物。想想青霉素的故事：Alexander Fleming 发现培养皿里长了一些真菌，这些真菌会分泌青霉素这种抗生素，因此真菌周围没有细菌生长。他突然想到：‘天啊，它们可能在制造一种能杀死细菌的东西。’
从原理上说，哺乳动物基因组里完全可以编码一段抗生素基因模块。问题之一是生物总处在演化竞争中。‘红皇后假说’就是个相关概念，名字来自 Lewis Carroll 的《爱丽丝镜中奇遇记》：红皇后必须拼命奔跑才能留在原地。
观察病原体与宿主之间的关系，或细菌和真菌对同一生态位的争夺，可以发现它们都在快速演化。这是一场军备竞赛。细菌每发展出一种新的逃逸机制，占据同一生态位的真菌就会演化出新抗生素。
之所以竞争激烈，部分原因是双方的种群规模都很大，相对于它们消耗的资源，基因组数量极多。你捡起一滴水，里面就可能有数万亿个细菌，也就是数万亿份基因组。这是大规模并行计算。同时，原核生物没有多细胞结构，可以容忍很高的突变率。一个细胞突变过头、失去活性或生长过快，不会危及整个种群和全部基因组。相比之下，你我这种后生动物只要有一个细胞突变太多，就可能变成癌细胞，最终杀死整个个体。
我想说的是，细菌和其他微生物非常擅长构建制造抗生素所需的复杂代谢链。这种能力依赖较高的突变率和种群规模，才能维持竞争。即使人类基因组偶然演化出一种抗生素，大部分病原体也可能很快演化出对策。
这应该意味着，演化史上可能产生过数百万种‘原始抗生素’，曾经有抗生素效果，但后来细菌都演化出了抵抗能力。
我们有没有证据表明，真菌曾经产生过这类历史抗生素，细菌后来又演化出应对方式，并在 DNA 中留下痕迹？
我这部分超出了自己的专业知识，但我强烈猜测有。虽然我现在举不出直接证据，但确实有相关例子。比如，细菌会用噬菌体——感染它们的病毒——来对抗其他病毒。它们有 CRISPR 系统，可以检查其中的间隔序列，也就是向导序列，告诉系统：‘要识别哪段基因组？要在哪里切开？’
你会发现其中一些向导序列非常古老。这说明这种细菌可能很久没有遇到某种特定病原体。因此，你可以通过这些序列还原基因组演化史中的对抗过程和冲突。
在我更了解的哺乳动物中，我们确实能看到病原体和宿主共同演化。假设有抗病基因 A 抵抗病毒 X，后来基因也会更新，变成 A'，病毒变成 X'。之后 X' 消失了，但病毒 X 仍然存在，而宿主失去了抵抗能力。
这种情况确实发生过。人类基因组中有个著名例子：TRIM5alpha 基因会结合一种如今已经不存在的内源性逆转录病毒。研究人员甚至重新复活了这种病毒，并验证了这一点。这个内源基因能像手套抓住棒球一样包住病毒衣壳，阻止病毒感染。
如果追踪 TRIM5alpha 在猴类中的演化过程，可以发现它早期的某种版本能够抑制 SIV，也就是与人类 HIV 近缘的病毒。旧世界猴不会感染 SIV，而新世界猴和人类显然可以感染。
所以我认为——而且可以通过改变 TRIM5alpha 的几个位点来验证——灵长类基因组中的 TRIM5alpha 曾能抵抗一种类似 HIV 的病原体。后来，出现了一种巨大的内源性逆转录病毒挑战。它的威胁太大，基因组宁可失去抵御 HIV 类病毒的能力，也要限制这种内源性逆转录病毒。证据是，这种逆转录病毒会整合进我们的基因组；DNA 中还留着许多潜伏的残片。后来这种病毒灭绝了，原因不明，但我们没有重新更新这套宿主防御机制来对抗 HIV。
所以，我们可以把人类细胞中的 TRIM5alpha 改几个位点。它现在保护细胞对抗一种已不存在的病毒；编辑后，就能让它重新有效抵抗 HIV。这类例子不少。抗生素也可能有类似情况：某种防御机制因为病原体演化出抵抗而失效，但之后病原体可能又丢掉了抵抗能力。如果能找回历史上的抗生素或抗真菌物质，它们也许仍然有效。
每代每个碱基对的突变率是不是大约十亿分之一？
是很低。
你的意思是，我们能在基因组中找到一段较长序列，专门识别类似 SIV 的病毒？要进化出这样一段多碱基序列，其中每个核苷酸都得依次突变，最后才能结合 SIV。这听起来几乎不可能。我知道进化确实能产生新基因，但具体是怎么做到的？
要理解进化如何适应新环境和新病原体，一个很好用的解释是基因复制。基因组里的大多数基因，在演化史某个阶段都源于复制事件。
这意味着原本有个基因 A，负责某项功能；之后出现新的环境问题，也许缺少某种营养，也许遇上了病原体。如果基因 A 把全部能力都转向解决新问题，只需少量突变，它也许就能适应。但问题是，这样做会丢失原本的功能。
基因组的一个有利特性是可以复制粘贴。基因复制后，原始版本继续执行原有功能，新复制出的版本则可以自由突变，因为它没有那么强的选择压力。大多数突变可能没有效果，但也没什么坏处，因为还有原始备份。这样新的基因副本就能逐渐漂变、积累变异。
所以你的意思是，即使每个碱基对的突变率只有十亿分之一，如果一个基因有 100 个副本，那么这个基因产生突变的机会，或者演化到与目标序列汉明距离很近的机会，可能就相当高，最终可以得到目标序列。
不是说基线突变率本身提高了，也不是 DNA 聚合酶突然更容易出错。当然，副本变多确实会增加一些机会，但我认为这不是主要机制。
进化解决问题的一个主要障碍是，某次突变可能会损坏基因。比如一种宿主防御基因要经过三次突变，才能从抵抗 SIV 转而抵抗一种新型致命逆转录病毒。如果前两次突变都会让基因失效，只有第三次能修好，那么进化很难走过前两步，因为它们会降低适应度。要完成这样的路径，必须碰上非常特殊的环境条件。
基因复制就可以创造这种条件。有了备份副本，前两次变异即使没有效果也能被容忍，因为另一个副本仍在执行原来的功能。TRIM5alpha 抵抗某种病毒时所需的突变其实不多，只有几十个，并不需要几千个碱基的大规模重排。你可以对比新世界猴、旧世界猴和人类的基因序列，发现它们高度保守。
有没有办法建立基因家族的系统发育树，标出转座子、原始基因和后代基因之间的关系？比如追踪汉明距离较近的序列？
可以按基因之间的同源性排列人类基因组中的基因。即使没有完整的历史记录，我们也会发现许多基因很可能来自复制事件。
一个很简单的办法是看基因名称。你经常会看到同一类基因被编号为一号、二号、三号。如果查看它们的序列，有时这些基因只是因为在同一通路中被发现，名称才相似，彼此其实毫无关系。
但很多时候，它们的序列确实很相似。很可能是它们先通过复制事件产生，随后可能又和其他基因发生交换，最后成为彼此高度同源、功能却各自专门化的基因。
所以，进化遇到新问题时，不必从头开始。它可以从最接近解决问题的上一版基因参数开始。先复制，然后在这组参数上迭代和微调，而不必从基因组里一段随机序列开始‘从零造出一个基因’。
太有意思了。回到衰老，你刚才说的第二个原因是，长寿可能受到反向选择：年老个体仍然活着，却不如年轻个体强健。
因为从热量摄入角度看，他们能为种群获取的净资源更少。
这听起来就像大家平时怎么评价自己的爷爷奶奶。
‘热量供应效率不高的人。’
这就是人们平时喜欢拿爷爷辈开玩笑的地方。
就是个效率不高的热量供应者。
有人可能会担心，长寿疗法对自己身体的影响，是你只修复了衰老机制的一部分，却没有解决全部问题。你似乎认为这正是抗衰老疗法最可能的工作方式，因为这也是进化没有优化长寿的原因：我们只修复一半的衰老机制，而不是全部。可我有时会听到长寿领域的人说：‘不，我们会找到一个解释一切衰老现象的原因，解决它就能治好衰老。’
而你的进化论证是：进化没有选择出抗衰老机制，是因为衰老本来就不是由单一原因造成的，进化也没有试图修复某一个衰老原因。
没错。我不认为衰老存在一个单一的因果解释。我觉得有许多层次的分子调控共同造成衰老。我职业生涯专注于表观遗传学，尝试改变细胞使用哪些基因，因为我觉得这能解释衰老的很多问题。但这不是说有个上游的‘坏基因 X’，只要把它关掉，衰老就突然解决了。
