David Reich：为什么青铜时代是人类演化的一个拐点

David Reich 是哈佛的遗传学家，研究人类历史——古代人彼此之间、以及与今天活着的人之间是什么关系。

Dwarkesh 提到，两人两年前的那次访谈成了他做过的最受欢迎的节目之一，而人们之所以被打动，恰恰是因为人类历史里还有那么多未知，而这些未知正靠 Reich 实验室这类技术一点点被认识。

这次谈话的由头是一篇新预印本，Dwarkesh 请他先给点背景。

Reich 讲了最初的那个梦想。十六七年前古 DNA 领域刚起步时，大家希望的是：从古代人类遗骸里提取 DNA、追踪随时间的变化，从而学到大量关于生物学的东西——关于人的生物学是怎么变的。

这个梦想并没有实现。这个领域在历史学上取得了巨大成功：关于迁徙的意外发现、人们并不是几百几千几万年前住在同一地方那些人的后裔、混血很常见、性别偏倚的过程很常见，还有考古学没能预测到的结果。但从这个角度看很成功的同时，关于生物学和生物学变化的研究并没有成功。

主要原因是样本量。单个人的 DNA 携带了关于历史的巨量信息，因为一个人的基因组不是一个人——它是两个父母、四个祖父母、八个曾祖父母，以此类推。成千、成万、甚至几十万的祖先都贡献在今天的人身上。

所以一个基因组，或者一个尼安德特人的基因组，实际上代表着成千上万个祖先，能让你把这个人极其精确地定位在你有数据的其他人之间。但如果你想知道某一个遗传变异——影响肤色、影响成年后消化牛奶的能力、或者某个行为特征的那个变异——随时间怎么变化，一个人只给你一个样本，或者两个：母亲里的那个和父亲里的那个。

要得到频率变化的高分辨率图像，你需要真正大量的人，而直到最近几年我们才终于有了这样的数量。这项研究、以及未来几年大概会有好几个组去做的工作，动机就在于这些数字终于存在了。

Dwarkesh 事先声明自己会问很多天真的问题，然后开始第一个：为什么频率变化格外有意思？

要点是利用过去几万年里已经在我们历史中跑完的那场「自然实验」，来弄清我们 DNA 里什么是生物学上重要的。如果一个种群所处的环境变了——转向农业、开始与家畜密切共居、从寒冷搬到温暖、从低地搬到高原——那么这个种群就会承受适应新压力、新需求的压力。

你要检测这件事，就要看到某个变异的频率系统性地往一个方向推：一个让你能在高海拔生存的变异，或者一个把你推向在新情境中有利的行为模式的变异。几个百分点、十来个百分点的微小偏移，没有大样本极难检测。这项研究要找的，是那些极端到不可能是偶然的频率变化——那才能说明生物学被环境变化推动了。

Dwarkesh 问他们发现了什么。七年前，当时在 Reich 实验室做博士后、几年后成为正式研究员的 Ali Akbari，开始用实验室正在产出的数据研究随时间发生的生物学变化。他之所以来这个实验室，是因为这里把「产出真正大量的古人类数据」当成重点——把流程工业化，做得便宜、质量又高。

这样规模的数据，让「频率是否随时间变化过」这个问题可以重新被提出。过去几十年里，人类演化研究的主流看法是：自然选择在过去几十万年里相当沉寂。

支持这个看法有好几条证据。第一条：比较不同大洲的多样种群，比如欧洲人和东亚人，看频率不同的突变。每个突变频率都略有差异，有时差很多，但几乎没有哪个遗传变化在欧洲人和东亚人之间是百分之百不同的。

欧洲人和东亚人共同祖先种群在四万到五万年前走出非洲和中东。那个种群有一套基因频率，这些变异随机漂来漂去——也就是遗传漂变——或者受到某个方向的选择。从那时到现在，在演化时间尺度上太短了，所以平均而言就是没有多少分化。

但如果有过选择——比如让人更能消化酒精、更能消化牛奶——你本该预期某个突变一路飙到很高的频率。四五万年是一千五百到两千代，足以轻易造出百分之百的频率差异。可你看到的并没有超出偶然能解释的范围。

这些合在一起，让选择看起来是沉寂的：也许几十万年前，人类祖先种群达到了某种最优状态，此后就没有多少遗传变化了。

确实有过一些选择，包括清除不断落在基因组上的坏突变的选择，但不是定向选择——不是新出现的突变、或被系统性推动的突变，把种群推向一个更适合其处境的新适应设定点。

这项研究把大约一千万个可变位点上的频率变化，分解为定向选择和其他因素。百分之九十八是其他因素，尤其是遗传漂变。绝大多数是迁徙和种群结构造成的波动。

这就是为什么适应性信号如此难检测：它们在总频率变化里只占极小一部分，而绝大多数是迁徙和混血。然而正如这项研究所显示的，自然选择多到它在基因组里遍地都是。

Dwarkesh 问了一个澄清性问题：为什么把混血或种群替换排除在「选择」之外？在群体层面上，如果一个种群替换了另一个种群，那不也是选择吗？

他回忆上一期节目：某个地区住着什么人发生过巨大变化，一个种群来了、替换掉前一个，然后又来一个把前一个替换掉。如果遗传因素与「为什么这个替换了那个」有关，为什么那不算过去一万年里的选择？

Reich 承认那可以算、也许算、在某些方面大概也应该算。但替换同样可能是文化现象——某一方掌握了另一方没有的技术——同时也可能有一些遗传突变在起作用。谁知道呢？有可能。