我认为，最有可能的情况是：最终我们会开发出能延长健康寿命的药物，但它们不会一次解决所有问题，也不会有一颗万能神药。相反，我们会有一些药物，让你多获得几年健康寿命——这些时间原本不可能重新拿回来。但它们不会同时解决所有问题。最先出现的药物仍会让你随着时间推移而有所衰退。如果把演化拟人化成一名药物研发者，这说明为什么长寿药物可能没有很早就受到演化选择。
§03通过表观遗传重编程让细胞返老还童
所以演化没有选择长寿。你们 NewLimit 正在做什么？你们认为有什么方法能够找到衰老的真正原因？
我们在研究一种叫表观遗传重编程的技术，大致来说，就是利用转录因子。我喜欢把它们想成基因组的指挥家。它们本身不直接执行太多功能，而是结合 DNA 的特定位置，决定打开哪些基因、关闭哪些基因。
它们最终会在 DNA 本身或 DNA 缠绕的某些蛋白质上添加化学标记。这就是一种调控层，叫表观基因组。它回答了一个基础生物学问题：为什么细胞拥有完全相同的基因组，最终却能做非常不同的工作？眼球和肾脏使用同一套代码，却执行不同功能。这个说法听起来也许有点简单，但说到底，这是个深刻的发现。
对于细胞定义自身功能来说，表观遗传编码非常重要。它告诉细胞应该从基因组中调用哪些基因。现在越来越明显的是，表观基因组会随着年龄增长而退化，并发生变化。指示细胞使用哪些基因的标记可能会移动，导致细胞无法在正确的时间调用适当的遗传程序来回应环境。结果就是，你更容易患病，对各种损害的抵抗力也会下降。
我们希望通过把表观基因组重新调整到发育结束后、年轻个体所处的状态，来治疗许多疾病。这些疾病的一个重要诱因是：细胞不如生命早期时那么健康。我们试图找到不同转录因子的组合，让它们恰好结合到 DNA 的正确位置，再把化学标记调整回年轻时的状态。
如果你通过这些转录因子广泛改变细胞状态，它们本身又会影响很多东西。有没有可能同时改变细胞状态中的其他部分，造成不良后果？还是说对细胞状态的影响会比较直接？
要是影响很直接就好了。当然，很可能会同时改变其他东西。每个转录因子会结合基因组中数百到数千个位置。可以把基因组看作决定细胞功能的基本组成部分，而这些转录因子就像线性代数里的基底向量，不同基因以不同组合和权重参与工作。大多数转录因子影响的都是比较宽泛的程序。
没有任何保证说，衰老会沿着某个基底方向完美移动。因此，找到能让细胞变年轻的转录因子组合可能不容易。演化并没有保证衰老能通过简单重置解决。研究时有个关键步骤，就是确保激活某组转录因子后，老细胞能变回年轻状态……
我们会用几种方式测量。其中一种就是检测细胞正在使用哪些基因。随着年龄增长，细胞会使用不同的基因。你可以给所有 mRNA 测序，观察细胞在某个时间点实际表达了哪些基因。然后问：能不能让老细胞在基因表达上看起来像年轻细胞？我们把这叫‘外观相似性’测试。
更重要的是，我们会深入测量功能层面：能不能让老细胞恢复身体中的正常功能，像年轻细胞一样工作？治疗疾病真正需要的是这些功能改善。比如能不能让肝细胞在肝脏中更好地工作，处理食物产生的代谢物，以及酒精、咖啡因等毒素？能不能让 T 细胞更好地应对病原体和体内出现的其他抗原？
这些就是我们测量细胞年龄的方式。我们不仅要确保找到的转录因子组合能在这些指标上产生正面效果，还要测量潜在的不良影响。一个经典例子是，你可能让一个细胞的转录组看起来更年轻，但同时也把细胞类型或身份改变了。
Shinya Yamanaka 因为 2007 年左右的一项研究获得了 2012 年诺贝尔奖。他发现，只要打开四个转录因子，就能把成年细胞直接变回年轻的胚胎干细胞。这是个惊人的存在性证明：只需打开四个基因，就能同时重编程细胞类型和细胞年龄。基因组中有两万个基因，还有数千万种生物分子相互作用，但只需四个基因。这是个令人震惊的事实。
我们已经知道很多年了，细胞年龄是可以重编程的。难点在于，这个过程同时也会改变很多其他东西，正如你刚才提到的。细胞类型会改变，如果发生在体内，可能带来病理问题，比如畸胎瘤。
所以我们不仅要检查细胞正在使用哪些基因，还要确认它是否仍然是正确的细胞类型：它还是肝细胞吗？还是 T 细胞？如果不是，可能就会带来病理问题。你也可以通过同样的信息检查其他问题：是否把 T 细胞变成了过度炎症状态？是否让肝细胞出现肿瘤倾向，在生物体健康、没有受损时也过度增殖？
这些风险都可以通过基因表达和实际功能来检查。在把这些分子用到人体之前，可以先在动物身上做功能测试。首先列出所有潜在风险：可能的毒性有哪些，可能如何诱发癌症？然后用确定的实验指标验证这些问题是否真的没有发生。
我这个问题可能有点傻，但能帮助我理解为什么一定需要 AI 模型。你提到 Yamanaka 因子的发现过程。据我了解，他找到胚胎细胞中高表达的 24 个转录因子，然后逐渐剔除，直到找到让细胞变成干细胞所需的最小组合。
为什么不能用类似方法寻找年轻细胞中表达更多、老细胞中表达更少的转录因子？然后不断剔除，直到找到能让细胞变年轻的必要组合？
要是这么容易就好了。你说得完全对。Yamanaka 用一支相对精简的团队、很少的资源，取得了这项了不起的发现。这是个很好的问题：为什么不能照这个程序，解决任何细胞状态重编程问题？无论是让老细胞变得像年轻细胞，还是让患病细胞变得健康，为什么不能找出 24 个转录因子，然后随机筛选？
我认为 Yamanaka 的问题有两个特别的特征，让这种筛选方法行得通，也让他成为一位杰出的科学家。科学研究中，大多数时候，最关键的是选择要解决什么问题。过了一定年纪，人并不会更擅长使用移液器或做实验，但会更擅长选择研究方向。他在这方面非常出色。
第一个特征是成功标准很容易测量。Yamanaka 起始使用的是体细胞，比如成纤维细胞，严格说就是能粘在玻璃上、组织被打碎后能在培养皿里生长的细胞。听起来很高级，实际上定义很简单。你可以把它放在显微镜下，光看外观就知道它是成纤维细胞。
他要重编程成的是胚胎干细胞。这些细胞很小，主要由细胞核构成，生长非常快，外观也不同，会从培养皿表面脱落并形成三维结构。它们还会表达某些在成纤维细胞中绝对不会打开的基因。
他设计了一个简单的报告系统：选一个只应在胚胎中表达、在成纤维细胞中绝不表达的基因，然后在后面接上报告基因。只要往培养皿里加入某种化学物质，表达该基因的细胞就会变成蓝色。然后他在许多培养皿中并行测试，每个培养皿里有数百万个细胞。
第二个关键特征是被转换的细胞会增殖。你要找到成功的组合，并不需要它非常高效。Yamanaka 最初发表的效率，也就是从体细胞变成诱导多能干细胞的比例，大约是 0.01% 或 0.001%，相当于一个基点或十分之一个基点。如果细胞不会生长和增殖，可能根本无法检测到成功案例。正因为成功容易测量，而且即使成功率很低，细胞也会快速增殖、扩展开来，这种筛选方法才行得通。
他实际做法是加入这些转录因子，或从 24 个因子开始逐渐减少，最后缩到四个。培养一段时间后，培养皿里可能只有几个细胞成功重编程，但它们会迅速增殖，形成很大的细胞团。你可以用肉眼把培养皿举到光下，看到底部不透明的小点，不需要昂贵仪器；再用特定染色剂处理，它们就会根据报告基因变蓝。
把这些特征放在一起，再看我们想解决的其他问题，比如衰老。相比判断两种细胞是不是同一种类型，准确测量细胞年龄要复杂得多。老年肝细胞和年轻肝细胞乍一看非常相似，但细微差别很多。没有哪个单一、简单的指标可以直接告诉你细胞的年龄。
给年轻细胞制造癌症，让它们长起来。
只要让老细胞癌变，它们就能生长起来。Dwarkesh，你这下帮我把问题解决了。事实上没有一个简单的指标能判断是否成功。我们需要非常复杂的分子测量。对我们来说，一项关键的突破性技术是单细胞基因组学。我认为在这项技术出现之前，我们的方法根本不可行。现在可以把一个细胞打开，对它正在使用的所有 mRNA 测序。
在单细胞层面，我们可以测量它某个时刻使用的每个基因，得到非常完整的细胞状态图谱，包括细胞正在做的各种事，以及它们与其他特征的互信息。然后用这些数据训练一个模型，以很高准确度区分年轻和老化细胞。但没有任何单一基因能做到这一点。Yamanaka 的方法里，一个基因开或关就能非常准确地区分状态；衰老研究没有这种容易检测成功与否的指标。你刚才提到的另一个问题是，我们也不能简单地把细胞变成癌细胞。成功不会自动扩大。
某种程度上，药物所需达到的标准比 Yamanaka 在实验室里的发现更高。你不能只让 0.001% 的细胞成功，再等它们大量增殖，用来治疗患者疾病，或让肝脏、免疫系统、血管内皮变年轻。你必须让相当多的细胞都有效果。因此，我们不像 Yamanaka 那样，可以只挑少数几个因子，在效率很低的情况下碰运气找成功案例。我们必须在更大的转录因子组合空间里寻找有效方案。
一旦开始这么做，你就会问：转录因子有多少种？大约 1000 到 2000 种，具体取决于划分标准。发育生物学家很喜欢在喝啤酒时争论这个问题，我们先按 2000 种算。假设需要挑选 1 到 6 种因子，可能的组合数量大约是 10^16。简单估算一下，要逐个筛选所有组合，需要的单细胞测序量会比全世界迄今所有实验累积的数据高出许多数量级。穷举根本不可行。
这时就需要能预测干预效果的模型。如果采用稀疏采样，我可以测试大量组合，开始了解不同转录因子对老细胞有什么影响：它会让细胞显得更年轻吗？能保留细胞原本的类型吗？我可以学习不同因子组合的作用及其交互项，再用模型对没测试过的大量组合进行计算机模拟预测，找出最可能把细胞带到目标状态的方案。你可以把它当成生成式问题：在状态空间中，哪些组合最可能把老细胞变成年轻状态？当然，也可以探索其他任意状态转换。
面对更复杂的问题，你就不再拥有 Yamanaka 的两个优势。第一，他能很容易测量成功：甚至用肉眼就能看出来，不需要显微镜。第二，成功细胞可以增殖。要达到更高的标准，你必须搜索更大比例的空间。
所以可以把转录因子看成不同的基底方向，你可以加入一点这种影响、再加一点那种影响，组合起来使用。
你的意思是，演化设计这些转录因子时，让它们具有相对模块化、自成一体的效应，并且可以预测它们和其他转录因子的配合结果？因此我们也能用同一套机制达到自己的目的？
这确实是我的核心观点。一个证据是，发育过程就是如此。想想看，你我最初都只是一个细胞，然后变成一团完全相同、尚未分化的细胞，最后却成为拥有数百种不同细胞类型、各司其职的人体。
发育过程中，细胞命运由一组转录因子决定。很多情况下，决定完全不同命运的转录因子组合彼此相当相似。演化优化出的办法就是，只要在组合中替换一个转录因子，就能得到非常不同的效果。也就是说，在序列或基因集合空间中做局部改动，就可能让最终输出产生巨大变化。
基因组里还有很多重复基因。由于突变是随机的，而且每次影响的序列范围很小，要想有效运作，演化就需要一种机制，让小改动能产生明显的表型变化。否则，在重复的基因副本中累积足够多的突变、演化出具有新功能的转录因子，就会花很长时间。
我认为，由于演化受到这项约束，生物学的大多数领域都处在一个适合通用、类似梯度的优化器发挥作用的区间。说演化真的使用梯度可能有些夸张，但我们可以用进化策略来理解：参数优化时不能直接计算损失梯度，于是复制多组参数、随机扰动，再根据损失比较这些变体，从而在参数空间中找到方向。演化可能也类似。小幅编辑必须能够带来足够明显的最终输出变化。
有意思。你相当于在它上面设计一个小型 LoRA。
有点像。也许我把它想得太复杂了，但为什么基因组里会有转录因子？它们有什么作用？为什么不在需要新细胞类型时，直接设计一个新的基因模块，或完全从头设计一套新的启动子？
转录因子存在的一个可能原因是，它们可以让基因组只通过很少的碱基变化，就对表型产生很大影响。如果一个转录因子失效，可能会让整个细胞类型消失。如果把转录因子改为结合其他基因，就能显著改变细胞的响应时间，并改变数百个下游效应基因对环境的反应。
这让转录因子成为一种很好的干预对象。某种程度上，它们是演化用来操纵整个基因组架构的杠杆。我们可以拉动这些演化留给我们的杠杆，给生物学带来很多有用的改变。
你的意思是不是，在代码库里有几行被注释掉的代码，写着‘去衰老’，还有‘取消连字符’或‘去掉括号’？
我不知道是不是这样，不过我可以给你讲一个非常尴尬、通常只有特定听众才能接受的类比。我想你大概能接受。
你这是在夸我们的听众。‘只有尴尬的人才会喜欢这个，但你的观众肯定会。’
我不知道你的听众怎么样，不过我觉得你会喜欢。可以这样想注意力机制里的查询、键和值：转录因子像查询，它结合的基因组序列像键，而基因就像值。这种结构让你可以高效地只改动一个嵌入向量——这里就是一段序列——然后产生截然不同的功能或输出。
我觉得生物学里反复出现这种结构也很有意思，正如神经结构中似乎也存在注意力机制。我们很容易看到，类似的查询和信息储存机制如何存在于基因组中。
有意思。我们共同的朋友、前嘉宾 Trenton Bricken 研究生时写过一篇论文，探讨大脑如何实现注意力机制。
Eddie Chang 通过 Neuropixels 探针发现，人类大脑中可能确实存在位置编码。你如果还没读过这些论文，可以看看。他把探针植入实验对象的大脑，在他们阅读句子时观察神经活动。他发现某些表征就像句子中的位置编码：神经元以特定频率放电，随着句子推进而增强，然后重置。这看起来和我们训练大语言模型时使用的位置编码很像。
很有意思，我们可能正是通过用第一性原理构建 AI 来理解大脑，而之后才发现每项能力都对应着某种神经机制。
§04病毒载体与其他递送方式
如果你的观点正确，转录因子就是演化用来产生复杂表型效应的机制，并在不同功能上进行优化……
我有两个问题。第一，有些病原体也很希望对人体产生复杂表型影响、夺取资源，为什么它们没有利用转录因子来搞垮人体？
第二，我们几百年来一直在研发药物，为什么畅销药里没有很多直接调节转录因子的药？
为什么没有一百万种这种药？我来逐一回答，这两个问题的答案大不相同。
第一个回答是，有些病原体会在生命周期中利用转录因子。著名例子是 HIV。HIV 编码 Tat 蛋白，Tat 会激活 NF-κB。简单来说，HIV 是一种逆转录病毒，最初是 RNA，会先转成 DNA，再插入 CD4+ T 细胞的基因组。
HIV 需要这套复杂机制来控制什么时候复制、什么时候进入潜伏状态，以便躲避免疫系统清除。这也是 HIV 如此棘手的原因。即使药物杀死了体内所有正在活跃制造 HIV 的细胞，仍会有少数细胞潜伏下来，之后重新激活。这些细胞被称作潜伏库。
和乙肝类似，对吗？
乙肝和丙肝也会出现某种潜伏状态，HIV 可能是其中最棘手的一种。Tat 基因会与 NF-κB 相互作用。NF-κB 是免疫细胞中的关键转录因子。粗略地说，它会增强多数细胞的炎症反应，让细胞更倾向于攻击周围的病原体。HIV 会激活 NF-κB，再利用它推动自身转录和生命周期。
我不记得具体的全部机制了。但这套回路的一部分，会让 HIV 在某些宿主细胞中进入潜伏状态；这些细胞的上游转录因子机制可能处于关闭状态。只要它感染的细胞群里总有少数细胞关闭了推动 HIV 自身转录的上游转录因子，HIV 就能继续潜伏在人类细胞中。这只是一个例子。
还有许多其他病原体。我对它们的分子机制了解没那么深入，但它们会与细胞的其他部分交互，最终使转录因子进入细胞核并被激活。这也引出了你的第二个问题：为什么直接靶向转录因子的药物不多？
很多现有药物最终也会改变转录因子的活性，但由于转录因子位于细胞内部，我们还不能直接靶向它们，只能从更上游的环节入手。细胞通过表面受体感知环境，也能感知机械张力等信号。这些信号通路最终大多会告诉细胞：‘现在使用另一组基因。’而最终执行这些调控的，往往就是转录因子。