统计上的问题在于：你看到的是全基因组的整体位移。你要找的是 DNA 里某一个地方以不同于基因组其余部分的方式驱动变化。迁徙时期全基因组频率都会剧烈波动，那对检测选择来说是最没有信息量的时期。最好的时刻，是那些几百年里没有迁徙、没有混血的窗口，因为那时你能看着一个突变缓慢地往一个方向吹。

所以这项研究把欧洲和中东的历史当作一个由时空中的小种群构成的群岛，每一个在两次大事件之间都相当孤立。英国有个小种群孤立了几百年；匈牙利有个小种群孤立了几百年。在每一场这样的自然实验里问：这个突变是不是略微上升了？同一个突变在那边是不是也略微上升了？如果所有箭头都指向同一个方向，我们就赢了——那就是选择。

举例来说，四千五百年前的欧洲，几乎所有突变都经历了巨大的频率变化，而这不是因为选择。那是来自黑海和里海以北的草原迁徙：40% 到 80% 的 DNA 变成了草原牧民的颜那亚成分。他们的突变频率之所以不同，未必是因为选择，而是因为他们在不同的地方演化了数千年乃至数万年。在后代种群身上你会看到巨大的频率变化，所以你要做的是问：选择是否解释了超出偶然的那部分位移。

Dwarkesh 核对一个数字：过去一万年里，有 3,800 个位点有 50% 的把握是受过选择的？

是 7,200 个位点有 50% 的把握——而其中只有一半是真的，我们又不知道是哪一半，所以大约 3,600 个是真的。

那是不是意味着这 7,200 个之外的地方，都可以确信没有受过选择？

不是。如果把门槛降到 25%，会有几万个，其中很多也是真的。我们做的多项分析都表明，基因组在自然选择之下嗡嗡作响。

还有各种更弱的效应，更大的研究会捡起来。DNA 里几乎每一个位点都与另一个被选择往某个方向拖拽的位点相关联。选择不是沉寂，而是无处不在——哪怕它只占频率变化的 2%，它仍在到处把位点往这个或那个方向拽。

然后他们分析已识别出的那些位点——他们非常有把握的那几百个——看它们是随机分布还是有模式。他们查看了大约一百个有全基因组关联研究的特征：免疫、自身免疫、行为、代谢等等。

对每一个特征，他们问：已知影响该特征的变异，是否携带异常多的选择信号？答案是免疫类特征有极大的富集，四五倍——选择信号在那里超级集中。代谢类特征也有很强的富集，就是影响肥胖、脂肪性状或 2 型糖尿病的那些；而行为或精神类特征，他们几乎检测不到富集。

Dwarkesh 核对这个解读：这并不意味着行为、精神或认知特征没有受选择——只是说控制这类特征的那些单个位点，不太可能出现在已识别的位置当中。

Dwarkesh 完全说对了，而 Reich 说，错误的结论是认为免疫特征高度受选择、而过去一万八千年里这个地区的行为特征完全没受过选择。行为特征也有明确的选择证据。

行为信号看起来弱得多，原因是这些特征本身的性质，而不是选择的性质。医学研究表明，行为特征由远多于免疫特征的基因支撑，而免疫特征依赖相对少数效应强的基因。行为由极大量弱效应基因塑造，这项研究就是没有统计功效去检测这么弱的信号。

只用最强的信号做分析，等于把免疫特征查得很好、把行为特征查得很差。免疫特征可能仍是最受选择的一类——但「行为没有受选择」这个说法完全不成立，而且可以被证明不成立。

Dwarkesh 说这很有意思。

Reich 说他们能证明，有两条路可以把旧图景和新图景调和起来。旧图景是：选择在过去几十万年里一直沉寂，因为你看不到欧洲人和东亚人之间百分之百的频率差异。

新图景是：几百个位点频率一路飙升，很多时候选择率在 1% 以上，那意味着几十代之内就快速翻倍。在欧洲人和东亚人相隔的一千五百到两千代里，你难道不该看到许多频率百分之百不同的变异吗？

第一个解释是：在欧洲和中东，我们正处在一个选择加速的时期。看出这一点的一个办法是富集模式：免疫类特征异常地与这些信号相关。把最近五千年——青铜时代及其后——与前一个五千年相比，围绕免疫特征的强化、以及同样围绕代谢特征的强化，都加速了。

选择并不是在所有地方、所有时间都以同样速率运行；它在我们分析的这段时期里在增强，而且整段时期很可能都高于更早的时期。这并不奇怪，因为这是一个在生活方式上经历了巨大冲击的种群。我们分析的几乎每个人都是某种农民或食物生产者。农业最早是在一万一千到一万二千年前的中东被发明的；发明农业的人在八千五百年前之后涌入欧洲，迅速铺满整个大陆。

到青铜时代，这一点进一步强化：人口密度高得多，人们越来越与自己的牲畜同住，染上牲畜的病，也与牲畜、与彼此交换疾病。这是一个生活方式急剧变化的时期，产生了不同的生物学需求。在这样的剧变之下，种群的生物学并非理想适配，也许并不奇怪。

这就是有些人所说的演化失配：把一个在狩猎采集者身上演化出来的遗传变异，放进农民或牧民身上，它就不太对。你看到的，是一个仅仅一万年前还是狩猎采集者后裔的种群的 DNA，对被推入农业的、青铜时代的、高密度城市环境的冲击做出反应。一个假说是：数据所显示的，就是随之发生的适应。

Dwarkesh 注意到论文里有很多这种「青铜时代前后选择强化」的例子，建议挑几个讲讲。

Reich 解释说，这项工作仔细考察了其中许多位点。他们和 Ali 以及一位共同作者做了一个网络工具 AGES 浏览器，任何人都能查询这一千万个位点中的每一个，看到它的轨迹和选择证据。