例如，许多药物会抑制与受体结合的某种细胞因子、直接阻断受体，或作用于某条信号通路。但药物最终发挥作用，是通过改变下游某种转录因子的开关，让细胞使用不同的基因。
我们现在只能绕远路，因为无法直接命中转录因子。这就引出一个问题：为什么不能直接针对转录因子？传统方法是使用小分子药物。它们之所以小，是因为必须穿过细胞膜进入细胞。
难点在于，如果想把小分子插入两个蛋白质的大型结合界面，也就是它们侧面的大片区域相互对齐、像突触一样连接，就需要一个较大的分子来抑制这种结合。转录因子与 DNA 的结合表面相当大。小分子不擅长破坏这种结合，更不擅长激活它。它们虽然能进入细胞核，但在那里能做的事情不多，因为体积太小。
另一种常见药物是重组蛋白。我们可以在大型容器里生产类似激素的蛋白质：用中国仓鼠卵巢细胞培养、提取，再注射到人体。如今的人胰岛素就是这样生产的。抗体也由免疫系统产生，它们会寻找带有特定序列的蛋白质并与之结合，通常通过在蛋白质侧面附着一个大分子来阻止它工作。但这些分子太大，穿不过细胞膜，也就无法直接接触或影响转录因子。所以我们只能绕远路。
如今让情况发生变化、也让我很兴奋的，是出现了新的核酸和基因药物。比如可以把 RNA 送进细胞，并通过脂质纳米颗粒等技术帮助它进入细胞：用脂肪包裹 RNA，形成类似细胞膜的小泡，它可以与细胞融合，把 mRNA 释放到胞质中。细胞会据此制造转录因子，然后它像天然转录因子一样转移到细胞核并发挥作用。
还有其他方法，比如病毒载体。我们最近才获得这些工具，能够把转录因子当作直接的药物靶点，而不再把它们当成次要、间接的作用对象。
有意思。所以现有药物不能直接靶向转录因子，但你的意思是，许多药物会结合我们能够靶向的其他对象，并对转录因子产生影响。
这就带到下一个问题：药物递送。你刚才提到脂质纳米颗粒，这是 COVID 疫苗使用的技术。如果我们想逆转衰老，即便找到了能让细胞返老还童的转录因子，无论它们是多个细胞类型共享的，还是每种细胞各有一套，我们要如何把它们送到全身每个细胞？
药物要怎么递送？要怎么把它们送进去？
有很多可能的解决办法。我先缩小问题范围：递送核酸是个很好的基础方法。基因组是核酸，从基因组中转录出来的 RNA 也是核酸。只要能把核酸送进细胞，就能有效地干预基因组中的许多目标。因此，我们可以把问题缩小为：如何精准地把核酸送到全身任何想要的细胞类型？
目前人们主要使用两类方法，各有缺点。第一类是刚才提到的脂质纳米颗粒，本质上就是脂肪小泡。默认情况下，它们会被摄取脂肪的组织吸收，比如肝脏。它们可以像特洛伊木马，把任意核酸——通常是 RNA，比如编码目标基因、在我们这里是转录因子的 RNA——送进目标细胞。你可以调整脂质配方，也可以在颗粒表面附着其他成分，比如抗体的一部分，让它前往身体里的不同细胞类型。这个领域已经大幅提升了脂质纳米颗粒对不同细胞的靶向能力。即便未来几十年只有这些技术有效，像我们这样的公司也有足够多的难题要解决。
另一类常用方法是病毒载体。病毒经过漫长演化、拥有庞大种群，已经学会如何进入我们的细胞。也许我们可以从中借鉴，比特洛伊木马更有效。一种常用病毒叫 AAV，它携带 DNA 基因组，可以把完整基因送进细胞，但载荷空间有限，就像一辆很小的配送车，装不下所有东西。它们也只能进入某些细胞类型。除了最初把核酸递送到哪些细胞之外，我们还可以改造序列，加入类似‘非’门的逻辑，让核酸在某些细胞中关闭。但如果核酸根本没有送到某种细胞，就不能靠改序列让它进入。所以你可以先广泛递送，再用序列工程缩小作用范围，不能反过来。
这两种方法都非常有前景。即使未来几十年没有其他办法，治疗领域仍然有大量问题可以用它们解决。
我有个很有争议的观点，大家以后可以批评我。
你怎么会只有一个？你还想解决衰老呢。
我有很多争议观点。其中一个是，到了 2100 年，脂质纳米颗粒和病毒载体很可能都不会是主要药物递送方式。病毒载体总会有一定免疫原性，免疫系统会试图攻击它们。你可以想办法伪装它们，但始终会有毒性风险，而且它们无法进入所有组织。我们也没有发现一种病毒能感染身体的所有细胞，再稍加改造就能变得安全；要让病毒进入新的细胞类型，也需要改造，存在一定限制。
脂质纳米颗粒也有问题。它们能进入很多细胞类型，这正是我们正在研究的方向，我们对它很兴奋。但它们有物理限制：尺寸固定，必须从血液中到达目标细胞，还要避免途中与其他细胞融合。递送过程中需要经过一系列环节。
最终，我们可能必须像自己的基因组解决递送问题那样去解决它。进化过程中也出现过同样的问题：如何巡查全身，发现环境中的特定信号，并在特定事件发生时把重要载荷送过去？如何找到一个位置，只在目标细胞附近释放载荷？免疫系统解决了这个问题。人体中的 T 细胞和 B 细胞就是进化设计的巡逻系统，它们能进入几乎全身各处。一旦感知到特定信号——它们有复杂的电路，基本上会执行‘与’门逻辑——就会释放指定载荷。
按基因组当前赋予它们的功能，这些载荷通常是杀死目标细胞或病原体的酶，或者是召集免疫系统其他部分的信号。这个系统很厉害，可以把它看成进化给我们的一套模块化工具：一些识别环境信号的机制帮我们找到目标区域，随后由某种载荷递送机制释放需要的物质。
我想象，到 2100 年如果我们‘冬眠’醒来，核酸药物载荷可能会通过改造细胞本身来递送，让细胞执行这套复杂功能。这些细胞可能长期留在你的体内，并持续多年；只有当身体环境表明你需要药物时，它们才会递送。到时你可能不必每次用药都去看医生，而是有一套更复杂、能响应身体变化的回路。
细胞的另一个优势是体积大、基因组大，能够编码复杂基础设施和电路。你不必限制自己使用只能编码一两个基因的小型 RNA，也不必限制在几千个碱基长的微型 AAV 基因组中。你有数十亿个碱基对可以编码各种逻辑。我认为最终药物递送会这样解决。中间还有许多过渡步骤，但如果我能克隆自己去做一项更冒险的研究，我很可能会选择它。
某种程度上，CAR-T 疗法就是这么做的，对吧？我们取出 T 细胞，告诉它：‘去识别带有这种受体的癌细胞并杀死它。’这之所以有效，是因为目标癌细胞也在血液中自由漂浮吗？它主要针对这种情况吗？
这种方法真的能把载荷送到全身每一个细胞吗？
不是每一个细胞，我先加个限定。比如 T 细胞通常不会进入大脑；它们可以进去，但一般这意味着出现了病理问题。不过，免疫系统会监视身体里的绝大多数细胞。真正的免疫豁免区域非常少，比如膝关节和肩关节、眼睛和大脑，耳朵也可能属于这类区域。
可以这样理解：基因疗法公司使用病毒，想把药物送到免疫豁免区域，因为它们的药物有免疫原性，而且只能治疗很少一部分疾病。从这个角度看，病毒疗法无法治疗的疾病，恰好可能是细胞疗法能够治疗的。两类方法互补，可能最终覆盖全身。
它们确实不能进入每个地方，但你拿 CAR-T 作类比非常贴切。可以把系统分成两部分：先有一套检测机制来识别环境，再有一套载荷来执行任务。CAR-T 改造的是第一部分，而载荷部分仍然沿用免疫系统原有机制。它们会识别平时不会识别的抗原，比如细胞表面的某种蛋白质；之后就释放原本在感染病毒或发现外来细胞时会释放的载荷。癌细胞往往看起来并不陌生，因为它们的许多基因和正常细胞相同，所以免疫系统很难识别。
有意思。我们应对传染病时，总是会说：‘病毒和我们的远祖共同演化了数十亿年，它们非常擅长逃避免疫系统，太难对付了。’可当我们想治疗其他疾病时，又会说：‘免疫系统经过数十亿年演化，太厉害了，我们怎么绕过它？’
红皇后竞赛非常复杂。如果你想在生物学里引入一种新工具，就必须想办法绕过这个竞争系统的一方。
既然让递送技术进入所有细胞几乎不可能、但彻底治愈衰老又离不开它，那是不是说未来几十年只有身体某些部位能得到非常有效的治疗，而其他部位还会像现在一样正常衰老？
你提到肝细胞是你们可以研究或递送药物的目标细胞。也就是说，你可以说：‘我想喝多少酒、吃多少高脂食物都行，反正再给我注射这种疗法就能保护肝脏。’但我身体其他部分还是照常衰老。递送技术比我们对衰老的理解落后很多，这意味着什么？
公平地说，递送技术目前其实领先于我们。现在还没有治疗衰老的重编程药物，但已经有递送核酸的药物。它们仍然领先于我们，不过如你所说，我希望最终我们能追上并超过它们。
即使只能把药物送到某些细胞，也不代表健康会变成某种怪异的状态：身体某些方面极大改善，另一些方面却完全没有变化。医学史上的经验表明，身体是一个高度互联、复杂的系统。即使只让某个组织中的一种细胞恢复功能，很多其他地方也可能因此受益，往往超出最初预期。
一种获得例证的方法是观察器官移植。人体常见骨髓移植和肝脏移植。我们可以比较接受年轻人或老年人捐赠肝脏的老年患者，做一个相对受控的研究：只获得一颗年轻肝脏会带来什么变化？比如，他们能否随便吃高脂食物、喝酒却依然没事？还是说会看到更广泛的健康获益？
后一种情况似乎才是事实。和接受老年肝脏的人相比，接受年轻肝脏的人，其他几种疾病的风险有所降低，总体生存率也更高。这说明不同组织之间高度互联。像肝脏和脂肪组织这样的器官也是内分泌器官，会向身体其他地方发送信号，协调多个组织系统的健康。即使只有一种组织改善，也能同时让身体其他系统受益。
造血干细胞（HSC）也是一个例子。这里有许多例子来自 Frederick Appelbaum 写的一本很棒的书。他曾跟随 Don Thomas 学习，后者发明了人体骨髓移植。很多患者接受骨髓移植后，意外治好了另一种疾病。即使只替换一种特殊细胞——造血干细胞——也可能对全身产生连锁影响。患者的疾病症状可能遍布各个系统，但根源也许只是某一种细胞。
也有反例：你可以在动物的一小部分特定 T 细胞中敲除一个基因。比如敲除线粒体转录因子 TFAM，老鼠寿命就会大幅缩短。只改一种特定 T 细胞中的一个基因，就能造成这种病理后果。这说明反过来也可能成立。
这和为什么 Ozempic 有那么多下游好处有关吗？有些效果似乎不只是因为它让人变瘦。
我认为这是一个例子。Ozempic 是一种激素，而内分泌系统负责协调各组织之间许多复杂的相互作用。GLP-1、GIP-1 等肠促胰岛素模拟药物为何有这么多连带好处，目前还没有完整解释，但它们很好地展示了这种现象。
如果有人告诉你：‘我能找到一种分子，给它用药，不但能减肥，还能治疗心血管疾病、可能改善成瘾行为，甚至预防神经退化’，你会觉得他疯了。然而，只要影响身体里少数接收这种信号的细胞，这些细胞与身体其他部分的相互作用，就可能带来很多连带好处。
这至少证明了一个可能性：身体里很少一部分细胞，也能带来全身的健康收益。即使直到 2100 年都没有出现我设想的细胞递送方式，我仍然认为，只要让特定细胞类型和组织恢复年轻状态，就可能给人增加数十年的健康寿命。
需要递送多大的载荷？
需要多少种转录因子？我觉得是一个可以数得清的数量。目前我们发现的一些有效组合只需要 1 到 5 种。这么少的转录因子可以装进现有的 mRNA 药物。现在临床上已有药物能同时递送许多种不同基因的 RNA，例如把流感和 COVID 蛋白组合在一起的疫苗，一次就递送 20 种独特转录本。和这种正在临床试验中的药物相比，只递送几种转录因子似乎很普通。好在我不认为载荷大小会限制递送能力。
转录因子还有一个很好的特点，有利于开发药物：它们在基因组中的表达量非常低。如果按细胞内 mRNA 数量给基因排序，转录因子通常排在很靠后的位置。
这意味着，只要往细胞里递送不太多的转录因子，就可能带来好处。迄今为止，我们发现，即使药物剂量较低，仍能产生很强的效果；这些剂量也在十多年来人们一直使用的药物剂量范围内。我们希望载荷的碱基对数量不会成为限制，剂量也不会成为限制。
这会是需要长期重复的治疗，还是只需注射一次？
原则上可能一次就够。但就目前而言，这么说有些夸张。我可以从第一性原理的证据讲到我们目前最难解决的问题。
表观遗传重编程，就是让人体现有细胞类型采用各自身份的过程。有证据证明，这类表观遗传标记可以维持几十年：我的舌头不会突然变成肾脏。表观遗传标记能在人一生中维持几十年，甚至可能像弓头鲸一样维持几百年，它们用的也是同样机制。
我们还知道，其他团队已经做过高度靶向的基因编辑。比如 Arc Institute 的 Luke Gilbert，我认为他是我们这个时代一位不太受关注的伟大科学家。他们成功编辑一个位点，让细胞在实验室培养皿里连续分裂 400 多次、历时数年。想象一下，我们极力要把这种标记破坏掉，但它仍然能维持很多年。现在还有公司把类似 Luke 在实验室开发的编辑器用于猴子，发现效果至少持续了几年。
原则上，这种效果可能持续很长时间。你也许一次给药，效果就能维持很久，甚至几十年，也许相当于第一次衰老所用的时间。但目前我们还没有这类数据，我不想夸大。现有数据只表明，单次给药的正面作用可以持续数周。即便不作太大推测，只看目前掌握的数据，我们也可以想象每个月或每几个月给药一次，仍能带来巨大且持久的好处，而不必每天输液。每天输液可能并不可行。
§05合成转录因子
人类基因组有 1600 种转录因子。是否值得研究非人类的转录因子，看看它们会有什么效果？还是说它们不太可能是合适的搜索空间？
我觉得可能性较低。进化应该为人类细胞可能进入的状态提供了一个合理的基底集合。我们想进入的状态应该由这些转录因子的某种组合编码，因为发育过程中显然出现过这种状态。我们想让老细胞变年轻，而不是变成自然界中从未出现过的某种科学怪人细胞。
不过，我们没有任何保证说衰老进程沿着发育期基因组中的同一组转录因子方向变化。我认为可以问：理想的重编程药物是否一定由天然转录因子组成？它会不会需要其他生物的转录因子，正如你刚才设想的？甚至会不会用完全合成的转录因子？
比如 Super-SOX。这是 Sergiy Velychko 的一项研究，他们对 SOX2 基因进行突变，提高了诱导多能干细胞（iPSC）重编程效率。他们能比经典 Yamanaka 因子组合更高效地将体细胞变成多能干细胞。经典因子是 Oct-4、Sox2、KLF4 和 Myc。
iPSC 重编程在自然界中从未发生过，因此没有理由认为天然转录因子一定是最优方案。
事实上，一些很简单的改进，比如让已知的四个 Yamanaka 因子之一发生突变，或交换几个转录因子的结构域，都能大幅改善效果。我认为这很好地说明，还有很大的优化空间。最终我们开发的产品，也许会是自然界中从未出现过的合成基因，而不是天然基因的简单组合。
那衰老的其他影响呢？比如几十年下来，受重力影响，皮肤开始下垂。这也是细胞层面的过程吗？细胞疗法要怎么处理？
最好的证据表明，它可能不是细胞层面的问题。皮肤下垂的原因之一，是皮肤里有一种叫弹性蛋白的蛋白质，它的功能顾名思义，就是让皮肤保持弹性，像松紧带一样把皮肤拉住。脸部有一些弹性蛋白组成的大型聚合纤维。据我们所知，只有发育期才会把弹性蛋白聚合成纤维。之后一生中仍会制造弹性蛋白的组成单位，但出于某种没人明白的原因，它们不会再聚合成新的长纤维，也就无法形成新的绳索来把皮肤撑住。
所以最终的解决办法可能是把细胞编程到一种超出生理常态的状态。你身体里可能没有现成的细胞类型能做到这一点。并不是 20 岁时的皮肤细胞更会制造这些纤维。它们并不会这样做。不过，你也许能把细胞编程成可以重新启动聚合作用，让蛋白质沿着纤维移动并修复受损部位。发育时这些纤维确实会形成，因此从物理上说完全可行，也许某个发育状态已经足以做到这一点。我觉得还没人知道。不过，即使基因组没有明确编码这种状态，也可能需要我们从头设计出来。
§06虚拟细胞能否打破 Eroom 定律？
有意思。那什么是 Eroom 定律？
Eroom 定律是我朋友 Jack Scannell 创造的一个有趣词汇，正好是 Moore 定律的反写。Moore 定律说，硅芯片的计算密度每隔几年就会翻倍，几十年来大幅提升计算性能。Eroom 定律则相反：生物制药行业每投入 10 亿美元，能研发出的新分子实体、也就是新药数量却一直稳定下降。
这种趋势从 1950 年代就开始了，经历许多不同的技术变革后仍然持续。研发新药时似乎总会遇到这个规律。
奇怪的是，Eroom 定律其实和机器学习中的缩放定律很相似，都有稳定的对数关系：投入越多，产出增幅越小。区别在于，机器学习领域把这种趋势当成理由，投入指数级增长的资金、进一步推动 AI 热潮；而在生物技术领域，除了 NewLimit 最近一轮融资之外，这种趋势却压低了估值，也降低了行业的热情和投入。
至少 AI 有一种通用模型，你可以把额外成本和额外收益计算在一起。今年花 1 亿美元训练一个模型，明年花 10 亿，后年花 100 亿，但最终得到的是一个通用模型。生物技术不一样：我们在某种特定药物上赚了钱，接着要把这笔钱投入十种药物、用十种定制方式分别研发。
我正想问你，如果研发回报逐渐递减，生物技术能不能建立一个通用平台，让药物设计不再那么依赖定制方案？
我先稍微绕开这个问题，分析一下你刚才提到的有趣现象。机器学习规模扩大与药物研发成本不断上升，这两种趋势为什么会带来截然不同的投资模式？我觉得有两个关键因素可能解释这种差别。
第一，机器学习的规模化产出，理论上有可能带来超指数的回报。若真的实现 AGI，它的价值可能比性能曲线上早几个数量级的系统大得多。相比之下，生物科技里按照 Eroom 定律不断加大投入研发出的产品，其潜在收入和回报并没有同比增加。成本升高，却没有对应的投资回报率上升。
你刚才提到的第二个差异也很重要：建一个通用模型，增加投资就可能扩大可服务市场，从解决狭窄任务逐步走向替代大部分白领智力劳动。但传统生物制药中，你开发出一种治疗某个适应症的药物，并不代表研发下一种治疗其他疾病的药物就会更容易。
生物技术公司积累的专长，通常是制造能靶向特定基因的分子，也就是‘我很擅长制造能干预基因 X 或基因 Y 的分子’。但更快制造这些分子，并没有降低整个研发过程中最大的风险。因此，公司从一年推出一两个产品，增加到下一年推出四个产品，仍然很难。
这就引出一个问题：生物学里的通用模型应该是什么样？我认为可以归结为，怎样把机器学习缩放定律背后的两个特性引入生物学，让 Eroom 定律曲线也有可能出现同样有利的转变。
有几种可能的方案，我先谈第一点。如何提高每种药物创造的收入，让产出更有价值，即使研发成本可能略高？传统药物通常针对较狭窄的适应症，也就是只影响较少患者的疾病。随着时间推移，药物治疗的范围反而越来越窄。
这有点讽刺：药物从治疗传染病等大类疾病，转向越来越狭窄、由基因定义、患者数量较少的疾病。如果用药物的价值函数来衡量，也就是它能给多少人增加多少年健康寿命，那么患者人数一少，药物能创造的总价值就会受到很大限制。
因此，我们需要能治疗大多数人的药物。人终有一天会生病和死亡。理论上，任何一种非常成功的药物都可以面向全世界每个人。我们必须找到方法，让研发方向转向治疗这些影响人群极大的疾病。
第二点是，如何建立模型，让一种药物的成功提高下一种药物成功的概率。传统上我们做不到这一点。也许你因为五年前成功制造过靶向基因 Y 的抗体，现在更擅长制造这类抗体了。但制造抗体其实并不是药物发现最困难的部分。
药物发现中最难的是决定该制造什么抗体。要治疗某种患者疾病，应该干预哪个基因？大多数时候我们不知道答案。因此，即使某家公司很擅长制造针对基因 X 的抗体，成功获批后，治疗疾病 Y 时也未必知道该靶向哪个基因。最大风险不在于怎样制造针对特定靶点的抗体，而在于最初如何找到正确靶点。
我不太确定该如何理解这个说法：我们知道怎么打出正确的勾拳，只是不知道该让这拳在体内发挥什么作用。我不知道你是不是这样描述的。另一种说法是，小分子存在‘金发姑娘难题’：它必须足够小，才能在体内扩散并穿过细胞壁；但又必须足够大，才能干扰转录因子参与的蛋白质－蛋白质相互作用。
看起来，找到要打的‘勾拳’才是最大问题。
如果我们限定只能用小分子药物，那许多靶点都很难成药。
其实还有许多其他方法可以作用于这些基因。我没有正式的分析框架，但如果列出一小份大家都认为是正确治疗靶点、只是暂时不知道如何药物化的基因清单，可能一页纸就够了。相比之下，可治疗的适应症数量和可能干预的基因数量，尤其是考虑它们的组合时，简直天文数字。
你可以做个实验：把 10 位最聪明的药物研发人员关在一个房间里，让他们写出自己最有把握的‘疾病－靶点’组合：只要干预这种生物过程，患者就一定能受益，现在缺的只是你说的那个分子抓手。最终他们列出的名单很短，无法覆盖人类所有疾病。
你还能从真实世界找例子。如果唯一的问题只是现有疗法无法药物化某个靶点，我们仍然应该能在最佳动物模型里治疗这种疾病，因为可以使用转基因技术。你能改造动物基因组，获得许多在人类患者身上做不到的能力，例如任意时间、任意剂量，在任意细胞类型中打开复杂基因组合。
但对大多数疾病，我们几乎找不到这样的成功案例。
那什么才是通用解决方案，能让每一次发现都提高下一次发现的成功概率？
有几种可能的解决思路。如今最常见的是虚拟细胞，但这个概念相当模糊，甚至有点玄乎。具体来说，大多数人想做的是测量若干种分子，或测量细胞的形态，然后反复进行干预：打开一些基因、关闭另一些，再测量细胞的分子状态或形态如何变化。
这个思路基于生物学中丰富的互信息。如果我测量细胞在某个时刻使用的所有基因，通常通过 RNA 测序，就能大致了解其余许多复杂特征。我可以拿一组健康细胞和一组患病或老化细胞进行比较，看看两者使用的基因有何不同，再问：能不能在实验室找到某种干预，让一种状态向另一种状态转变？
我们不可能穷举所有基因组合。基因组中大约有两万个基因，想组合多少个都行，几百个也不夸张；转录因子本来就能这样控制基因，发育过程也是如此。组合数量实在太大，根本测不完。
希望是，通过稀疏采样部分组合——记录输入是什么、细胞原本状态如何、干预了哪些基因——再测量细胞最终状态，就能训练一个模型。模型学会从干预预测细胞状态后，我们就可以预测任意基因组合会产生什么效果。
之后可以在计算机中搜索所有可能的干预方式，找到能够让患病细胞恢复健康状态的靶点。这是另一种通用模型的设想，也能让药物发现产生复利效应。
你基本描述了 NewLimit 正在做的模型之一。你们根据各种干预数据训练模型，测量整个转录组，再把它标注为细胞的年龄。
既然你们收集了大量关于不同干预如何影响细胞表型的数据，为什么只记录这些影响是否与衰老相关？为什么不同时标注其他未来可能关心的作用，最终建立完整的虚拟细胞？那会是更通用的模型，而不只是预测细胞看起来是否变老。
完全正确，我们现在确实两种都在做。我们训练模型时输入细胞起始状态，比如普通老年细胞的样子，以及转录因子本身的表征。这些表征来自蛋白质基础模型，也就是基于蛋白质序列训练的语言模型。这能提供相当不错的生物学基础，让模型一开始就具备一定智能。
然后可以从学到的嵌入表示预测多种目标，就像语言模型可以有多个输出头。其中一个目标是预测细胞正在表达的所有基因：模型能不能重现完整状态，并预测这些转录因子对每个基因的作用？你可以把它当作一种预测目标，而不是对细胞状态作价值判断。我不是在问这个转录组好不好，只是要预测它会是什么样。
我们还会训练更接近价值判断的任务：判断一个转录组是否像年轻细胞。我认为这种状态很有价值，于是筛选能够让细胞变年轻的干预，并使用模型对不同基因进行去噪和预测。还可以增加任意数量的输出目标。你也许想让自身免疫病患者的 T 细胞变得较少炎症；想让代谢综合征患者的肝细胞更健康，即使这和衰老无关；或改变神经元状态，治疗某种神经退行性疾病。这些问题都可以研究。虽然不是我们现在的主要方向，但这是更通用、更宏大的愿景。
这和大语言模型很像：先通过预训练进行模仿学习，构建一个通用世界表征；再针对数学、编程等具体目标做强化学习。你描述的流程很相似：先让模型学会预测基因干预会怎样影响细胞状态，相当于学习细胞如何工作；之后再增加一层价值判断，探索怎样干预才能达到目标效果。它很像让基础模型学会解数学题或编程题。
我不知道大家是否通常这么描述，但我觉得这种相似性很强。这让我更有信心。大语言模型有效，强化学习也有效。
是的，我觉得这个概念类比非常贴切。不过我们目前还没有实际使用强化学习，所以不想夸大我们的技术成熟度。但整个问题结构确实类似。
回到你之前问的，什么样的通用模型能让药物发现产生复利效应？可以先有一个基础模型，预测某种干预会怎样改变细胞中的基因表达；再解决另一个完全不同的问题：哪些基因应该打开或关闭？我们希望细胞进入什么状态？
我们的出发点是，年龄是许多疾病发生和进展的最强预测因素之一。很多情况下都有证据表明，如果能让细胞变年轻，即使这不是完美疗法，也可能给已确诊患者带来巨大好处，甚至让大多数人在尚未显现疾病时就能更健康、更长寿。
这是另一类更通用的函数。就像大语言模型需要专门的 RLHF 环境，你得有地方表达正在优化的任务及其价值函数。药物研发也一样：你得知道，想把细胞工程化成什么状态？
这可能会成为下一代靶点概念。除了决定哪些基因要上调或下调、采取什么干预，还得定义想让细胞处在什么状态。你想让这个 T 细胞做什么？
你们会不会像某些团队一样，雇一堆尼日利亚的标注员，让他们查看细胞图片并判断：‘这个看起来年轻，那个看起来老。’
也许可以。不过更像是把一群发育生物学家锁在一个房间里，正如我的朋友 Cole Trapnell 所说。
这听起来和 Perturb-seq 很像。我不记得这项技术是什么时候出来的，哪一年？
2016 年前后，几乎同时发表了三篇论文。
所以这已经快十年了。我们还在等待这些论文本来应该带来的重大突破。既然用的是同一套方法，为什么这次会产生更大影响？
为什么花了这么久？这是个好问题。最初的方法由几群非常优秀的研究者提出：魏茨曼科学研究所 Ido Amit 的团队、Broad 研究所 Aviv Regev 的团队——我的朋友 Atray Dixit 参与了那里的工作——以及 UCSF 的 Jonathan Weissman 团队，Britt Adamson 在早期做了很多工作。他们共同发展出一个思路：给递送到细胞里的干预做标记。
这通常是转基因干预，也就是把一个新基因整合进细胞基因组，使另一个基因开启或关闭。他们用的是 CRISPR，但实现方式有很多，这个概念很通用。然后，在这个新转基因上附加一个可以通过 DNA 测序读取的条形码。把细胞打开后，你不仅能测量它们使用的每个基因，还能读取条形码，知道哪些基因被打开或关闭。接着就能问：‘我打开了 A、B、C 基因，这对细胞其他部分产生了什么影响？’
这就是这项技术的大致原理。它也能解释为什么相关进展没有更早发生：过去，打开细胞、测序的技术很差，而且成本很高。技术后来不断改进。这里常看的指标是每个细胞的测序成本，以前按美元计算，现在降到美分，甚至几分之一美分。测序成本曲线大幅下降。除了打开细胞、把 mRNA 转成可供测序的 DNA 所需试剂更便宜，测序设备本身也更便宜了。
另一部分问题是，怎样把基因送进细胞并确认到底送进了哪些基因。最初这项技术虽然是个漂亮的概念验证，但还没达到可以常规使用的水平。早期测序时，大约只有一半概率能确认某个细胞接受了哪种干预。有时条形码检测不到，只能丢弃细胞；有时检测出错误的条形码，数据点就被错误标注了。
这听起来像个小技术问题，但想象一下用传统方法做实验：不同基因组合放在不同试管里测试，现在负责试验的人每隔一支就标错试管。等你收集实验结果时，数据标签全被打乱，根本不知道发生了什么。这样的科学研究很难取得进展。
很多类似技术在过去几年里都得到了改进。以前每个环节都效率很低，很多步骤的低效率相乘后，真正能成功测序的细胞就非常少。现在各个环节的效率都提高了，终于可以大规模开展实验。
像我们这样的团队还得解决组合式扰动的问题，也就是一次打开不止一个基因。这因为同样的原因难得多。想象一下，过去连判断某个细胞里到底放入并开启了哪一个基因都很困难；现在要连续五次都判断正确。如果每次检测成功率只有 50%，那么正确标注的细胞比例就是 1/2 的 n 次方，其中 n 是要检测的基因数。很快，你的错误标签就会比正确标签多。
技术上还有很多类似问题，随着时间逐渐解决。直到现在，我们才有能力真正扩大实验规模。例如 NewLimit 这样的小公司，一天之内就能对数百万个细胞做实验。六七年前，生产这些试剂的公司刚刚发表首个百万细胞数据集，作为技术概念验证；那时只有它们这些技术开发者能做到。如今，我们实验室里两位科学家一个下午就能完成。
如果生物学和大语言模型的动态确实很相似，那么技术成熟后，出现虚拟细胞领域的 GPT-3 时，应该会有多家公司用低成本 Perturb-seq 类实验收集数据、构建自己的虚拟细胞，再授权给其他人使用。其他人就能提出自己的想法，为感兴趣的问题设计标注和实验。
但现在至少 NewLimit 的做法是，先明确最终要解决什么问题。就像 Cursor 在 2018 年决定从零训练自己的大语言模型，只为了支持自家产品，而不是由一家基础模型公司建通用模型，什么用途都不管。
我的类比合理吗？听起来你们把技术栈里的两层结合在一起，因为其他人还没有做上游那一层，所以你们两层都做。我不确定这个类比在多大程度上成立。
继续用这个类比，如果把 NewLimit 当成一家大语言模型公司，我们就像是想在 2018 年做出 Cursor Tab，而不是打造完整的大语言模型。我不懂底层机制，不确定当时是否可行，但这比从头打造最新一代 Cursor 智能体、和现代 Claude Code 竞争要容易得多。
大致就是这个类比。我们从更通用的虚拟细胞问题中切出一个子问题：预测一组转录因子会怎样影响特定类型细胞的年龄。NewLimit 目前只关注少数几种细胞，因为我们认为现阶段能把药物有效递送到这些细胞。我们觉得它们更重要，因为今天就能干预。如果解决了该使用哪些转录因子，很快就能做出药物。
某种程度上，我们是在这个巨大的参数空间里划出一个区域，然后说：‘只要能学会这一小块区域内的效应分布，就已经对我们很有帮助，能够做出前所未有的优秀产品。’未来我们再逐步扩大范围，预测所有可能的基因扰动对所有细胞类型的影响。
我觉得这个类比大致成立，但没错，我们现在是在做垂直整合。我们以专有方式生成自己的数据，并认为在这个特定领域中，我们的数据集比世界其他地方的总和还大得多。这使我们有机会构建自认为最好的模型。
我们发现一个很重要的区别：大语言模型所需的许多数据属于公共资源，互联网持续产生这些数据，各个领域的人都能使用。生物数据仍处于早期阶段。可以想象，我们现在就像 1980 年代初，刚开始尝试做一些最早的网页。
我们正在一个非常狭窄的领域生成自己的数据，并建立高质量的数据集——就像为大语言模型准备一本维基百科——然后基于它开发第一批产品，再逐渐扩张。以当前行业阶段来看，我们认为这很有必要，因为还没有类似互联网那样的公共数据资源，让所有人都能利用它取得进展。
§07制药行业的经济模型
有意思。这是关于整个制药行业的问题，而不只是 NewLimit。未来大家怎么赚钱？GLP 类药物方面，我们看到来自中国的肽类药物在灰色市场流通，人们很容易购买。假设未来 AI 模型能让药物研发更快，即使某种分子有专利，寻找结构相似的分子或相似疗法可能也比较容易。
如果你们研发出这种神奇疗法，整个制药行业也能研发出这类疗法，那它们还能赚到钱吗？
我不谈灰色市场，因为那涉及地缘政治层面的知识产权执法，我不够资格评论。关键还是知识产权执法。至于灰色市场，美国的药品支付体系有个特点：美国贡献了全球药物研发收入的大部分，但支付并非单纯由消费者直接买单，而是经过保险支付方。
如果你有两个选择：从深圳某家公司的网站买一瓶来历不明的药，或者通过医生开处方，以较低的自付费用拿到正规的替尔泊肽，大多数患者会选择正规药。你我生活的圈子里，可能比大多数人更愿意购买深圳来的药瓶。我不觉得总体而言这是个特别大的问题。
更大的问题是，如果药物的疗效能持续很久，应如何报销？它的好处可能在多年之后才逐步显现。美国医疗体系的一个难题是，平均每三四年人们就会更换保险公司，具体数字会波动，但大致如此。因此，如果一种药物能大幅降低其他医疗支出，但要五年后才见效，理论上没有哪家保险公司有经济动力为它买单。
我觉得有几种方案可能行得通。其中一种叫按绩效付费：不是一开始就报销全部药费，而是随着时间分期支付。比如有种药能让人整体更健康，你可以测量它是否减少心脏病发作、肥胖等情况。假设打一针能维持 10 年，那每年支付药费的十分之一，并以药物仍在发挥作用且可测量为条件。
这也是个大问题：如何证明这些药仍在患者身上发挥作用？现有少数例子包括基因疗法，可以直接测量基因表达，确认‘药还在’。但要测量一些长期整体效益，情况就复杂得多。
这样一来，每家保险公司只需为患者加入自己计划期间的疗效付费。美国《平价医疗法案》之后已经有相关制度框架，既往病史不再成为拒保理由，患者可以自由更换保险公司。你可以把一种能降低患者整体医疗成本的疗法，视为既往病史，并在不同支付方之间延续保障。整个体系还在摸索。我提出的只是对未来的一种假设，也可能会出现其他聪明的报销办法。
我认为，未来许多维护健康而非单纯治疗疾病的药物，可能会更多采用直接面向消费者的模式。礼来在肠促胰岛素模拟药物方面做了一些很有创意的尝试，比如推出 LillyDirect。患者可以请医生开药，然后直接向礼来购买优质药物，而不用经过传统药房、药品福利管理机构（PBM）和家庭医生之间的一系列流程，也不用经过中间的配药商，担心分子配制不正确。
如果未来的药物确实有消费者需求——人们在日常生活中感受到效果，而不是医生一味劝他们服药——这种模式就会逐渐占主导地位。对于能带来长期效益的药物，分期付款可能也能摆脱每隔几年就更换保险公司的现有支付体系。像融资购买其他大件商品一样，按期付费似乎完全可行。
我感兴趣的原因是，医疗保健支出已经占 GDP 的 20%，过去几年占比还显著增长。这一份额正在迅速上升，但其中绝大部分用于提供已经发明出来的治疗。这样做当然有价值，但远不如把巨额资源用来开发新疗法、改善未来患者的生活。
一个问题是，如果医疗保健支出占 GDP 的 20%，我们该如何让更多资金用于开发新疗法，而不是仅仅支付护士和医生去反复使用目前已有的一些治疗？
第二个问题是，从支付方角度看，药物成本还包括医生检查、开处方、给药，以及后续确认你是否正常。例如，制造一种疗法每位患者可能只需几十美元，但整个医疗体系为每位患者承担的成本可能达到数万美元。我很好奇你是否同意这个量级的估计。
我认为这基本正确。相关统计可能是，药物约占医疗支出的 7%。具体数字我可能记错了，但数量级是对的。
所以，即使我们发明出去衰老技术，尤其是发明了这种技术，该如何理解它最终会让医疗支出占 GDP 的比例上升还是下降？因为每个人都去医生那里开处方、每周到诊所接受治疗，支出可能会上升；但衰老带来的其他疾病减少，支出又可能下降。
我觉得后者更可能。医疗费用很高有许多原因，其中一个是鲍莫尔成本病，这和药物发现关系不大，但我们仍需要解决。另一个原因是实际患者和医疗服务提供方之间隔了许多中间层。这些问题可能不是生物技术行业单独能解决的，而是更广泛的经济问题。
但如果你想想未来到底需要提供多少医疗服务：如果有更多药物让每个人长期保持健康，而不是等人生重病后再治疗，许多管理和给药成本就可能下降。这不只是医院行政人员的成本，现有药物和疗法的使用成本也可能下降。
有一个统计数据能说明这一点。Medicare 的支出中，约三分之一花在患者生命最后一年。考虑到普通人可能已经参加 Medicare 十多年，这个比例非常惊人。大部分费用集中在患者病重之后。如果药物能让人避免进入重症医疗系统，比如住院，即使只是让人一生中少住几次院，通过肠促胰岛素模拟药物或让肝脏、免疫系统保持年轻的重编程药物，就可能把部分负担从医疗服务系统转移到药物系统，反而降低总医疗支出。
医疗体系中，只有药物这一部分因技术进步而变得更高效。药物专利到期、变成仿制药之后，每单位医疗服务的成本会下降。
整个社会契约之一，就是药物最终会成为仿制药。现行知识产权制度就是这么运作的。如果问患者希望在哪个时代出生，他们总会选择越接近今天越好，因为现在每一美元的药品支出都能买到历史上最多的药物技术；与此同时，医疗体系其他部分的成本却都在上升。药物是唯一一个因为仿制药制度和旧药持续有效而让每美元获得更多收益的领域。
最后一个问题。制药公司研发一种新药要花数十亿美元。他们肯定发现，没有通用平台或通用模型，会让新药研发越来越贵、越来越难。你说 Perturb-seq 在 2016 年就出现了。据你所知，你们拥有最多这类数据，可以用来训练通用模型。
传统制药行业的研发负责人在做什么？如果我去问礼来或辉瑞的研发主管，他们是不是也在想要建什么通用平台？还是会说：‘不，我们还要继续针对每种药物做定制研发。’
我先澄清一点，避免夸大。我们在自己研究的有限子问题上拥有更多数据，这个子问题是组合过表达转录因子。这个领域里，我们的数据比任何人都多。更具体来说，在研究如何重编程细胞年龄方面，我非常有信心我们的数据比其他团队都多，规模遥遥领先。
如果看各种单细胞扰动实验数据，其他团队也拥有很大的数据集。我们的区别在于，所有实验都使用染色体数量正确的人类细胞；而许多研究使用染色体多达 200 条的癌细胞系。这到底算不算人类细胞？要看你如何定义。
如果你去问传统大型制药公司的领导是否在构建通用模型，有些公司内部确实有 AI 创新团队，里面有很多聪明人。但从行业整体趋势看，现代制药公司有点像风险投资公司：它们逐渐把大量早期研发外包，设立外部创新部门，像企业版风投一样与生物技术行业合作。它们让许多规模小、行动灵活的公司探索前沿想法，例如我们在做的工作；等这些初创公司有了接近临床阶段的资产后，再与它们合作。
行业已经出现分工：像我们这样的小型生物技术公司承担大部分早期药物发现。我可能记错具体数字，但每年获批的分子中，大概 70% 最初来自小型生物技术公司，而不是大型药企；尽管从财报上的研发支出看，大型制药公司花的钱更多。
这是另一层中间环节。
成本差异部分来自临床试验。许多小公司会与制药企业合作进行临床试验，而大量成本都发生在这个阶段。这并不代表所有大型药企都效率低下。它们当中有些会说：‘这些想法非常有意思。我们有自己的外部创新部门，或者正在和做类似工作的初创公司合作。’
可以把市场结构看成许多生物技术初创公司，对应少数几家制药企业组成的寡买市场。买家不多，而卖的是一种特定产品：已准备好进入一期或二期临床试验的治疗资产。对于这些资产，市场流动性很高，合作关系往往在这个阶段形成。这是很多制药行业领导者会给出的说法。
不过，也有不同案例。比如罗氏 2013 年收购了 Genentech。现在研发工作由 Aviv Regev 负责，她是我最敬佩的科学家之一，比我聪明一千倍。她是这项技术的发明者之一，团队也在做类似研究。所以并不是所有药企都采用同一种方式，但行业整体趋势大致如此。
我先披露一下：我现在是 NewLimit 的小额天使投资人，但这并没有影响我们邀请 Jacob 参加节目。这个话题真的很有意思，非常感谢你来做客。
太棒了。谢谢你，Dwarkesh。